Засоби рослинного походження та можлива перспектива їх ефективного застосування у хворих на COVID-19

COVID-19: епідемічна катастрофа і можлива протидія

Ситуація, що виникла у світі внаслідок несподіваного глобального поширення нового вірусного захворювання, спричиненого вірусом SARS-CoV-2, є екстремальним випадком щодо епідеміологічних закономірностей (Широбоков В.П., 2020). Попри досягнення, які демонструвала медична та біологічна наука, починаючи з середини минулого століття при подоланні низки інфекційних захворювань, людство стрімко наближалося до прірви проблем, спричинених непродуманим втручанням у загальнобіологічні процеси. Стрімкий ріст антибіотикорезистентності та поява нових, раніше невідомих небезпечних інфекційних захворювань, які супроводжуються високою смертністю, — лише незначна частка лиха на цивілізаційному шляху. І цьому підтвердженням є нинішня пандемія. За короткий історичний період ми вкотре маємо справу з доволі небезпечним інфекційним захворюванням, залишаючись позбавленими імунного захисту. Тут варто було б пригадати епідемію 2002 р., спричинену розповсюдженням знову ж таки коронавірусу. І хоча коронавірусна інфекція — невідʼємна складова гострих респіраторних інфекцій у людей, зазвичай із сезонною формою активності, вони практично ніколи не супроводжувалися розвитком життєзагрозливих ускладнень, які стали ознакою останніх двох спалахів. При цьому характерною особливістю, зокрема останнього спалаху, виявилося стрімке розповсюдження інфекційного процесу із вражаючими показниками швидкості поширення та кількості померлих на тлі повної відсутності імунітету у населення до невідомої інфекції. Саме так трапилося при спалаху нової респіраторної коронавірусної інфекції, відомої на сьогодні як COVID-19. Станом на 24 червня 2020 р. у світі налічується понад 7 805 148 підтверджених випадків COVID-19, із них 431 192 з летальним кінцем (World Health Organization, 2020a).

Суттєво ситуація ускладнювалася відсутністю специфічної вакцини та ефективних ліків для боротьби із коронавірусною хворобою, викликаною вірусом SARS-CoV-2 (Huang Y.-F.et al., 2020). Тяжкий смертельно небезпечний перебіг захворювання відзначали у 5–10% пацієнтів, що потребувало нагальних заходів протидії та спонукало клініцистів застосовувати лікарські засоби, які зазвичай використовують при інших захворюваннях (McIntosh K. et al., 2020; Mehra M.R. et al., 2020). Чи є це виправданим кроком — запитання риторичне, оскільки стрімке поширення захворювання потребувало миттєвої протидії і знадобилося те, що хоч якимось чином забезпечувало антивірусну чи імуномодулювальну дію, мало доведений профіль безпеки і добре зарекомендувало себе при інших бета-коронавірусних інфекціях, перш за все гострого тяжкого респіраторного синдрому (SARS) та близько­східного респіраторного синдрому (MERS). Зауважимо лише, що більшість пропозицій базувалася на результатах доклінічних випробовувань на тваринах, з використанням ліній клітин або навіть віртуального моделювання. Всесвітня організація охорони здоров’я наголошує на тому, що наразі відсутня доказова база для застосування будь-яких обґрунтованих протоколів лікування COVID-19. А у схему лікування слід включати препарати з можливістю впливу на різні ланки патогенезу: препарати з антивірусною активністю, інгібітори ферментних систем, блокатори мембранних рецепторів до SARS-CoV-2, імуномодулятори, здатні зменшити цитокіновий шторм (McIntosh K. et al., 2020). На сьогодні відсутні чітко визначені напрямки лікувальної тактики та ефективні ліки (Patel A., Jernigan D.B., 2020). Фахівцям Китайської Народної Республіки вдалося досить швидко приборкати стрімке поширення епідемії країною, а введення у схему лікування хворих COVID-19 засобів традиційної китайської медицини (ТКМ) дозволило значно знизити летальність, особливо серед тяжкохворих (Ren J.L. et al., 2020). Практика ефективного застосування засобів ТКМ при різних захворюваннях, зокрема вірусної етіології, має багатовікову традицію (Lau J.T. et al., 2005). Ступінь її клінічної ефективності є досить високим, хоч і малозрозумілим за механізмом дії з точки зору фахівців Заходу, однак може стати в нагоді для застосування в інших країнах (World Health Organization, 2020b). Близько 85% хворих, інфікованих SARS-CoV-2, в Китаї отримують лікування ТКМ (Yang Y. et al., 2020), а загальний показник її ефективного застосування є досить високим і досягнув 90% серед 74 187 підтверджених випадків COVID-19 у Китаї, забезпечивши значний позитивний клінічний ефект та зниження летальності серед тяжкохворих (Hu K. et al., 2020; Yu J.Y., 2020).

COVID-19: патогенетичні передумови пошуку ефективного лікарського засобу

Особливості патогенетичного ланцюга захворювання, викликаного коронавірусом SARS-CoV-2 та спричиненого ним захворювання гострого респіраторного синдрому, відомого як COVID-19, завдяки наполегливості медичного загалу вдалося значною мірою з’ясувати. Вірус, який став причиною нинішньої пандемії, має багато спільного із відомим збудником гострого тяжкого респіраторного дистрес-синдрому (SARS), геном якого на 79,6% зіставний із SARS-CoV (Широбоков В.П., 2020; Zhou P. et al., 2020), належить до роду Betacoronavirus, підродини Orthocoronavirinae, є оболонковим одноланцюговим РНК-вірусом, віріон якого має складну кулеподібну форму, представлену нуклео­капсидом, в середині якого міститься вірусна РНК. Ззовні нуклео­капсид обліплений структурними білками. Виділених і розшифрованих на сьогодні є чотири, головним серед яких є паросткоподібний білковий пепломер — глікопротеїн S. Він виявляє високу адгезивну здатність до клітинної мембрани господаря, за рахунок високої тропності S-білка до серинових протеаз TMPRSS2 формуються дві його субодиниці S1 та S2, які відповідають за розпізнавання та подальше формування зв’язку із трансмембранним білковим рецептором ангіотензин-перетворювальним ферментом 2 (ACE-2) (Gao Y. et al., 2020), що становить основний механізм вірусного інфікування. Нещодавно відкрито ще один із можливих шляхів вірусного проникнення у клітину через взаємодію із мембранним рецептором CD14. Це вдалося підтвердити при вивченні поведінки вірусу на моделі культури клітин. До речі, цей шлях використовує не лише вірус SARS-CоV-2 при розвитку COVID-19. Він спостерігається при розвитку малярії на стадії проникнення плазмодія в еритроцит (Wang K. et al., 2020). Відкрита висока здатність вірусу використовувати різні рецепторні мішені, розміщені на мембрані клітини-господаря, створення умов для об’єднаної вірусної та клітинної мембрани і проникнення капсидної РНК у клітину та створення умов для подальшої реплікації білкових фрагментів і формування віріона. Значну роль у цьому процесі на різних фазах синтезу білкового матеріалу для формування нуклеокапсиду відіграють також серинові протеази — папаїноподібна (PLpro) і хімотрипсиноподібна (3CLpro). Загалом синтезується 16 неструктурованих білків, які після послідовної реплікації та синтезу на субгеномній вірусній м-РНК формують структурні білки S, E і M, які інкапсулюються у клітинний матрикс у формі гранул з подальшим екзоцитозом готового віріона (Fehr A.R., Perlman S., 2015). Викликана таким чином вірусна «навала», зумовлена стрімкою реплікацією вірусу, стимулює Т-клітинну відповідь у вигляді збільшення кількості гранулоцитарних макрофагів, які продукують значну кількість колонійстимулюючого фактора GM-CSF та IL-6. Із фактором GM-CSF повʼязують додаткову активацію моноцитів CD14 та CD16 та підвищення концентрації прозапальних цитокінів, у тому числі і IL-6 (Thevarajan I. et al., 2020). Таким чином, крім суто цитотоксичного впливу вірусного контамінування на рівні альвеолярної мембрани бронхолегеневого дерева, а саме там зосереджена левова частка епітеліальних клітин, які містять ACE-2 (Широбоков В.П.,2020), віремія приводить до стимулювання імунної відповіді та продукування значної кількості прозапальних цитокінів, спричиняючи розвиток так званого цитокінового шторму. Що і дає поштовх до розвитку поліорганної недостатності на тлі ураження легень, серця, нирок та печінки (Zuo Y. et al., 2020).

Описані механізми вірусної інвазії можуть значною мірою прискорити та спростити шлях пошуку ефективного лікарського засобу для лікування хворих на COVID-19. Можна, наприклад, спробувати придушити реплікацію вірусу після його інвазії або ж взагалі блокувати побудову нуклеокапсида із готових білкових фрагментів чи стимулювати власну систему імунного захисту, яка б блокувала віремію. Тому з огляду на результати досліджень стосовно патогенезу вірусної інвазії SARS-CoV-2 мішенями для гіпотетичного лікарського засобу можуть бути: білкова частина пепломера віріона та ферменти, які беруть участь у процесі вірусної реплікації: ACE-2, TMPRSS2, 3CLpro, RdRp і PLpro. На сьогодні саме ці структури є головними мішенями, у напрямку яких ведеться пошук противірусних препаратів проти ГРВІ, в тому числі викликаних коронавірусною інфекцією (Zumla A. et al., 2016). Як уже зазначено, засоби ТКМ, які тривалий час ефективно застосовуються при лікуванні пацієнтів із різними захворюваннями, довели свою ефективність також у приборканні коронавірусних захворювань — спочатку SARS-CoV, а тепер COVID-19 — і дали поштовх для ґрунтовного вивчення рослинної сировини з метою пошуку нових дієвих молекул для створення сучасних лікувальних засобів, зокрема з антивірусною ативністю (Lau J.T. et al., 2005).

Досвід застосування засобів ТКМ у хворих на COVID-19

Враховуючи досвід позитивного застосування засобів ТКМ при лікуванні SARS-CoV, варто простежити їх ефективність у боротьбі із сучасною пандемією COVID-19, маючи на увазі високу генетичну близькість двох збудників та однакові точки впливу: нуклеокапсидний білок пепломер та рецептори ACE-2, 3CLpro, PLpro і RdRp. Саме під таким кутом зору намагалися розглянути низку фітопрепаратів ТКМ F. Huang та співавтори (2020), беручи до уваги також їх мінімальну токсичність при зіставній фізико-фармакологічній дії із відповідними лікувальними засобами західної медицини: хлорохін та гідроксихлорохін, ремдесивір, лопінавір. Автори також зробили спробу виділити низку фітозасобів, які мали найвищу активність на молекулярному рівні щодо зони взаємодії із вірусним рецептором. Серед низки хімічних сполук, які входять як основна діюча складова фітозасобу, виділені кверцетин, андрографолід, гліциризинова кислота, байкалін, спирт пачулі та лютеїн. На рисунку представлена архітектоніка молекулярної взаємодії кожного із наведених препаратів та найбільш суттєва взаємодія із рецепторним полем, яке є конкурентним для вірусного контамінування SARS-CоV-2.

Рисунок. Оптимізовані структури зв’язування лігандів із ключовими мішенями вірусу SARS-CoV-2, отримані методом молекулярного стикування

Одним із перспективних у цьому переліку засобів є біофлавоноїд кверцетин. Широкий спектр біологічної дії та низька токсичність препаратів кверцетину давно привертають увагу дослідників. Кверцетин, біологічно активний флавоноїд, розповсюджений у природі, міститься у фруктах та овочах. Досить широко використовується як рослинний засіб у ТКМ (D’Andrea G., 2015). Йому властивий широкий спектр біологічної активності: протизапальна, антиоксидантна, противірусна, антиалергічна, протиракова, психотична та вазопротекторна дія (Bischoff S.C., 2008; Li Y. et al., 2016; Kumar R. et al., 2017). Однак його висока противірусна активність, доведена у ряді досліджень, на сьогодні може мати неабияке значення. Так, він демонструє високу активність проти вірусу грипу А (IAV), ентеровірусів (EV71) (Yao C. et al., 2018), вірусу гепатиту C (HCV) (Rojas A. et al., 2016). Однак його здатність більше ніж на 80% пригнічувати тканинну інвазію SARS-CoV (Nguyen T.T. et al., 2012) шляхом блокування 3CLpro може мати куди більше значення порівняно з усіма іншими властивостями. Особливо, якщо врахувати, що 3CLpro структурно близька за будовою до подібного рецептора вірусу SARS-CoV-2 (Morse J.S. et al., 2020), стане зрозумілою така зацікавленість. Зʼясовано, що кверцетин забезпечує високу енергетичну здатність, понад 5,6 ккал/моль, міцно блокує активний центр 3CLpro (Lu R. et al., 2020), перешкоджаючи таким чином процесу активного проникнення вірусу в клітину. У подальшому також підтверджена його набагато вища здатність комплексуватися зі Spike-білком — пепломер нуклеокапсиду, рецепторними білками: ACE-2, RdRp і PLpro, що може забезпечити широкий спектр антивірусної дії та знизити вірогідність проникнення SARS-CoV-2 у клітину та його реплікацію (Huang F. et al., 2020).

На сьогодні досить добре вивчено широкий спектр біологічної активності кверцетину, який успішно використовують у клінічній практиці. Перш за все він відомий як потужний антиоксидант (Dong X. et al., 2019) зі здатністю забезпечити імуномодулювальну та протизапальну дію (Bischoff S.C., 2008; Li Y. et al., 2016; Kumar R. et al., 2017). А його здатність зменшувати пероксидацію ліпідів та протеїнів, захищати ліпідний бішар клітинних мембран від пошкодження закріпили за ним позицію, відому як скавенджер вільних радикалів. На сьогодні вивчена ціла низка метаболічних і епігенетичних ефектів кверцетину, які дозволяють розширити його застосування при широкому спектрі патологічних процесів і різних захворюваннях (Anand D.A.V. et al., 2016), у тому числі і при розвитку COVID-19. Визнання кверцетину Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) безпечною для споживання людиною речовиною створює умови його широкого клінічного застосування без необхідності подальшого випробовування на тваринах.

Клінічне застосування кверцетину

Застосування кверцетину в комплексі зі стандартною схемою лікування в разі гострої пневмонії, яка за симптомами нагадує прояви коронавірусної хвороби, значно покращує результати терапії, знижуючи показники ендогенної інтоксикації та пероксидного окиснення ліпідів, підвищуючи активність антиоксидантної системи (Чорномидз І.Б., 2011; Федорців О.Є., 2013). Показано, що пацієнтам із загостренням бронхіальної астми на фоні посиленої базисної та противірусної терапії доцільно додатково призначати кверцетин (Fortunato L.R., 2012; Дзюблик О.Я. та спів­авт., 2013). Також отримано значний позитивний ефект у разі застосування кверцетину у схемі комплексного лікування хворих на COVID-19 (Шанхайські керівні принципи), що дало змогу значно знизити частоту загрозливих ускладнень у хворих старшого віку (Marik P., 2020).

Відомі побічні ефекти при хіміотерапії COVID-19 пов’язані зі значними токсичними проявами і насамперед із гепатотоксичністю і нефротоксичністю, тому застосування кверцетину стане доцільним з огляду на його органопротекторні властивості. Про це свідчать експериментальні дані при комплексному застосуванні препарату з хіміотерапевтичними засобами в лікуванні пацієнтів із туберкульозом (Лук’янчук В.Д., Войтенко А.Г., 2008).З огляду на ускладнення у серцево-судинній системі, спричинені як самим коронавірусом, так і засобами, які застосовують у лікуванні в разі COVID-19 (Han Y. et al., 2020; Li B. et al., 2020), актуальними є дані про органопротекторний вплив кверцетину в умовах патологій та інфекцій, отримані у низці доклінічних і клінічних досліджень (Bischoff S.C., 2008; Чорномидз І.Б., 2011; Мойбенко А.А. (ред.), 2012; Федорців О.Є., 2013; Anand D.A.V. et al., 2016; Li Y. et al., 2016).

Встановлено, що при моделюванні процесів гіпертрофії міокарда і ремоделювання серця застосування препарату покращувало гемодинамічні параметри, зменшувало вираженість фібротичних змін у міокарді, достовірно підвищувало експресію гена мозкового натрійуретичного пептиду та його рецептора, обмежу­вало прояви нітрозативного стресу, що свідчить про його кардіопротекторну дію (Мойбенко О.О. та співавт., 2011; Гур’янова В.Л. та співавт., 2014).

Можливості вітчизняної фармацевтичної індустрії

Публічним акціонерним товариством «Науково-виробничий центр «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод» (Україна) розроблено препарати кверцетину — ліофілізат для розчину для ін’єкцій Корвітин^® та таблетки жувальні Квертин. Таблетована форма із вмістом кверцетину 40 мг має значні переваги над відомими харчовими добавками з досить високим вмістом активної речовини. Завдяки застосуванню особливого складу допоміжних речовин, що містять модифікатори розчинності, — пектин та вуглеводи, — вдалося досягти високої розчинності та біодоступності кверцетину в 10 разів вищу порівняно із нативною субстанцією (Усенко В.Ф. та співавт., 2012). Обидві форми препарату мають довгу історію клінічного застосування на фармацевтичному ринку України. Кількість пацієнтів за цей період становила 170 тис., при цьому інформації щодо серйозних та/чи непередбачених побічних реакцій не надходило. Багаторічні клінічні дослідження препарату Корвітин^® при лікуванні гострого інфаркту міокарда дозволили визначити найважливіші місця його ефективного клінічного прояву, наблизитися до розуміння механізмів терапевтичної дії та розробити стратегічні підходи до лікування основного захворювання і близьких за своєю етіологією патологічних синдромів (Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н., 2000; Пархоменко О.М. та співавт., 2001). Вивчена церебропротекторна дія препарату (Мамчур В.Й., Слесарчук В.Ю., 2008), що може стати у нагоді для ефективного запобігання розвитку нейротоксичного впливу коронавірусу на стовбур мозку та запобігання пошкодженню кардіореспіраторного центру у хворих на COVID-19. Саме в цій ситуації кверцетин виявив позитивний ефект (Peiris J.S. et al., 2003).

Як уже зазначалося, у хворих на коронавірусну інфекцію наявний ризик розвитку гострих станів з боку серцево-судинної системи, бронхолегеневої, розвитку ниркової та печінкової недостатності внаслідок токсичної дії вірусного інфікування та «цитокінового шторму». У цьому разі застосування препаратів кверцетину може розглядатися як обґрунтовано доцільне у комплексній терапії хворих на COVID-19, особливо хворих похилого віку та груп підвищеного ризику. Доцільним є проведення багатоцентрових клінічних випробувань препаратів Квертин та Корвітин^® з метою обґрунтування ефективності їх застосування для профілактики та лікування пацієнтів із COVID-19, особливо для запобігання і лікування кардіоваскулярних ускладнень та церебральних порушень, з огляду на достатню на сьогодні доказову базу ефективного клінічного застосування цих препаратів при лікуванні пацієнтів із цереброваскулярною патологією.

Список використаної літератури

• Гур’янова В.Л., Кузьменко М.О., Тумановська Л.В. та ін. (2014) Молекулярно-генетичні аспекти розвитку фіброзу при ремоделюванні серця внаслідок адренергічного пошкодження міокарда. Вісн. морфол., 20(2): 314–318.
• Дзюблик О.Я., Стежка В.А., Недлінськата Н.М. та ін. (2013) Етіопатогенетичні аспекти лікування пацієнтів із вірус-індукованим загостренням бронхіальної астми. Астма та алергія, 2: 12–17.
• Лук’янчук В.Д., Войтенко А.Г. (2008) Кінетика вільнорадикальних реакцій у щурів з медикаментозним гепатитом при застосуванні таблеток Кверцетин. Фармакол. лік. токсикол., 1–3: 52–57.
• Мамчур В.Й., Слесарчук В.Ю. (2008) Захисна дія препаратів кверцетину за умов моделювання гострого іммобілізаційного стресу. Фармакол. лік. токсикол., 1–3: 38–43.
• Мойбенко А.А. (ред.) (2012) Биофлавоноиды как органопротекторы (кверцетин, корвитин, квертин). Наукова думка, Київ, 274 с.
• Мойбенко О.О., Кузьменко М.О., Павлюченко В.Б. та ін. (2011) Спосіб попередження ремоделювання міокарда. Патент України № 60950.
• Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н. (2000) Клиническая эффективность внутривенной формы кверцетина у больных острым инфарктом миокарда при проведении тромболитической терапии: реализация концепции открытой коронарной артерии. Ліки України, 10: 48–51.
• Пархоменко О.М., Кожухов С.М., Іркін О.І. та ін. (2001) Підвищення ефективності реваскуляризації міокарда шляхом блокади 5-ліпоксигенази у хворих з гострим коронарним синдромом з елевацією сегмента ST. Укр. кардіол. журн., 6: 6–10.
• Усенко В.Ф., Зупанець І.А., Тарасенко О.О., Шебеко С.К. (2012) Експериментальне дослідження фармакокінетичних властивостей кверцетину при пероральному застосуванні з модифікаторами розчинності. Мед. хімія, 14(1): 91–95.
• Федорців О.Є. (2013) Клінічна ефективність використання кверцетину у комплексному лікуванні дітей, хворих на позалікарняну пневмонію. Акт. пит.педіатр. акуш. гінекол., 2: 7–9.
• Чорномидз І.Б. (2011) Клініко-патогенетичне обґрунтування застосування кверцетину у комплексному лікуванні дітей із гострою позалікарняною пневмонією. Вісн. наук. досл., 1: 34–36.
• Широбоков В.П. (2020) Коронавірус та інші емерджентні інфекції. Укр. мед. часопис, 2(136): 31–33.
• Anand D.A.V., Arulmoli R., Parasuraman S. (2016) Overviews of BiologicalImportance of Quercetin: A Bioactivety Flavonoids. Pharmacognos. Rev., 10(20): 84–89. doi:10.4103/0973-7847.194044.
• Bischoff S.C. (2008) Quercetin: potentials in the prevention and therapy of disease. Cur. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 11: 733–740.
• D’Andrea G. (2015) Quercetin: A Flavonol With Multifaceted Therapeutic Applications? Fitoterapia, 106: 256–271. doi: 10.1016/j.fitote.2015.09.018.
• Dong X., Meng-Jiao H., Yan-Qiu W. et al. (2019) Antioxidant Activities of Quercetin and Its Complexes for Medicinal Application. Molecules, 24(6): 1123. doi: 10.3390/molecules24061123.
• Fehr A.R., Perlman S. (2015) Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Methods Mol. Biol.,1282: 1–23. doi: 10.1007/978-1-4939-2438-7_1.
• Fortunato L.R. (2012) Quercetin: a flavonoid with the potential to treat asthma. Braz. J. Pharmaceut. Sci., 48(4): 590–598.
• Gao Y., Yan L., Huang Y. et al. (2020) Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus. Science, 368(6492): 779–782. doi:10.1126/science.abb7498.
• Han Y., Zeng H., Jiang H. et al. (2020) CSC Expert Consensus on Principles of Clinical Management of Patients With Severe Emergent Cardiovascular DiseasesDuring the COVID-19 Epidemic. Chin. J. Cardiol., 48(3): 189–194.
• Hu K., Guan W.J., Bi Y. et al. (2020) Efficacy and Safety of Lianhuaqingwen Capsules, a repurposed Chinese Herb, in Patients with Coronavirus disease 2019: A multicenter, prospective, randomized controlled trial (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7229744/).
• Huang F., Li Y., Leung E.L. et al. (2020) A review of therapeutic agents and Chinese herbal medicines against SARS-CoV-2 (COVID-19). Pharmacol. Res.,158: 104929. doi:10.1016/j.phrs.2020.104929.
• Huang Y.-F., Bai Ch., He F. et al. (2020) Review on the Potential Action Mechanisms of Chinese Medicines in Treating Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Pharmacol Res., 158: 104939.doi: 10.1016/j.phrs.2020.104939.
• Kumar R., Subramanian V., Nadanasabapathi Sh. (2017) Health Benefits of Quercetin. Defence Life Sci. J., 2(2): 142–151.
• Lau J.T., Leung P.C., Wong E.L. et al. (2005) The use of an herbal formula by hospital care workers during the severe acute respiratory syndrome epidemic in Hong Kong to prevent severe acute respiratory syndrome transmission, relieve influenza-related symptoms, and improve quality of life: a prospective cohort study. J. Altern. Complement. Med., 11: 49–55. doi: 10.1089/acm.2005.11.49
• Li B., Yang J., Zhao F. et al. (2020) Prevalence and impact of cardiovascular metabolic diseases on COVID-19. Chin. Clin. Res. Cardiol., 109: 531–538.
• Li Y., Yao J., Han Ch. et al. (2016) Quercetin, inflammation and immunity.Nutrients., 8(3): 167.
• Lu R., Zhao X., Li J. et al. (2020) Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet, 395: 565–574. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30251-8.
• Marik P. (2020) EVMS critical care COVID-19 management protocol (https:// www. evms.edu/media/evms_public/departments/internal_medicine/EVMS_Critical_Care_CO- VID-19_Protocol.pdf).
• McIntosh K., Hirsch M.S., Bloom A. (2020) Coronavirus disease 2019 (COVID-19) (https://www.cmim.org/PDF_covid/Coronavirus_disease2019_COVID-19_UpToDate2.pdf).
• Mehra M.R., Desai S.S., Ruschitzka F. et al. (2020) Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet, 5(22): S0140–6736(20)31180-6. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31180-6.
• Morse J.S., Lalonde T., Xu S. et al.(2020) Learning from the past: possible urgent prevention and treatment options for severe acute respiratory infections caused by 2019-nCoV. Chembiochem., 21: 730–738. doi: 10.1002/cbic.202000047.
• Nguyen T.T., Woo H.J., Kang H.K. et al. (2012) Flavonoid-mediated inhibition of SARS coronavirus 3C-like protease expressed in Pichia pastoris. Biotechnol. Lett., 34: 831–838. doi: 10.1007/s10529-011-0845-8.
• Patel A., Jernigan D.B. (2020) Initial public health response and interim clinical guidance for the 2019 novel coronavirus outbreak — United States, December 31, 2019-February 4, 2020 (https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/wr/mm6905e1.htm).
• Peiris J.S., Lai S.T., Poon L.L. et al. (2003) Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome. Lancet, 361: 1319–1325.
• Ren J.L., Zhang A.H., Wang X.J. (2020) Traditional Chinese medicine for COVID-19 treatment. Pharmacol. Res., 155: 104768. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104743.
• Rojas A., Del C.J., Clement S. et al. (2016) Effect of quercetin on hepatitis C virus life cycle: from viral to host targets. Sci. Rep., 6: 31777. doi: 10.1038/srep31777.
• Thevarajan I., Nguyen T., Koutsakos M. et al. (2020) Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19. Nat. Med., 26: 453–455. doi: 10.1038/s41591-020-0819-2.
• Wang K., Chen W., Zhou Y.S. et al. (2020) Іnvades host cells via a novel route: CD147-spike protein. BioRxiv preprint. 2020. doi: 10.1101/2020.03.14.988345.
• World Health Organization (2020a) Coronavirus disease (COVID-19) pandemic (https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019).
• World Health Organization (2020b) WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19 — March 9th 2020 (https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19—9-march-2020).
• Yang Y., Islam S., Wang J. et al. (2020) Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Patients Infected with 2019-New Coronavirus (SARS-CoV-2): A Review and Perspective. Int. J. Biol. Sci., 16(10): 1708–1717. doi:10.7150/ijbs.45538.
• Yao C., Xi C., Hu K. et al. (2018) Inhibition of enterovirus 71 replication and viral 3C protease by quercetin. Virol. J., 15: 116. doi: 10.1186/s12985-018-1023-6.
• Yu J.Y. (2020) People’s Daily Overseas Edition. 2020. The total effective rate of traditional Chinese medicine for The treatment of COVID-19 exceeds 90% 2020-03-24(002).
• Zhou P., Yang X.L., Wang X.G. et al. (2020) A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature, 579: 270–273. doi: 10.1038/s41586-020-2012.
• Zumla A., Chan J.F., Azhar E.I. et al. (2016) Coronaviruses — drug discovery and therapeutic options. Nat. Rev. Drug Discov., 15: 327–347. doi: 10.1038/nrd.2015.37.
• Zuo Y., Yalavarthi S., Shi H. et al. (2020) Neutrophil extracellular traps (NETs) as markers of disease severity in COVID-19. doi: 10.1101/2020.04.09.20059626.2020.04.09.20059626.