Актуальність
Хвороба Фабрі (ХФ) — рідкісне генетично детерміноване захворювання із Х-зчепленим типом успадкування, викликане порушенням у гені α-галактозидази А (GLA), що призводить до зниження активності ферменту α-галактозидази A (AGAL-A) та прогресивному накопиченню глікосфінголіпідів (глоботріаозилцераміду (Gb3) та глоботріаосильсфінгозину (Lyso-Gb3) у лізосомах клітин усього організму, включаючи клітини судинного ендотелію, гладких м’язів та кардіоміоцити.
У цій публікації представлено огляд наявних даних щодо менеджменту пацієнтів із ХФ, а також основні рекомендації експертного консенсусу щодо ведення серцево-судинних проявів ХФ. Мета цього документа — оцінити діагностичні методи, які можуть бути корисними при здійсненні менеджменту пацієнтів із ХФ.
Епідеміологія
Поширеність ХФ у загальній популяції становить 1 на 117 тис. осіб, а результати скринінгових досліджень серед новонароджених свідчать про те, що поширеність цього захворювання може бути ще вищою і становити від 1:1250 до 1:7800. Більшість наявних даних ґрунтуються на систематичних дослідженнях серед осіб високого ризику, які мають характерні прояви ХФ, включаючи інсульт, ниркову недостатність, гіпертрофію лівого шлуночка (ЛШ) тощо.
Клінічний перебіг
Мультисистемний характер ураження при ХФ означає, що у пацієнтів можуть бути наявні різні симптоми захворювання, які у менеджменті пацієнта є діагностичними підказками. Однак необхідно пам’ятати, що відсутність поліорганного ураження не виключає діагнозу ХФ. Класичний перебіг ХФ у чоловіків характеризується виникненням перших проявів захворювання у дитячому віці, зниженням/відсутністю AGAL-A та Gb3.
Перші симптоми ХФ (нейропатичний біль, ангіокератоми, шлунково-кишкові порушення, зниження або відсутність потовиділення) зазвичай з’являються в дитячому або підлітковому віці. ХФ характеризується мультисистемними проявами (табл. 1) з ураженням нервової системи (нейропатичний біль), нирок (ниркова недостатність), шкіри (ангіокератоми та гіпогідроз) та серця.
Таблиця 1. Ранні ознаки та симптоми ХФ
| Уражений орган та система | Прояви |
|---|---|
| Нервова система | Акропарестезії, туговухість, термонестабільність |
| Гастроінтестинальний тракт | Нудота, блювання, діарея, відчуття здуття та болю після їжі, швидке насичення, повільна прибавка маси тіла |
| Шкіра | Ангіокератоми, гіпогідроз |
| Очі | Ангіопатія сітківки та кон’юнктиви, лентикулярне помутніння, помутніння рогівки |
| Нирки | Мікроальбумінурія, протеїнурія, недостатність концентраційної функції, гіперфільтрація, зростання екскреції глобо-тріаосил-цераміду (церамід-тригексосиду) з сечею |
| Серце | Скорочення інтервалу P–R (ЕКГ), клапанна недостатність, прогресуюча гіпотрофія серця, фіброз, аритмія, серцева недостатність та раптова серцева смерть |
Діагностика
Діагностика ХФ включає комплексну оцінку клінічної картини захворювання, лабораторних тестів і додаткових досліджень (наприклад дослідження біоптату нирки на наявність подоцитів, лізосоми яких заповнені специфічним субстратом, характерним для ХФ). Найбільш точним дослідженням для встановлення діагнозу є лабораторна діагностика, де застосовують такі методи:
- Ензимодіагностика (визначення активності AGAL-A): активність ферменту AGAL-A у крові у чоловіків завжди знижена, тому цей метод націлений саме на чоловіків із підозрою на ХФ. Серед жіночої популяції активність AGAL-A може бути біля нижньої межі норми, трохи нижче її або нормальною, тому ферментний аналіз для жінок не показовий щодо наявності/відсутності ХФ.
- Кількісне визначення сфінголіпідів: кількісне визначення Lyso-GB3 більш показове, ніж визначення GB3. Тест дозволяє не лише виявити тяжкі діагностичні випадки ХФ, а й визначити найімовірнішу форму хвороби (класична чи некласична). Цей метод діагностики є корисним для моніторингу стану пацієнта, оскільки демонструє поліпшення стану пацієнта на тлі патогенетичної терапії (зниженням вмісту Lyso-GB3 у плазмі крові пацієнтів).
- Генодіагностика гена GLA (секвенування екзонів і приекзонних ділянок інтронів гена GLA): секвенування ДНК щодо виявлення мажорних мутацій у гені GLA є найточнішим методом діагностики для скринінгу на ХФ, особливо для жіночої популяції. Однак у зв’язку зі складністю виконання та вартістю цей метод непоширений.
- Гістологічне дослідження біоптатів нирки або ендокардіальної тканини: біопсія дозволяє виявити характерні включення сфінголіпідів. У разі електронної мікроскопії біоптату ураженого органа знаходять осмофільні депозити — «мієлінові фігури»: множинні тільця з послідовними електронно-щільними та «прозорими» шарами, розміщеними концентрично або у вигляді завитків («зебра»).
При підтвердженні діагнозу ХФ і виявленні мутації у пацієнта доцільно провести обстеження на наявність цих мутацій в усіх членів сім’ї пацієнта, які можуть нести одну з X-хромосом.
Рекомендації Експертного консенсусу щодо менеджменту серцево-судинних проявів ХФ 2020 р. наведені у табл. 2. Алгоритм діагностики ХФ наведено на рисунку.
Таблиця 2. Основні рекомендації
| Основні рекомендації | ||
|---|---|---|
| Рекомендації | Клас | Рівень доказів |
| ХФ рекомендовано враховувати у всіх дорослих осіб з гіпертрофією ЛШ невідомої етіології | ІІа | С |
| Рекомендованим першим скринінговим тестом у дорослих чоловіків із підозрою на ХФ є визначення AGAL-A | І | С |
| Рекомендованим першим скринінговим тестом у дорослих жінок із підозрою на ХФ є проведення секвенування ДНК гена GLA | І | С |
| Секвенування ДНК гена GLA рекомендовано всім пацієнтам із підозрою на ХФ | І | С |
| Для осіб із підозрою на ХФ або гіпертрофією ЛШ невідомого генезу рекомендованим методом діагностики є проведення кількісної оцінки Lyso-GB3 | ІІа | С |
| Генетичне консультування рекомендоване всім пацієнтам із підозрою/підтвердженою ХФ | І | В |
| Проведення генетичного скринінгу рекомендоване всім членам сім’ї пацієнта | І | С |
| Менеджмент пацієнтів із ХФ рекомендовано здійснювати мультидисциплінарною командою фахівців у спеціалізованих медичних центрах | ІІа | С |
| Рекомендовані діагностичні процедури | |
|---|---|
| Діагностичний метод | Характерні зміни при дослідженні |
| Електрокардіографія | Скорочення інтервалу P–R
Вольтажні критерії гіпертрофії ЛШ і відповідні порушення реполяризації На пізніх стадіях характерна брадикардія та затримка атріовентрикулярного проведення |
| Ехокардіографія | Концентрична гіпертрофія ЛШ
Гіпертрофія папілярних м’язів Потовщення стінки правого шлуночка (ПШ) Потовщення стінок аортального та мітрального клапана Фракція викиду ЛШ зазвичай відповідає нормі та знижується в міру прогресування фіброзу. Також виявляють ознаки діастолічної дисфункції та зниження глобальної деформації ЛШ |
| Магнітно-резонансна томографія (МРТ) | МРТ дає змогу точно охарактеризувати розміри порожнин серця, його масу та геометрію, а також оцінити вираженість фібринолітичних змін міокарда, які часто бувають при нормальному розмірі міокарда |
| Ендоміокардіальна біопсія | Є рекомендованим методом діагностики у пацієнтів із невизначеною активністю ХФ |
| Електрофізіологічне дослідження | З огляду на частоту розвитку аритмій при ХФ, електрофізіологічне дослідження рекомендоване всім пацієнтам із персистуючою чи рецидивуючою суправентрикулярною тахікардією, атріовентрикулярною реципрокною тахікардією, атріовентрикулярною тахікардією, а також пацієнтам з ураженнями синоатріального вузла чи атріальною блокадою |
| Лабораторні дослідження | Пацієнтам із ХФ рекомендовано проводити скринінг на інші захворювання, які асоційовані з ураженнями серця (наприклад хвороби щитоподібної залози, цукровий діабет тощо). До інших обов’язкових лабораторних досліджень при ХФ відносяться визначення мікроальбумінурії, швидкості клубочкової фільтрації, С-реактивного білка, інтерлейкін-6.
Також рекомендованим є визначення NTproBNP, підвищення якого, навіть за відсутності ехокардіографічних ознак ХФ, може свідчити про ураження серця |
Лікування
Пацієнт із встановленим діагнозом ХФ потребує проведення замісної терапії рекомбінантним ензимом (rh-βGalactosidase A). При здійсненні менеджменту пацієнтів із підозрою на ХФ, незалежно від статі, необхідно бути обережним і не призначати ферментзамісну терапію до точного підтвердження діагнозу ХФ.
Висновок
ХФ є рідкісним генетичним захворюванням, яке часто залишається недіагностованим внаслідок низької обізнаності лікарів. Також складність діагностики ХФ зумовлена клінічним поліморфізмом захворювання. Деякі прояви хвороби, в тому числі шкірні висипання, нейропатія, системність ураження внутрішніх органів, можуть імітувати ревматичні захворювання. Тож при здійсненні менеджменту пацієнтів із підозрою на ХФ або гіпертрофією ЛШ невідомого генезу важливим є ретельне опитування пацієнта, в тому числі докладний збір сімейного анамнезу, що дозволяє запідозрити наявність спадкового захворювання.
Список використаної літератури
- Schiffmann R., Hughes D.A., Linthorst G.E. et al. (2017) Screening, diagnosis, and management of patients with Fabry disease: conclusions from a «Kidney Disease: Improving Global Outcomes» (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int., 91(2): 284–293. doi: 10.1016/j.kint.2016.10.004.
- Linhart A., Germain D.P., Akhtar M.M. et al. (2020) An Expert Consensus Document on the Management of Cardiovascular Manifestations of Fabry Disease. Eur. J. Heart Fail., Jul. 8 (https://doi.org/10.1002/ejhf.1960).
- Germain D.P. (2010) Fabry disease. Orphan. J. Rare Dis., 5(30).
- Smid B.E., Tol L., Biegstraaten M. et al. (2015) Plasma globotriaosylsphingosine in relation to phenotypes of Fabry disease. J. Med. Genet., 52(4): 262–268. doi: 10.1136/jmedgenet-2014-102872.
- Sigmundsdottir L., Tchan M.C., Knopman A.A. et al. (2014) Cognitive and Psychological Functioning in Fabry Disease. Arch. Clin. Neuropsychol., 29(7): 642–650. doi: 10.1093/arclin/acu047.
Анна Хиць
