Хронічна запальна демієлінізуюча полінейропатія (ХЗДП) — різновид аутоімунного запалення периферичних нервів, кінцевим варіантом чого є демієлінізація. Основним чинником захворювання є патологічний розвиток аутоімунно-запального процесу. Традиційно для лікування пацієнтів із ХЗДП застосовують методики, спрямовані на усунення автоімунного вибуху із застосуванням глюкокортикоїдів, внутрішньовенного введення імуноглобуліну (IVIg) та плазмаферезу. Однак досягти повного одужання або ж стійкої тривалої ремісії вдається не завжди, при тому що захворювання теоретично відносять до станів із виліковним статусом. Тому пошук дієвого та ефективного методу є актуальним. Одним із таких може розглядатися трансплантація аутологічних гемопоетичних стовбурових клітин — метод, який за оцінками низки спеціалістів, є досить перспективним. Однак його широке застосування не є однозначно визнаним, а ризик розвитку імовірних ускладнень вивчено недостатньо. Саме цій проблемі присвячена стаття, у якій порівнюють результати традиційного лікування та із застосуванням трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Результати дослідження надруковано у часописі «International Journal of Medical Sciences» (Міжнародний журнал медичної науки) у 2020 р.
Клініка та діагностика
Переважно ХЗДП супроводжується низкою клінічних синдромів, які мають гострий або хронічний перебіг протягом ≥8 тиж. У клінічній симптоматиці відзначають розвиток симетричної слабості проксимальних або дистальних відділів кінцівок, на тлі порушення або втрати чутливості та зникнення сухожилкових рефлексів. До характерних ознак відносять також підвищений рівень цитозу та білка у спинномозковій рідині, ознаки демієлінізації при проведенні біопсії та за результатами нейроелектрофізіологічного обстеження. Характерним проявом демієлінізації за результатами біопсії є сегментарність ураження із вогнищами регенерації та характерна картина у вигляді «цибулиноподібних» потовщень. Як підкреслюють автори статті, приблизно 25% пацієнтів із клінічно встановленим діагнозом ХЗДП не відповідають сучасним діагностичним критеріям EFNS/PNS (Європейська федерація неврологічних товариств/Товариство периферичних нервів) та ще деяка кількість із них мають атиповий перебіг захворювання у вигляді вегетативної дисфункції або хронічної кишкової непрохідності, що створює певні розбіжності для визначення кількісних показників захворюваності та ефективності лікування.
Патогенез та патоморфологічні зміни
Достеменно патогенез захворювання не зовсім зрозумілий. Серед провокуючих факторів необхідно мати на увазі високу вірогідність розвитку ХЗДП на тлі специфічних інфекцій: гепатит В, С та герпесвірусної інфекції (Епштейна — Барр). Ці віруси містять білкові компоненти, що виступають у ролі аутоантигену і можуть створювати «молекулярну мімікрію» після контакту із макрофагами, іншими словами — ситуацію гістоподібної відповідності до нервової тканини. Саме так генерується імунна відповідь шляхом створення антигенпрезентуючих клітин — комплексу макрофаг + аутоантиген із властивостями гістосумісності у власній імунній системі господаря. Що в подальшому запускає каскад Т- та В-клітинної та гуморальної імунної відповіді, спровокованої антигенпрезентуючими клітинами. Особлива роль у знешкоджені автоімунних комплексів належить Т-клітинам, які не лише викликають цитолітичну дію, а також вивільняють велику кількість цитокінів, здатних значно підвищувати активність макрофагів, моноцитів та В-лімфоцитів. Це водночас створює умови для перехресно опосередкованих реакцій та пошкодження тканин, у тому числі й нервової, за рахунок знову ж таки антигенпрезентуючих клітин і активації автоімунної відповіді. Така перехресно-індукована автоімунна відповідь призводить до формування її викривлення. Основними мішенями для імунної відповіді при ХЗДП є мієлін та Шваннівські клітини із наявними на них антигенпрезентуючими білковими комплексами. На сьогодні найбільш вивченими антигенами є контактин-1, контактинасоційований білок-1 (CASPR1) і нейрофасцин-155 (NF155). Активовані Т-лімфоцити та макрофаги, які добре виявляються при біопсії сідничного нерва, після антигенної активації продукують прозапальні цитокіни: інтерлейкін (IL)-2, IL-17 та інтерферон. А також хемокіни IP-10, MIP3B — малі розчинні білки з широким набором імунорегуляторних функцій. Скупчення активованих макрофагів та Т-лімфоцитів навколо кровоносних судин, що оточують нервові стовбури, а також їх висока адгезійна здатність до судинного ендотелію та циркулюючих молекул адгезії створює сприятливий клімат для продукування та активації прозапальних цитокінів і підтримки запального процесу. До цього класу відносять металопротеїнази та хемокіни. При цьому створюються умови для глобального пошкодження нервових шляхів, гематоенцефалічного бар’єра та порушення функціонування нейроаксональних нервових утворень.
Традиційне лікування
Відомі на сьогодні методи лікування пацієнтів із ХЗДП, зазначені як традиційна терапія, мають науково доведену ефективність та передбачають застосування кортикостероїдів, плазмаферезу та IVIg. Кожен із зазначених методів довів свою ефективність та має певні межі як терапевтичної дієвості, так і формування періоду ремісії.
А. Пульс-терапія із застосуванням преднізолону та дексаметазону
Пацієнти, яким проводили щоденну пульс-терапію із застосуванням дексаметазону або преднізолону одним-двома курсами, мали середній термін ремісії 17,5 та 11 міс відповідно. Порівняльний аналіз застосування різних форм лікування — пероральне застосування дексаметазону, внутрішньовенна пульс-терапія метилпреднізолоном та цілодобове призначення преднізолону — також свідчив про практично однакову ефективність у 60% пацієнтів (р=0,56).
Б. Застосування IVIg
Застосування IVIg упродовж 6 тиж дозволяє отримати значне покращення електрофізіологічних показників у хворих на ХЗДП. Значно покращуються показники проведення нервового імпульсу як дистальної, так і проксимальної групи мʼязів, покращувалися динамічні показники скоротливості. При цьому безпека застосування інʼєкцій IVIg тривало чи короткочасно була однакова.
В. Плазмаферез
Ефективність застосування плазмаферезу також доведена у багатьох рандомізованих дослідженнях. Встановлено, що проведення процедури асоційовано зі зниженням інвалідизації (р<0,001), зменшенням вираженості клінічних проявів (р<0,001), кращим відновленням динамічних мʼязових показників та зменшенням на цьому фоні інвалідизуючих станів (р<0,003).
Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин
Гемопоетичні стовбурові клітини широко застосовують для лікування пацієнтів із багатьма рефрактерними до звичної терапії автоімунними захворюваннями. Головною метою терапії є видалення з організму патологічно змінених імунних клітин та заселення на їх місце лінії клітин, позбавлених можливості підтримувати автоімунну запальну відповідь. Наслідком цього є зменшення вираженості характерної клінічної симптоматики при багатьох автоімунних станах. На сьогодні трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин розглядається для хворих на ХЗДП які вичерпали можливості традиційної терапії або зберігають рефрактерність до лікування. Найбільш ефективним та безпечним методом отримання стовбурових клітин виявилася методика їх виділення із периферичної крові. Після прийняття рішення стосовно доцільності використання стовбурових клітин для лікування пацієнтів із ХЗДП подальший процес отримання і трансплантація стовбурових клітин включає такі етапи: превентивне запобігання розвитку інфекційного процесу, мобілізація та забір стовбурових клітин та їх кондиціонування із подальшою трансплантацією. Особливо відповідальним є період розмноження нейтрофільно-лімфоцитарного пулу клітин та підтримувальна терапія у цей період із запобіганням розвитку ускладнень. На етапі мобілізації з метою уникнення загострення аутоімунного процесу у відповідь на введення G-CSF (рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор росту, який використовують для активації проліферації та диференціювання гемопоетичних стовбурових клітин) проводять імуносупресивну терапію. Зазвичай для цього використовують різні режими імуносупресивного пригнічення: циклофосфамід + антитимоцитарний глобулін або ж режим BEAM — мієлоаблативна тактика із застосуванням цитостатичної терапії. Забір клітин проводять на 4–5-й день.
Клінічні результати застосування стовбурових клітин у хворих на ХЗДП
Починаючи з 2007 р. в джерелах літератури містяться публікації з позитивним результатом від застосування стовбурових клітин при лікуванні ХЗДП, особливо її резистентної форми. У статті наведено аналіз результату застосування стовбурових клітин у 66 пацієнтів, які отримали відповідну терапію, маючи резистентність до препаратів першої та другої групи та практично неперервно рецидивуючий стан. Автори дослідження зазначають, що після застосування гемопоетичних стовбурових клітин у більшості з них вдалося досягти хорошого клінічного результату, що виражався у вигляді покращення неврологічного стану, зменшенні вираженості клінічної симптоматики та розвитку довготривалої ремісії зі зменшенням кількості препаратів для підтримувальної терапії або у цілковитій відмові від їх застосування. У таблиці наведено найбільш важливі отримані клінічні результати і тривалість періоду ремісії після проведеної трансплантації стовбурових клітин.
Таблиця. Найважливіші клінічні результати і тривалість періоду ремісії після проведеної трансплантації стовбурових клітин
| Рік повідомлення | Кількість випадків | Вік хворого, років | Термін лікування до застосування стовбурових клітин, міс | Симптоматика до застосування стовбурових клітин | Кондиціонування/автотрансплантація стовбурових клітин | Повторний огляд, міс | Наслідки стовбурової терапії |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2007 | 1 | 26 | 8 | Оніміння кінцівок та тулуба, сенсорні розлади, підвищена втомлюваність, зменшення дихальної ємності легень до 1100 мл, апластична анемія | Циклофосфамід + антитимоцитарний глобулін/алогенні периферичні стовбурові клітини | 78 | Ремісія ≥6,5 року |
| 2009 | 3 | 29 | 21 | Млява арефлексія з тетрапарезом, значні сенсорні дистальні та проксимальні порушення | Циклофосфамід + антитимоцитарний глобулін/стовбурові клітини із периферичної крові | 18 | Стан значно покращився: зріс темп ходьби з 10 до 7 с; ремісія — 18 міс |
| 2008 | 1 | 56 | 12 | Лежачий хворий; парез верхніх і нижніх кінцівок | Циклофосфамід/стовбурові клітини двічі | 48 | Відновилися сухожильні рефлекси; ремісія — 2 роки; повторна трансплантація сприяла відновленню м’язової сили — ремісія ≥3 років |
| 2013 | 1 | 29 | 8 | ХЗДП + Шегрена, двобічний плеврит, значна мʼязова атонія; не ходить без сторонньої допомоги | Триетиленфосфорамід + циклофосфамід + G-CSF/автологічні стовбурові клітини периферичної крові; повторно — флударабін + циклофосфамід/алогенні стовбурові клітини | 96 | 1-ша ремісія — 6 міс; розвинулася апластична анемія; повторна трансплантація — ремісія — 6 років; самостійно ходить |
| 2013 | 11 | 55 | 30 | INCAT (Оцінка сенсорного дефіциту у пацієнтів із сенсомоторною імуно-опосередкованою полінейропатією) — 6 балів. За шкалою Ранкіна — 4 бали | Циклофосфамід + мелфалан; ВЕАМ/автологічні стовбурові клітини периферичної крові | 28 | Ремісія — 28 міс: INCAT — 1; за шкалою Ранкіна — 1 |
| 2016 | 1 | 39 | 31 | Тетраплегія та значна респіраторна недостатність | Циклофосфамід/автологічні стовбурові клітини | 42 | Ремісія впродовж 5 років; підтримувальна терапія не проводиться |
| 2010 | 1 | 46 | 156 | Млява параплегія; пересувається на візку | Циклофосфамід + антитимоцитарний глобулін/автологічні стовбурові клітини периферичної крові | 11 | Зросла мʼязова сила; може пересуватися без візка на відстань 130 м |
| 2011 | 15 | 55 | Не зазначено | Не зазначено | Циклофосфамід + антитимоцитарний глобулін/автологічні стовбурові клітини периферичної крові | 6 | 9 пацієнтів перебувають у стані ремісії, припинили будь-яке лікування, мають значне поліпшення мʼязової сили; 4 хворих зменшили кількість ліків для прийому |
| 2013 | 32 | 44 | Не зазначено | Не зазначено | Циклофосфамід + антитимоцитарний глобулін + метилпреднізолон + ритуксимаб/стовбурові клітини периферичної крові | 6 (n=27);12 (18);2 4 (12); 36 (8); 48 (4); 60 (3) | 2 хворих померли від попередніх ускладнень; ремісія та відміна лікування відзначалися у 70% — 6 міс; та була підтверджена через 5 років у >50%; загальний стан за шкалою Ранкіна та SF-36 значно покращився |
Ускладнення терапії стовбуровими клітинами
Як зазначають автори огляду, метод терапії стовбуровими клітинами може вважатись безпечним. Однак ці дані потребують додаткового та всебічного вивчення.
Серед ускладнень, які найчастіше виникають у ранній період лікування, є лихоманка, інфекції, порушення функції печінки тощо. Загрозлива бактеріальна чи грибкова інфекція може розвинутися практично на ранніх етапах після виконаної автотрансплантації у відповідь на застосування цитостатиків або імунодепресантів під час кондиціонування, а загроза вірусного інфікування — пізніше. Це необхідно враховувати при плануванні лікування хворих із застосуванням стовбурових клітин. Тому пацієнти із ХЗДП повинні отримувати профілактичну антибактеріальну, протигрибкову та противірусну терапію широкого спектра дії щонайменше впродовж 100 днів після трансплантації стовбурових клітин. Крім того, всі пацієнти з нейтропенією потребують ретельного спостереження, аби уникнути розвитку пневмоцистної пневмонії. Серед станів, які можуть виникати як пізні ускладнення, зазначають вторинні ураження щитоподібної залози та системне ураження органів кровотворення.
Висновки
Застосування стовбурових гемопоетичних клітин може стати високоефективним методом лікування хворих на ХЗДП, особливо тієї категорії, яка має резистентну форму перебігу.
Незважаючи на обмежену кількість спостережень, доведено високу клінічну ефективність та безпеку методу, який забезпечує тривалу ремісію у тяжкохворих та дозволяє у більшості випадків відновити мʼязову здатність і підвищити рівень фізичної спроможності.
Однак слід памʼятати про ймовірність розвитку ускладнень внаслідок побічних ефектів, які можуть виникати після застосування імуносупресивної та цитостатичної терапії на час кондиціонування.
- Qin Z., Huang Q., Zou J. et al. (2020) Progress in Hematopoietic Stem Cell Transplantation for CIDP. Int. J. Med. Sci., 17(2): 234–241. doi:10.7150/ijms.38363.
Олександр Осадчий
