Циклобензаприн пролонгованої дії у лікуванні болю у спині та шиї

Біль у спині є поширеним симптомом, з яким протягом життя стикається практично кожен. В Україні серед причин втрати років життя у зв’язку з хворобою або передчасною смертю (disability-adjusted life year — DALY) їй належить третє (3,93%) за значенням місце після ішемічної хвороби серця (23,49%) та інсульту (8,27%), згідно з даними Глобального дослідження тягаря хвороб (Global Burden of Disease Study — GBD) (www.healthdata.org).

Протягом життя біль у нижній ділянці спини (БНС) виникає у 75–84% населення розвинених країн (Thiese M.S. et al., 2014). При цьому у 16% жінок і 11% чоловіків цей синдром набуває хронічного характеру (Slipman C.W. et al., 2007). У якості часових рамок для визначення гострого БНС більшістю рекомендацій встановлена межа на рівні 4–12 тиж, хронічного — >12 тиж (Qase­em A. et al., 2017; Stochkendahl M.J. et al., 2017). Згідно з Європейськими настановами виділяють також підгострий БНС тривалістю 6–12 тиж (van Tulder M. et al., 2006).

Патогенетичні особливості

Згідно з концепцією «діагностичної тріади», що має міжнародне визнання, вирізняють такі причини болю у спині (van Tulder M. et al., 2006; Chou R. et al., 2016):

• неспецифічний скелетно-м’язовий біль;
• специфічний, за наявності серйозного захворювання, яке призвело до розвитку больового синдрому, наприклад пухлина, інфекційне ураження хребта, остеопороз, анкілозуючий спондилоартрит, травми, захворювання внутрішніх органів;
• біль, спричинений ураженням спинномозкового корінця.

Джерела больових відчуттів при скелетно-м’язовому БНС вкрай різні. Будь-які структури поперекового відділу хребта, що мають больову іннервацію, можуть ставати причиною больових відчуттів — зв’язковий апарат, м’язи та фасції, оболонки спинного мозку, дуговідросткові суглоби, фіброзне кільце міжхребцевого диска, самі хребці (Kuslich S. et al., 1991). При цьому особливості перебігу захворювання та його прогнозу у пацієнта з БНС часто визначаються не стільки вираженістю структурних змін опорно-рухового апарату (ступінь тяжкості артрозу міжхребцевих суглобів, розміри і локалізація грижі міжхребцевого диска та ін.) або вираженістю неврологічної симптоматики, скільки особливостями психіки хворого, його поведінковими особливостями, реакцією на захворювання (Wessels T. et al., 2006).

Неспецифічний біль діагностують у 85% пацієнтів із больовим синдромом у ділянці спини та шиї (van Tulder M.W. et al., 1997).

Діагностика і прогноз

Аналіз скарг, анамнезу, соматичного і неврологічного обстежень пацієнта дозволяють з високою імовірністю виключити специфічні причини БНС (Парфенов В.А. и соавт., 2018). При цьому важливо пам’ятати про так звані знаки небезпеки, або «червоні прапорці» (табл. 1), до яких належить: 1) вік <18 і >50 років; 2) злоякісні новоутворення в анамнезі; 3) безпричинне зменшення маси тіла; 4) імунодефіцитні стани; 5) біль, який не залежить від положення тіла; 6) поява або значне посилення болю в нічний час; 7) підвищення температури тіла >38,0 °С; 8) наявність соматичного захворювання (інфекції сечовивідних шляхів, коагулопатія, остеопороз); 9) травми в анамнезі; 10) наявність симптомів ураження кінського хвоста (розлад сечовипускання та/або дефекації, порушення чутливості в ділянці промежини, слабкість у ногах і сегментарно-корінцеві розлади чутливості); 11) тугорухомість, ранкова скутість хребта; 12) прискорення швидкості осідання еритроцитів, позитивні ревматологічні проби, анемія неясної етіології.

Таблиця 1. «Червоні прапорці», згідно з більшістю рекомендацій із клінічної практики (Oliveira C.B. et al., 2018)

Цілий ряд настанов містять також рекомендації з оцінки психосоціальних факторів та застереження щодо «жовтих прапорців», до яких відносять:

• переконаність у несприятливому результаті захворювання, уникнення рухової активності;
• переваги щодо лікувальних підходів, які не відповідають кращим клінічним практикам;
• низький рівень соціальної підтримки.

Наявність ознак, які розцінюють як «жовті прапорці», підвищує ймовірність хронізації больового синдрому пацієнта з БНС. При цьому зауважують емоційні проблеми, зниження соціальної активності (тривалі періоди тимчасової непрацездатності), бажання отримати медико-соціальні пільги, надмірну залежність від пасивних методів лікування (лікувальні блокади, анальгетики) (Nicholas M.K. et al., 2011).

Британські фахівці для визначення прогнозу і ризику хронізації захворювання використовують шкалу Короткострокової оцінки ризику і виліковності (Short-Term Assessment of Risk and Treatability — START) (Nicholls T.L. et al., 2006). На підставі отриманих оцінок визначають інтенсивність і спрямованість подальших втручань (рис. 1).

Рис. 1. Коротка діагностична схема для лікаря первинної ланки при БНС згідно з чинними настановами Національного інституту здоров’я і якості медичної допомоги (National Institute for Health and Clinical Excellence — NICE) (Bernstein I.A. et al., 2017)

Нижча ймовірність розвитку хронічної БНС відзначається у тих пацієнтів, для яких характерні очікування одужання і бажання повернення до трудової діяльності. Навпаки, надмірне побоювання за стан свого здоров’я, уникнення рухової активності є важливим предикативним фактором, що дозволяє прогнозувати формування хронічного м’язово-скелетного болю, зокрема БНС (Fritz J., George S., 2002). Профілактика кінезіофобії — страху перед розширенням і підтриманням звичного обсягу рухової активності, що значною мірою обмежує повсякденну активність пацієнта, є одним із основних завдань допомоги при БНС.

Рух без болю — шлях до відновлення

Для лікування пацієнтів із болючими м’язово-скелетними розладами, зокрема такими, що перешкоджають повноцінному проведенню реабілітаційних заходів, традиційно використовують м’язові релаксанти. Їх рекомендують призначати як у разі гострого (Philippine Academy of Rehabilitation Medicine, 2011; Pohjolainen T. et al., 2015; Qaseem A. et al., 2017), так і хронічного БНС (Philippine Academy of Rehabilitation Medicine, 2011; Canada TOP, 2015). Ефективність міо­релаксантів при неспецифічному м’язово-скелетному болю підтверджена Кокрейнівським оглядом: узагальнене відношення шансів м’язових релаксантів небензодіазепінового ряду, до яких належить циклобензаприн, щодо зменшення вираженості болю після 2–4 днів прийому становило 0,8 (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,71–0,89) та загальної ефективності — 0,5 (95% ДІ 0,25–0,95) (van Tulder M.W. et al., 2003).

Міорелаксанти під час проведення національного опитування застосовували близько 2 млн американців (Dillon C., 2004). З них 85% пацієнтів приймали ці препарати для лікування болю в попереку або інших розладів м’язів. І хоча середня тривалість застосування міорелаксантів становила 2,1 року, загальноприйнятою практикою є призначення цих препаратів короткими курсами для запобігання тривалому пригніченню центральної нервової системи та ризику поєднання з алкоголем, антидепресантами та іншими седативними засобами (Chang W.J., 2020).

Призначаючи м’язові релаксанти, слід добре розрізняти клініко-патофізіологічні стани, проявами яких є спазм та біль. Про це йдеться у нещодавно опублікованому огляді, автором якого є спеціаліст з лікування больових синдромів провідного медичного центру м. Сіетл (штат Вашингтон, США) — «Swedish Medical Center» (Chang W.J., 2020). Так, лікарі нерідко плутають такі пов’язані із м’язовою напругою стани, як спазм, спастичність та міофасціальний біль (табл. 2).

Таблиця 2. Диференціальна діагностика м’язового спазму, спастичності та міофасціального болю (Chang W.J., 2020)

Не менш важливо розрізняти м’язові релаксанти центральної та периферичної дії (табл. 3).

Таблиця 3. Приклади м’язових релаксантів із дією на спазм центрального та периферичного генезу (Chang W.J., 2020)

Міорикс^® (циклобензаприн) — м’язовий релаксант, показаний для усунення м’язового спазму, що супроводжується гострими больовими відчуттями з боку опорно-рухового апарату, як доповнення до режиму обмеженої фізичної активності та лікувальної фізкультури. Діючи переважно на рівні стовбура головного мозку, препарат усуває локальний спазм скелетних м’язів, не впливаючи на їх функцію. Ефект циклобензаприну проявляється усуненням м’язових спазмів і пов’язаних із ними ознак і симптомів, а саме: болю, підвищеної чутливості й обмеження руху.

Згідно з результатами двох подвійних сліпих плацебо-контро­льованих досліджень у паралельних групах у пацієнтів із гострими болючими м’язово-скелетними патологіями, поліпшення за даними самозвітів настало приблизно у 90% пацієнтів (на 14-й день — більш виражене, ніж на 4-й), що статистично значуще перевершує плацебо (офіційні дані FDA).

Циклобензаприн у формі з пролонгованим вивільненням

Циклобензаприн із пролонгованим вивільненням розроблений з метою досягнення більш сприятливого фармакокінетичного профілю та можливості зручного прийому 1 раз на добу (рис. 2). Опубліковано узагальнений аналіз двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень ідентичного дизайну в паралельних групах (Weil A.J. et al., 2010). Дорослі з локальним м’язовим спазмом, пов’язаним з болем у шиї/нижній частині спини, були рандомізовані для лікування циклобензаприном у формі з продов­женим вивільненням (ЦПВ) 15 (n=127) або 30 мг (n=126), циклобензаприном у формі з негайним вивільненням (ЦНВ) по 10 мг 3 рази на добу (n=123) або плацебо (n=128) протягом 14 днів. Первинною кінцевою точкою вважали оцінку ефективності препарату пацієнтом та відповіді на терапію лікарем на 4-ту добу. Із 504 пацієнтів дослідження завершили 330 (65,5%). Статистично значуще поліпшення ефективності препарату за оцінками пацієнтів відзначали при прийомі ЦПВ у дозах як 15, так і 30 мг порівняно з плацебо (р<0,025).

Рис. 2. Концентрації циклобензаприну з негайним вивільненням (10 мг 3 рази на добу) та пролонгованим вивільненням (30 мг 1 раз на добу) протягом 24 год у осіб віком 18–45 років (Darwish M. et al., 2008)

Статистично значуще (р<0,025) досягнення вторинних кінцевих точок включало:

• зменшення вираженості місцевих больових відчуттів на 4-ту (ЦПВ 30 мг) і 8-му добу (ЦПВ 15 і 30 мг);
• загальне враження про зміну стану (global impression of change) на 4-ту і 8-му добу (ЦПВ 30 мг);
• обмеження рухів на 4-ту добу (ЦПВ 30 мг).

За більшістю оцінок ефективності ЦПВ був аналогічний ЦНВ, але забезпечував нижчу частоту такого побічного ефекту, як запаморочення (р<0,05). Втім, більша частина побічних реакцій при прийомі препаратів були слабо вираженими. Найбільш поширеними у всіх групах були сухість у роті, запор, запаморочення, голов­ний біль і сонливість. При цьому частота сонливості при прийомі ЦПВ 15 мг (0,8%) і 30 мг (1,6%) була нижчою (р<0,05), ніж при прийомі ЦНВ (7,3%). Дослідники зробили висновок: «Одноразовий прийом ЦПВ був ефективним при лікуванні гострих м’язових спазмів на підставі оцінки ефективності препарату пацієнтом на 4-ту добу, а також у цілому добре переносився при низькій частоті повідомлень про сонливість».

За результатами систематичного огляду досліджень ЦНВ він у статистично значущому ступені переважав плацебо при лікуванні м’язово-скелетного болю (Chou R. et al., 2004). З 14 досліджень щодо застосування ЦНВ при болю у попереку та шиї, які були включені у метааналіз, 10 свідчать про поліпшення симптомів із коефіцієнтом шансів порівняно з плацебо на рівні 4,7 (95% ДІ 2,7–8,1) (Browning R. et al., 2010). При цьому найпоширеніший метод, який використовували для відстеження клінічної ефективності у дослідженнях ЦНВ, — шкала із п’яти складових: вираженості спазму, болю, чутливості, обмеження руху, повсякденної діяльності. У комбінованому аналізі за цими п’ятьма ознаками пацієнти, які приймали ЦНВ, повідомили про помірне покращення порівняно з плацебо (комбінований розмір ефекту 0,44).

Фіброміалгія — недооцінена патологія

Наявність у препарату Міорикс^® м’язових спазмолітичних і антиноцицептивних властивостей стимулювало дослідження його клінічного застосування не лише для лікування пацієнтів із гострим БНС із м’язовим спазмом, але також інших болючих хронічних станів склелетно-м’язового апарату.

Так, у кожного десятого пацієнта зі скаргами на біль у спині тривалістю >12 тиж при ретельному опитуванні, зборі анамнезу та фізикальному обстеженні як причини болю можна виявити фіброміалгію. Пацієнти скаржаться на біль у шийному відділі хребта з поширенням в руку та/або голову, грудний відділ хребта, в попереково-крижову ділянку, з іррадіацією в сідниці та ноги. Діагноз «фіброміалгія» встановлюють за наявності ≥6 больових ділянок із 9 (рис. 3) (Arnold L.M. et al., 2019). При підозрі на фіброміалгію у пацієнтів із хронічним болем у спині доцільно використовувати скринінгову шкалу FiRST (Fan A. et al., 2016).

Рис. 3. Локалізація больових відчуттів у разі фіброміалгії (Arnold L.M. et al., 2019)

Згідно з цілою низкою настанов із клінічної практики для застосування циклобензаприну при фіброміалгії існують «найсуворіші докази клінічної ефективності» та згідно з результатами рандомізованих клінічних випробувань ефективність циклобензаприну зберігається протягом 6–12 тиж (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 2015). Згідно з результатами Кокрейнівського огляду п’яти рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень відношення шансів щодо загального поліпшення при лікуванні циклобензаприном становило 3,0 (95% ДІ 1,6–5,6) (Tofferi J.K. et al., 2004).

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні виявили ефективність щодо основних симптомів фіброміалгії (болю, підвищеної чутливості, депресії, порушень сну) дуже низьких (1–4 мг) доз циклобензаприну при прийомі щодня перед сном (Moldofsky H. et al., 2011). Таким чином, перед лікарем розкривається широка перспектива щодо підбору доз, які оптимально відповідають самопочуттю пацієнта.

Яка порівняльна ефективність циклобензаприну?

Безпосередніх клінічних порівняльних випробувань не проводили, але сукупний аналіз наявних даних свідчить, що препарат зменшує вираженість болю і покращує загальний стан кожного 3–9-го пацієнта, порівняно із плацебо протягом першого тижня лікування (Braschi E. et al., 2015). Водночас нестероїдні протизапальні препарати забезпечують загальне поліпшення лише у кожного 11-го пацієнта (Roelofs P.D. et al., 2008). Вивчено різні дозові (Borenstein D.G., Korn S., 2017) і тимчасові режими застосування препарату (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 2015). Порівняльне дослідження ЦНВ та діазепаму продемонструвало більшу ефективність ЦНВ щодо болю, спазму, функціонального стану та глобальної оцінки (Chou R. et al., 2004). Циклобензаприн має збалансований профіль безпеки, і передозування не таке проблематичне, як у разі застосування трициклічних психотерапевтичних засобів і спазмолітиків-бензодіазепінів (Cimolai N., 2009; Chaffee D.M., 2016).

Переваги для лікаря

Призначаючи Міорикс^®, лікар має на меті усунення м’язових спазмів і пов’язаних з ними ознак і симптомів, а саме: болю, підвищеної чутливості та обмеження рухливості. Рання активізація хворого веде до збереження фізіологічних патернів руху, функціональної здатності опорно-рухового апарату, сприяє перериванню хибного кола біль — спазм — біль. Особливе значення Міорикс^® має для пацієнтів із болючими (тригерними) точками в м’язах, а також фіброміалгією (See S., 2008). Зручність застосування препарату (1 раз на добу, неін’єкційна форма) забезпечує хорошу комплаєнтність (прихильність до лікування), а можливість вибору режиму дозування — пристосування до індивідуальних потреб пацієнта. Так, дозу можна підвищити при більш виражених симптомах, що супроводжуються збудженням, тривогою, порушенням сну. Можливість підбору дозування і збалансований профіль безпеки допоможуть уникнути небажаних явищ. Рекомендована доза для дорослих — 15 мг (1 капсула препарату Міорикс^® 15 мг) 1 раз на добу. Деякі пацієнти потребують підвищення дози до 30 мг 1 раз на добу (1 капсула препарату Міорикс^® 30 мг або 2 капсули препарату Міорикс^® 15 мг).

Препарат приймають щодня приблизно в один і той самий час.

Дар’я Полякова

Список використаної літератури

• Парфенов В.А., Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л. и др. (2018) Острая неспецифическая (скелетно-мышечная) поясничная боль. Рекомендации Российского общества по изучению боли (РОИБ). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 10(2): 4–11.
• Arnold L.M., Bennett R.M., Crofford L.J. et al. (2019) AAPT Diagnostic Criteria for Fibromyalgia. J. Pain, 20(6): 611–628.
• Bernstein I.A., Malik Q., Carville S., Ward S. (2017) Low back pain and sciatica: summary of NICE guidance. BMJ, 356: i6748.
• Borenstein D.G., Korn S. (2003) Efficacy of a low-dose regimen of cyclobenzaprine hydrochloride in acute skeletal muscle spasm: results of two placebo-controlled trials. Clin. Ther., 25(4): 1056–1073.
• Braschi E., Garrison S., Allan G.M. (2015) Cyclobenzaprine for acute back pain. Can. Fam. Physician., 61(12): 1074.
• Browning R., Jackson J.L., O’Malley P.G. (2001) Cyclobenzaprine and back pain: a meta-analysis. Arch. Intern. Med., 161(13): 1613–1620.
• Canada TOP (2015) Evidence-informed primary care management of low back pain. Edmonton (AB): toward optimized practice (http://www.topalbertadoctors.org/download/1885/LBPguideline.pdf?_20180625085852).
• Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (2015) Long-term Use of Cyclobenzaprine for Pain: A Review of the Clinical Effectiveness [Internet] (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279660/).
• Chaffee D.M. (2016) Cyclobenzaprine in the Treatment of Low Back Pain (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26926618/).
• Chang WJ. (2020) Muscle Relaxants for Acute and Chronic Pain. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2020;31(2):245-254
• Chou R., Deyo R., Friedly J. et al. (2016) Noninvasive Treatments for Low Back Pain (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK350276/).
• Chou R., Peterson K., Helfand M. (2004) Comparative efficacy and safety of skeletal muscle relaxants for spasticity and musculoskeletal conditions: a systematic review. J. Pain Symptom Manage, 28(2): 140–175. doi:10.1016/j.jpainsymman. 2004.05.002.
• Chou R., Qaseem A., Snow V. et al. (2007) Diagnosis and treatment of low back pain: a joint clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society. Ann. Intern. Med., 147(7): 478–491.
• Cimolai N. (2009) Cyclobenzaprine: a new look at an old pharmacological agent, Expert Review of Clinical Pharmacology, 2(3): 255–263. DOI: 10.1586/ecp.09.5.
• Darwish M., Hellriegel E.T., Xie F. (2008) Single-dose pharmacokinetics of once-daily cyclobenzaprine extended release 30 mg versus cyclobenzaprine immediate release 10 mg three times daily in healthy young adults: a randomized, open-label, two-period crossover, single-centre study. Clin. Drug Investig., 28(12): 793–801.
• Dillon C., Paulose-Ram R., Hirsch R. et al. (2004) Skeletal muscle relaxant use in the United States: date from the third National health and Nutrition examination surgery (NHANES III). Spine, 29(8): 892–896.
• Fan A., Tournadre A., Pereira B. et al. (2016) Performance of Fibromyalgia Rapid Screening Tool (FiRST) to detect fibromyalgia syndrome in rheumatic diseases. Rheumatology, 55(10): 1746–1750. doi: rheumatology/kew244.
• Fritz J., George S. (2002) Identifying psychosocial variables in patients with acute work-related low back pain: the importance of fear-avoidance beliefs. Phys. Ther., 82: 973–983.
• Kuslich S., Ulstrom C., Michael C. (1991) The tissue origin of low back pain and sciatica: a report of pain esponse to tissue stimulation during operations on the lumbar spine using local anesthesia. Orthop. Clin. North Am., 22: 181–187.
• Moldofsky H., Harris H.W., Archambault W.T. et al. (2011) Effects of bedtime very low dose cyclobenzaprine on symptoms and sleep physiology in patients with fibromyalgia syndrome: a double-blind randomized placebo-controlled study. J. Rheumatol., 38(12): 2653–2663.
• Nicholas M.K., Linton S.J., Watson P.J., Main C.J. (2011) The «Decade of the Flags» Working Group. Early Identification and Management of Psychological Risk Factors («Yellow Flags») in Patients With Low Back Pain: A Reappraisal. Phys. Ther., 91(5): 737–753. doi: 10.2522/ptj.20100224.
• Nicholls T.L., Brink J., Desmarais S.L. et al. (2006) The Short-Term Assessment of Risk and Treatability (START): A Prospective Validation Study in a Forensic Psychiatric Sample. Assessment, 13(3): 313–327.
• Oliveira C.B., Maher C.G., Pinto R.Z. et al. (2018) Clinical practice guidelines for the management of non-specific low back pain in primary care: an updated overview. Eur. Spine J., 27: 2791–2803. https://doi.org/10.1007/s00586-018-5673-2.
• Philippine Academy of Rehabilitation Medicine (2011) Low back pain management guideline (http://parm.com.ph/wp-content/uploads/2016/09/PARM-Low-Back-Pain-CPG-2011-1.pdf).
• Pohjolainen T., Leinonen V., Franten J. et al. (2015) Update on current care guideline: low back pain. Duodecim, 131(1): 92–94.
• Qaseem A., Wilt T.J., McLean R.M., Forciea M.A. (2017) Noninvasive Treatments for Acute, Subacute, and Chronic Low Back Pain: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann. Intern. Med., 166(7): 514–530.
• Roelofs P.D., Deyo R.A., Koes B.W. et al. (2008) Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low back pain. Cochrane Database Syst. Rev., 1: CD000396.
• See S., Ginzburg R. (2008) Choosing a skeletal muscle relaxant. Am. Fam. Physician., 78(3): 365–370.
• Slipman C.W., Derby R., Simeone F.A., Mayer T.G. (2007) Interventional Spine E-Book: An Algorithmic Approach. Elsevier Health Sciences, 1480 p.
• Stochkendahl M.J., Kjaer P., Hartvigsen J. et al. (2017) National clinical guidelines for non-surgical treatment of patients with recent onset low back pain or lumbar radiculopathy. Eur. Spine J., 27(1): 60–75.
• Thiese M.S., Hegmann K.T., Wood E.M. et al. (2014) Prevalence of low back pain by anatomic location and intensity in an occupational population. BMC Musculoskelet. Disord., 15: 283. doi:10.1186/1471-2474-15-283.
• Tofferi J.K., Jackson J.L., O’Malley P.G. (2004) Treatment of fibromyalgia with cyclobenzaprine: A meta-analysis. Arthritis Rheum., 51(1): 9–13. doi:10.1002/art.20076.
• van Tulder M.W., Touray T., Furlan A.D. et al. (2003) Muscle relaxants for non-specific low back pain. Cochrane Database Syst. Rev., 2003(2): CD004252. doi:10.1002/14651858.CD004252.
• van Tulder M., Becker A., Bekkering T. et al. (2006) Chapter 3. European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care. Eur. Spine J., 15(Suppl. 2): S169–S191.
• Weil A.J., Ruoff G.E., Nalamachu S. et al. (2010) Efficacy and tolerability of cyclobenzaprine extended release for acute muscle spasm: a pooled analysis. Postgrad. Med., 122(4): 158–169. doi:10.3810/pgm.2010.07.2182.
• Wessels T., van Tulder M., Sigl T. et al. (2006) What predicts outcome in non-operative treatments of chronic low back pain? A systematic review. Eur. Spine J., 15: 1633–1644.