Актуальність
Запальні захворювання кишечнику, до яких належать виразковий коліт (ВК) та хвороба Крона, були й залишаються однією з найсерйозніших медико-соціальних проблем гастроентерології. Незважаючи на те що рівні захворюваності на запальні захворювання кишечнику поступаються іншим гастроентерологічним захворюванням, однак за перебігом, тяжкістю, летальністю та частотою ускладнень вони займають провідне місце у структурі хвороб шлунково-кишкового тракту.
ВК — хронічне запальне захворювання товстої кишки, при якому первинно ушкоджується слизова оболонка прямої кишки з подальшим поширенням процесу у проксимальному напрямку. Поширеність ВК у популяції становить від 21 до 268 випадків на 100 тис. осіб. Соціальна значимість ВК полягає у тому, що захворюваність переважає серед осіб молодого віку. Так, статистичні дані свідчать, що пік захворюваності на ВК припадає на вік 20–30 років. За відсутності відповідної терапії перебіг ВК є рецидивуючим та ремітуючим.
Загостренням (рецидивом) ВК вважають появу типових симптомів захворювання у осіб з ВК, які перебували на стадії клінічної ремісії (спонтанної чи медикаментозно підтримувальної). Ремісією ВК вважають зникнення основних клінічних симптомів захворювання та загоєння слизової оболонки товстої кишки. Виокремлюють:
- клінічну ремісію — відсутність прожилок крові у калі, відсутність імперативних/помилкових позивів до дефекації <3 разів на добу;
- ендоскопічну ремісію — відсутність мікроскопічних ознак запалення при ендоскопічному дослідженні товстої кишки;
- гістологічну ремісію — відсутність мікроскопічних ознак запалення.
Наявні дані популяційних когортних досліджень свідчать, що у більшості пацієнтів із ВК відзначають легкий та помірний перебіг захворювання та у близько 15% пацієнтів можуть — агресивний перебіг ВК (20% цієї когорти пацієнтів потребують госпіталізації з подальшим проведенням колектомії). Протягом першого року після встановлення діагнозу ВК вірогідність колектомії становить 4–9% (при активному тяжкому ВК (АТВК) — 50%), в подальшому з кожним роком ризик колектомії підвищується на 1%. Прогноз перебігу ВК та потреба у проведення колектомії, особливо для пацієнтів з АТВК визначаються такими факторами ризику:
- молодий вік (<40 років);
- тяжкий перебіг захворювання;
- виражена активність під час ендоскопічного дослідження (наявність великих та/чи глибоких виразок);
- наявність позакишкових проявів захворювання;
- рання гормональна залежність;
- підвищення маркерів запалення.
Американська гастроентерологічна асоціація (American Gastroenterological Association — AGA) оновила клінічні рекомендації щодо менеджменту пацієнтів з ВК середнього і тяжкого ступеня активності. Ці клінічні настанови націлені на менеджмент дорослих пацієнтів із ВК середнього або тяжкого ступеня активності захворювання на етапі амбулаторної та стаціонарної медичної допомоги. Перші 7 рекомендацій орієнтовані на менеджмент дорослих пацієнтів із середньою/тяжкою активністю ВК на амбулаторному етапі, наступні 4 рекомендації орієнтовані на дорослих пацієнтів з АТВК, госпіталізованих до стаціонару. Після виключення супутніх інфекцій (зокрема Clostridium difficile) пацієнти з ВК для цих рекомендацій визначаються як гормонозалежні або рефрактерні до застосовуваної терапії, мають виражену ендоскопічну активність захворювання або мають високий ризик проведення колектомії в майбутньому.
Рекомендації, розроблені із застосуванням системи GRADE, — система класифікації, оцінки, розроблення та експертизи рекомендацій. Після пошуку та оцінки досліджень, згідно із системою GRADE, робоча група AGA розділила якість доказів рекомендацій на 5 категорій (табл. 1). У цій клінічній настанові ступінь тяжкості ВК визначається на основі критеріїв Truelove — Witts (табл. 2) та оцінки клініки Майо (табл. 3).
Таблиця 1. Система оцінки GRADE
| Система GRADE | ||
|---|---|---|
| Рівень якості | Визначення | |
| Високий | Ми абсолютно впевнені, що істинний ефект реальної клінічної практики так само відповідатиме оцінці ефекту, як у дослідженнях | |
| Помірний | Ми помірно впевнені в оцінці ефекту: істинний ефект, імовірно, буде близьким до оцінки ефекту, як у дослідженнях, але є вірогідність, що він може суттєво відрізнятися | |
| Низький | Наша впевненість в оцінці ефекту обмежена: істинний ефект може суттєво відрізнятися від такої оцінки ефекту, як у дослідженнях | |
| Дуже низький | У нас дуже мала впевненість в оцінці ефекту: істинний ефект, імовірно, буде істотно відрізнятися від такої оцінки ефекту, як у дослідженнях | |
| Відсутність доказів | Наявних доказів недостатньо для визначення справжнього ефекту | |
| Оцінка рекомендацій AGA | ||
| Сила рекомендацій | Формулювання в гайдлайні | Для клініциста |
| Сильна | AGA рекомендує | Більшість пацієнтів повинні отримати ці рекомендації |
| Умовна | AGA пропонує | Індивідуальний підхід у лікуванні пацієнта на розсуд лікаря |
| Рекомендація відсутня | AGA не дає рекомендацій | Відсутність довіри до рекомендації |
Таблиця 2. Діагностичні критерії Truelove — Witts щодо тяжкості ВК
| Критерії Truelove та Witts | |||
|---|---|---|---|
| Змінна | Середня | Тяжка | Фульмінантна |
| Частота дефекацій на добу | <4 | <6 | <10 |
| Кров у калі | Іноді | Часто | Постійно |
| Температура тіла | Норма | >37,5 | >37,5 |
| Частота серцевих скорочень | Норма | >90 | >90 |
| Рівень гемоглобіну | Норма | <75% норми | <75% норми |
| Швидкість осідання еритроцитів, мм/год | ≤30 | >30 | >30 |
| Рентгенологічні особливості товстої кишки | Відсутні | Повітря у просвіті, набряк стінки | Розширення |
| Клінічні ознаки | Відсутні | Напруженість черевної стінки | Напруженість черевної стінки, здуття |
Таблиця 3. Тяжкість активності згідно з індексом активності ВК (індекс Майо)
| Індекс активності ВК | ||||
|---|---|---|---|---|
| Значення індекса | 0 | 1 | 2 | 3 |
| Частота дефекацій на добу | Звичайна | На 1–2 рази на добу більша кількість дефекацій | На 3–4 рази на добу більша кількість дефекацій | >5 разів на добу більша кількість дефекацій |
| Кров у калі | Відсутня | Прожилки | Видима кров | Переважно кров |
| Стан слизової оболонки | Норма/неактивний коліт | Еритема | Виражена еритема, ерозії | Ерозії, виражене запалення, спонтанна кровотеча |
| Загальна оцінка | Норма | Легка активність ВК | Середня активність ВК | Тяжка активність ВК |
| Середньотяжка і тяжка активність ВК визначається при значенні індекса (сума оцінки за чотирьма параметрами) >6 балів | ||||
Основні рекомендації
Рекомендація 1. Дорослим пацієнтам із середньою/тяжкою активністю ВК на амбулаторному етапі медичної допомоги рекомендовано призначення інфліксимабу, адалімумабу, голімумабу, ведолізумабу, тофацитинібу або устекінумабу. Сильна рекомендація, помірний рівень доказів.
Коментар. Проведено 16 рандомізованих контрольованих досліджень, у яких порівнювали ефективність застосування фармакологічної терапії (антагоністи фактора некрозу пухлини (TNF)-α, ведолізумаб, тофацитиніб та устекінумаб) із плацебо та їх вплив на індукцію і підтримку ремісії при ВК. Результати продемонстрували, що всі фармакологічні препарати мали кращий результат індукції ремісії порівняно з плацебо (інфліксимаб: відносний ризик (ВР) 2,85; 95% довірчий інтервал (ДІ) 2,11–3,86; адалімумаб: ВР 1,62; 95% ДІ 1,15–2,29; голімумаб: ВР 2,49; 95% ДІ 1,58–3,93; ведолізумаб: ВР 2,22; 95% ДІ 1,36–3,64; тофактиніб: ВР 3,22; 95% ДІ 2,03–5,08; і устекінумаб: ВР 2,91; 95% ДІ 1,72–4,94). Так само фармакологічна терапія була ефективнішою у підтримці ремісії (інфліксимаб: ВР 2,25; 95% ДІ 1,67–3,05; адалімумаб: ВР 2,28; 95% ДІ 1,52–3,42; голімумаб: ВР 1,88; 95% ДІ 1,32–2,68; ведолізумаб: ВР 2,31; 95% ДІ 1,63–3,28; тофактиніб 5 мг 2 рази на добу: ВР 3,09; 95% ДІ 1,99–4,79; і устекінумаб: ВР 1,83; 95% ДІ 1,33 –2,49).
Важливо зазначити, що рекомендованою індукційною дозою тофацитинібу є 10 мг 2 рази на добу, а для тривалого застосування — 5 мг 2 рази на добу. При вищих дозах препарату в дослідженнях відзначали підвищення ризику розвитку тромбоемболії легеневої артерії та смертності від усіх причин.
Рекомендація 2а. Дорослим пацієнтам із середньою/тяжкою активністю ВК на амбулаторному етапі медичної допомоги, які є рефрактерними до біологічної терапії, для індукції ремісії рекомендовано застосування індуліксимабу або ведолізумабу, а не адалімумабу. Слабка рекомендація, помірна якість доказів.
Коментар. Пацієнти, які мають менш тяжкий перебіг ВК, можуть вибрати адалімумаб як альтернативний препарат.
Рекомендація 2б. Дорослим пацієнтам із середньою/тяжкою активністю ВК на амбулаторному етапі медичної допомоги, які є рефрактерними до біологічної терапії, рекомендовано призначення тофацитинібу лише за умов клінічного дослідження. Відсутні рекомендації
Коментар. Призначення тофацитинібу рекомендоване за наявності протипоказань або за відсутності ефектів від терапії антагоністами TNF-α.
Рекомендація 2в. Дорослим пацієнтам із середньою/тяжкою активністю ВК на амбулаторному етапі медичної допомоги, які раніше отримували терапію інфліксимабом, для індукції ремісії рекомендовано призначення устекінумабу або тофацитинібу, а не ведолізумабу чи адалімумабу. Слабка рекомендація, низька якість доказів
Коментар. Пацієнти із менш тяжким перебігом ВК можуть вибрати ведолізумаб як альтернативний препарат.
Автори рекомендацій зазначають, що терапію устекінумабом або тофацитинібом можна рекомендувати лише тим пацієнтам, які отримували терапію інфліксимабом.
Рекомендація 3а. Дорослим пацієнтам із середньою/тяжкою активністю ВК на амбулаторному етапі медичної допомоги не рекомендовано призначення монотерапії тіопурином з метою індукції ремісії. Слабка рекомендація, низька якість доказів
Рекомендація 3б. Дорослим пацієнтам із середньою/тяжкою активністю ВК на амбулаторному етапі медичної допомоги рекомендоване призначення монотерапії тіопурином з метою підтримки ремісії. Слабка рекомендація, низька якість доказів
Коментар. Загалом проведено 5 досліджень, які оцінювали ефективність застосування тіопурину в індукції ремісії, порівняно із застосуванням плацебо та 5-аміносаліцилової кислоти (5-АСК). Результати дослідження продемонстрували повільний початок дії тіопуринів у досягненні індукції ремісії у пацієнтів з активним захворюванням. Тож робоча група AGA рекомендує призначення монотерапії тіопурином лише з метою підтримки клінічної ремісії ВК.
Рекомендація 3в. Дорослим пацієнтам із середньою/тяжкою активністю ВК на амбулаторному етапі медичної допомоги не рекомендоване призначення монотерапії метотрексатом з метою індукції чи підтримки ремісії. Слабка рекомендація, низька якість доказів
Рекомендація 4а. Дорослим пацієнтам із середньою/тяжкою активністю ВК на амбулаторному етапі медичної допомоги рекомендоване призначення монотерапії біологічними препаратами (антагоністи TNF-α, ведолізумаб або устекінумаб) або тофацитиніб, а не монотерапії тіопурином із метою індукції ремісії. Слабка рекомендація, низька якість доказів
Рекомендація 4б. Дорослим пацієнтам із середньою/тяжкою активністю ВК, які перебувають у стані клінічної ремісії, AGA не дає рекомендацій за/проти призначення монотерапії біологічними препаратами або тофацитинібом, на відміну від монотерапії тіопурином з метою підтримки ремісії. Відсутні рекомендації
Рекомендація 5а. Дорослим пацієнтам із середньою/тяжкою активністю ВК на амбулаторному етапі медичної допомоги рекомендовано комбінувати антагоністи TNF-α, ведолізумаб або устекінумаб із тіопуринами чи метотрексатом, на відміну від призначення монотерапії біологічними препаратами. Слабка рекомендація, низька якість доказів
Коментар. Пацієнти із менш тяжким перебігом ВК, які приділяють меншу цінність ефективності комбінованої терапії, можуть вибрати монотерапію біологічними препаратами як альтернативний варіант лікування.
Рекомендація 5б. Дорослим пацієнтам із середньою/тяжкою активністю ВК на амбулаторному етапі медичної допомоги рекомендовано комбінувати антагоністи TNF-α, ведолізумаб або устекінумаб із тіопуринами чи метотрексатом, на відміну від призначення монотерапії тіопурином. Слабка рекомендація, низька якість доказів
Рекомендація 6. Дорослим амбулаторним пацієнтам із середньою/тяжкою активністю ВК рекомендовано раннє призначення біологічних препаратів з/без призначення імуномодуляторів. Слабка рекомендація, низька якість доказів
Коментар. Пацієнти, які мають менш тяжкий перебіг ВК та приділяють меншу цінність ефективності застосування біологічних препаратів або тофацитинібу, можуть вибрати терапію 5-АСК, як альтернативний варіант лікування.
Рекомендація 7. Дорослим амбулаторним пацієнтам із середньою/тяжкою активністю ВК, які досягли клінічної ремісії захворювання при терапії біологічними препаратами та/чи імуномодуляторами/тофацитинібом, не рекомендовано продовження терапії 5-АСК з метою індукції/підтримки ремісії. Слабка рекомендація, низька якість доказів
Рекомендація 8. Дорослим госпіталізованим пацієнтам з АТВК рекомендоване внутрішньовенне введення метилпреднізолону у дозі 40–60 мг/добу. Слабка рекомендація, низька якість доказів
Рекомендація 9. Дорослим госпіталізованим пацієнтам з АТВК не рекомендоване призначення антибактеріальної терапії. Слабка рекомендація, низька якість доказів
Рекомендація 10. Дорослим госпіталізованим пацієнтам з АТВК, які рефрактерні до внутрішньовенних глюкокортикостероїдів, рекомендовано призначення інфліксимабу або циклоспорину. Слабка рекомендація, низька якість доказів
Рекомендація 11. Дорослим госпіталізованим пацієнтам з АТВК AGA не дає рекомендацій щодо рутинного застосування інфліксимабу. Відсутні рекомендації
- Feuerstein J.D., Isaacs K.L., Schneider Y. et al. (2020) AGA Clinical Practice Guidelines on the Management of Moderate to Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology, 158(5): 1450–1461. doi: 10.1053/j.gastro.2020.01.006.
Анна Хиць
