Подагра: сучасні рекомендації щодо уратзнижувальної терапії

Подагра є найпоширенішою формою запального артриту, який уражує близько 9,2 млн дорослого населення у США (3,9%). Хоча етіологія подагри добре відома та існують ефективні препарати для її лікування, прогалини при менеджменті даного захворювання все ще зберігаються. Американський коледж ревматології (American College of Rheumatology — ACR) випустив оновлені рекомендації щодо менеджменту пацієнтів із подагрою. В минулих версіях настанов 2012 р. та в рекомендаціях інших міжнародних товариств йдеться про те, що лікування подагри слід здійснювати за допомогою уратзнижувальної терапії (УЗТ). Незважаючи на ці рекомендації, протягом останніх двох десятиліть не відмічено збільшення застосування УЗТ у пацієнтів цієї групи. Проблема також полягає у поганій прихильності пацієнтів до УЗТ. Тож ACR випустило оновлені рекомендації 2020 р. щодо менеджменту пацієнтів із подагрою, які є оновленою версією рекомендацій за 2012 р. та базуються на останніх дослідженнях у цій галузі, адже з моменту виходу останньої редакції настанов проведена значна кількість нових досліджень, які надають нові дані щодо ефективних варіантів терапії в боротьбі з подагрою.

У рекомендаціях використовувався підхід GRADE — система класифікації, оцінки, розроблення та експертизи рекомендацій. Сила кожної рекомендації була оцінена як сильна або умовна. Суворі рекомендації відображають рішення, які підтверджені помірною/високою наявністю доказових даних, коли користь застосування рекомендацій переважає ризики. Умовні рекомендації відображають сценарії, для яких переваги та ризики є більш врівноваженими та/або наявні доказові дані низької якості або відсутні доказові дані.

Рекомендації

Показання до УЗТ

УЗТ рекомендовано починати пацієнтам з подагрою, які відповідають будь-якому з наступних критеріїв:

наявність ≥1 підшкірного тофусу;
рентгенографічні докази ураження, які можна віднести до подагри; або
часті загострення подагри (≥2 загострень щорічно) (сильна рекомендація).

Результати рандомізованих клінічних досліджень з оцінки ефективності пеглотикази та лезинураду продемонстрували високу достовірність доказів ефективності УЗТ щодо зниження частоти загострень хвороби, зменшення тофусів та рівня сечової кислоти (СК). Незважаючи на те що значна частина учасників досліджень вагалися стосовно старту УЗТ, після того як вони відчули кращий контроль симптомів запалення та зменшення тофусів, вони стали більш прихильними до терапії.

УЗТ рекомендовано починати пацієнтам, які раніше відчували >1 загострення хвороби на рік, але наразі відмічають нечасті загострення (≥2 загострень на рік) (умовна рекомендація).

Для пацієнтів із нечастими загостреннями подагри та відсутністю тофусів потенційна клінічна користь від УЗТ буде нижчою порівняно з пацієнтами, у яких відмічають більш часті загострення хвороби на рік. В одному дослідженні продемонстровано, що пацієнти з попередніми загостреннями ≤2 (<1 загострення минулого року), які отримували фебуксомат, мали нижчу ймовірність розвитку загострень порівняно з плацебо (30% проти 41%).

УЗТ не рекомендовано починати пацієнтам із загостренням подагри, яке виникло вперше (умовна рекомендація).

УЗТ рекомендовано починати пацієнтам із середньої тяжкості та тяжкою хронічною хворобою нирок (ХХН) (≥3-ї стадії), концентрацією СК >9 мг/дл або сечокам’яною хворобою (умовна рекомендація).

Як було зазначено вище, дані рандомізованих клінічних досліджень демонструють, що у пацієнтів із попередніми загостреннями подагри (≤2, однак не більше 1 загострення подагри у попередньому році) підтверджували ефективність призначення УЗТ для зниження концентрації СК та ризику розвитку загострення. Для пацієнтів із середньої тяжкості та тяжкою ХХН (наприклад ≥3-ї стадії) наявна вища ймовірність прогресування подагри та розвитку тофусів. Крім того, можливості лікування загострення подагри у цих пацієнтів обмежені, і тому УЗТ може мати додаткову користь для сповільнення прогресування ХХН.

Аналогічно у пацієнтів із підвищеними концентраціями СК (>9 мг/дл) існує вища ймовірність прогресування подагри. Для пацієнтів із сечокам’яною хворобою в анамнезі призначення алопуринолу та фебуксостату є корисним, тому що ці препарати знижують 24-годинну екскрецію СК із сечею порівняно з плацебо. Алопуринол (300 мг/добу) знижує частоту захворювань, пов’язаних із сечокам’яною хворобою, порівняно з плацебо, у пацієнтів із каменями оксалату кальцію та гіперурикозурією.

УЗТ не рекомендовано починати пацієнтам із безсимптомною гіперурикемією (умовна рекомендація).

Рандомізовані клінічні дослідження за участю пацієнтів із безсимптомною гіперурикемією продемонстрували значне зменшення вираженості загострень подагри, які виникали протягом трьох років. Однак розвиток загострення подагри виявився низьким як у групі УЗТ, так і плацебо (<1% проти 5%). Іншими словами, пацієнтів необхідно лікувати протягом трьох років, щоб запобігти одиночному загостренню подагри. Згідно з обсерваційними дослідженнями серед пацієнтів із безсимптомною гіперурикемією з концентрацією СК >9 мг/дл лише у 20% продовжувала розвиватися подагра протягом 5 років. У середньому для більшості пацієнтів із безсимптомною гіперурикемією (включаючи пацієнтів із ХХН, серцево-судинними захворюваннями, сечокам’яною хворобою або артеріальною гіпертензією) користь УЗТ не переважає над потенційними витратами на лікування.

Ініціація УЗТ

УЗТ рекомендовано розпочинати під час загострення подагри (умовна рекомендація).

Старт УЗТ під час загострення подагри має свої переваги, включаючи її ефективність та безпеку. Крім того, при створенні цих настанов автори дійшли висновку, що пацієнти будуть сильно мотивовані щодо прийому УЗТ через наявні симптоми загострення подагри.

Усім пацієнтам, які отримують УЗТ, рекомендовано дотримуватися стратегії «лікування до цілі», що включає титрування дози препарату та подальший підбір дози, керуючись цільовими рівнями СК (сильна рекомендація).

Досягнення та підтримання цільового рівня СК в межах <6 мг/дл рекомендовано всім пацієнтам, які отримують УЗТ (сильна рекомендація).

Автори настанов рекомендують усім пацієнтам, які отримують УЗТ, дотримуватися стратегії «лікування до цілі» з метою оптимізації рівня СК в межах <6 мг/дл, замість використання стратегії лікування з фіксованою дозою. Ці дві рекомендації ґрунтуються на якісних доказах. Так, в одному рандомізованому клінічному дослідженні, яке проходило у Великобританії, 43 пацієнти із подагрою, які проходили лікування за стратегією «лікування до цілі», продемонстрували більшу прихильність до УЗТ, нижчі концентрації СК, зменшення тофусів та нижчу частоту загострень подагри порівняно з пацієнтами, які отримували УЗТ з фіксованою дозою. Додаткові дослідження рекомендують підвищувати дозу УЗТ для досягнення цільових рівнів СК, включаючи титрування дози алопуринолу у пацієнтів із ХХН. Титрування УЗТ повинно відбуватися протягом розумного періоду (наприклад тижнів–місяців, а не років) для запобігання «терапевтичній резистентності».

Для всіх пацієнтів, які отримують УЗТ, умовно рекомендовано надання доповненого протоколу лікування дози УЗТ з метою оптимізації лікування, який включає освіту пацієнтів, спільне прийняття рішень та протокол «лікування до цілі» (умовна рекомендація).

Автори настанов дійшли висновку, що хоча протокол «лікування до цілі» є ефективним для оптимізації УЗТ, на жаль, вони наявні не у всіх медичних закладах. Тому на перший план при здійсненні менеджменту хворих на подагру виходять саме навчання пацієнтів та впровадження протоколів.

Тривалість УЗТ

Рекомендовано продовжувати УЗТ безстроково (умовна рекомендація).

Для пацієнтів, які перебувають у клінічній ремісії (відсутність загострень ≥1 року) та приймають УЗТ, автори настанов розглядали питання щодо доцільності продовження/припинення лікування. В одній серії випадків, коли УЗТ була відмінена у пацієнтів із клінічною ремісією та добре контрольованими концентраціями СК, лише у 13% пацієнтів (27 з 211) рівень СК залишався на рівні <7 мг/дл та відсутні загострення протягом 5-річного періоду. Крім того, у пацієнтів з більш високими рівнями СК після відміни УЗТ виявлена вища частота загострень подагри. Інша група пацієнтів повідомляла, що після відміни УЗТ відмічено повернення/збільшення вираженості симптомів подагри, тофусів або запалення суглобів. На підставі цих даних автори настанов рекомендують пацієнтам, які перебувають у клінічній ремісії, безстроково продовжувати УЗТ незалежно від настання ремісії.

Коли слід розглянути можливість зміни стратегії УЗТ

Перехід на другий ІКО після додавання препарату групи УЗТ рекомендовано пацієнтам, які приймають перший ІКО та мають стійкі високі концентрації СК (>6 мг/дл), незважаючи на максимально переносиму дозу ІКО, і в яких відмічаються часті загострення подагри (>2 загострень на рік) або підшкірні тофуси, що не розсмоктуються (умовна рекомендація).

Кілька досліджень лезинураду показали ефективність додавання урикозуричного препарату до терапії ІКО. Однак автори не знайшли жодних досліджень, які б безпосередньо стосувалися вибору препарату, в результаті чого дана рекомендація визначається як умовна.

Перехід на пеглотиказу при тривалій УЗТ рекомендовано пацієнтам із подагрою, у яких терапія ІКО, урикозуричними препаратами та/або інші втручання не знизили рівень СК до цільового показника, і в яких відмічаються часті загострення подагри (≥2 загострень на рік) або які мають підшкірні тофуси, що не розсмоктуються (сильна рекомендація).

Перехід на пеглотіказу при тривалій УЗТ не рекомендовано пацієнтам із подагрою, у яких терапія ІКО, урикозуричні препарати та інші втручання не знизили рівень СК до цільового показника, але у них наявні рідкісні загострення подагри (<2 загострень на рік) і відсутні тофуси (сильна рекомендація).

У клінічних дослідженнях пацієнтів із ≥3 протягом попередніх 18 міс, наявністю ≥1 тофусу та рентгенологічними ознаками подагричної артропатії було рандомізовано для лікування пеглотиказою. Пацієнти додатково мали протипоказання до лікування алопуринолом в анамнезі або їм не вдалося нормалізувати рівень СК, незважаючи на тривалість УЗТ ≥3 міс із максимальною дозою алопуринолу. Результати дослідження продемонстрували контроль концентрації СК, низьку частоту загострень, зменшення тофусів та покращення якості життя у пацієнтів, які отримували пеглотиказу. Однак у даному дослідженні шкода та витрати призначення пеглотикази явно перевищують переваги її застосування у пацієнтів з рідкісними загостреннями подагри та відсутністю тофусів. Тож автори настанов не рекомендують застосування даної рекомендації у пацієнтів цієї групи.

Наведені вище сценарії являють собою крайні клінічні випадки тяжкості загострення подагри, що призводить до виникнення питання «за» та «проти» застосування даної рекомендації. Тому автори настанов дійшли висновку, що доцільним буде розглядати дану терапевтичну стратегію для кожного пацієнта індивідуально, враховуючи його побажання з подальшим спільним прийняттям рішення «лікар — пацієнт».

Менеджмент загострень подагри

Пацієнтам із загостренням подагри рекомендовано призначення колхіцину, НПЗП або глюкокортикостероїдів як відповідної терапії першої лінії та не рекомендовано призначення інгібіторів IL-1 або адренокортикотропного гормону (АКТГ) (сильна рекомендація).

Враховуючи подібну ефективність та нижчий ризик розвитку побічних ефектів, рекомендовано застосовувати низькі дози колхіцину на противагу високим дозам (сильна рекомендація).

Пацієнтам із загостренням подагри рекомендовано застосування льоду топічно в якості допоміжного ад’ювантного лікування (умовна рекомендація).

Застосування інгібітора IL-1 рекомендовано пацієнтам із загостренням подагри, для яких вищевказані протизапальні препарати є неефективними або погано переносяться, або протипоказані (умовна рекомендація).

Лікування глюкокортикостероїдами порівняно з інгібіторами IL-1 або АКТГ рекомендовано пацієнтам, які не мають можливості приймати пероральні препарати (сильна рекомендація).

Рекомендації щодо колхіцину, НПЗП або глюкокортикостероїдів як терапії першої лінії ґрунтувалися на даних досліджень, що продемонстрували хорошу ефективність, відносно низьку вартість (порівняно з інгібіторами IL-1 та АКТГ) та хорошу переносимість. Відповідні дозування та тривалість терапії повинні орієнтуватися на тяжкість загострення. Слід дотримуватися дозування колхіцину, яке дозволене Управлінням з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (U.S. Food and Drug Administration) (1,2 мг негайно, 0,6 мг через 1 год). Автори рекомендацій не надали пріоритету між засобами першого ряду, зазначивши, що вибір терапевтичного препарату слід здійснювати індивідуально для кожного пацієнта, враховуючи супутні чинники ризику (наприклад супутні захворювання або обтяжений анамнез) з подальшим прийняттям рішення «лікар — пацієнт». Парентеральні глюкокортикостероїди є препаратами вибору за відсутності альтернативних препаратів, а також неможливості перорального застосування. Якщо пацієнт не в змозі або має протипоказання до застосування будь-якого з наведених препаратів, автори настанов умовно рекомендують призначення інгібіторів IL-1, наперед визначаючи витрати на дану терапевтичну стратегію. Автори настанов також рекомендують використання льоду в якості допоміжного ад’ювантного лікування під час загострення подагри.

Модифікація способу життя

Пацієнтам із подагрою рекомендується обмеження:

вживання алкоголю незалежно від активності захворювання (умовна рекомендація);
прийому пурину незалежно від активності захворювання (умовна рекомендація);
вживання кукурудзяного сиропу з високим вмістом фруктози незалежно від активності захворювання (умовна рекомендація).

Пацієнтам з надмірною масою тіла/ожирінням умовно рекомендовано використання програми схуднення (не схвалено жодної конкретної програми) незалежно від активності захворювання (умовна рекомендація).

Не рекомендується додавання вітаміну С до раціону хворих на подагру незалежно від активності захворювання (умовна рекомендація).

Автори настанов під час їх розробки обговорили фактори, які серйозно впливають на розвиток та тяжкість загострення подагри та гіперурикемії. До таких факторів ризику належать вживання алкоголю, пуринів, кукурудзяного сиропу з високим вмістом фруктози незалежно від активності захворювання. Модифікація раціону, ймовірно, призводить до лише незначних змін концентрації СК, але порушення дієти, швидше за все, можуть слугувати пусковим механізмом для розвитку загострення, і пацієнти дуже часто звертаються до фахівця за консультаціями з приводу харчування.

Алкоголь

Рівень СК у пацієнтів, які обмежували або утримувалися від вживання алкоголю, був на 1,6 мг/дл нижчим порівняно з пацієнтами, які цього не робили. Результати недавнього метааналізу дієти та генетики продемонстрували, що вплив дієти або окремих харчових продуктів на концентрацію СК був невеликим. Наприклад, одиниця пива підвищувала концентрацію СК на 0,16 мг/дл. Ефекти здорової/середземноморської дієти або дієтичного підходу в терапії артеріальної гіпертензії були ще меншими.

Результати одного перехресного дослідження продемонстрували, що споживання >1–2 порцій алкогольних напоїв протягом попередніх 24 год було пов’язано з підвищенням ризику загострення подагри на 40%. Невелике вибіркове дослідження продемонструвало, що, незважаючи на проведення УЗТ, у пацієнтів, які зловживають алкогольними напоями (≥30 одиниць алкоголю на тиж), частіше розвиваються загострення подагри порівняно з пацієнтами, які не вживають алкоголю.

Дієта з низьким рівнем пурину

У тому ж перехресному дослідженні, наведеному вище, встановлена залежність між збільшенням споживання пурину та ризиком загострення подагри. Однак інше невелике рандомізоване дослідження (n=29), зосереджене на низькому споживанні пурину, не продемонструвало нижчих концентрацій СК порівняно зі звичайною дієтою, незважаючи на значне поліпшення харчової поведінки у пацієнтів.

Кукурудзяний сироп із високим вмістом фруктози

Вживання 1 г фруктози/кг маси тіла підвищує концентрацію СК на 12 мг/дл протягом 2 год після прийому. У Національному опитуванні з питань охорони здоров’я та харчування продемонстровано, що споживання штучно підсолоджених газованих напоїв було пов’язане з підвищенням рівня СК. Однак не було даних, орієнтованих на хворих з подагрою.

Зменшення маси тіла

При створенні рекомендацій автори настанов розглянули дослідження щодо оцінки впливу зменшення маси тіла та конкретних дієтичних програм (включаючи дієту DASH) на перебіг подагри. Через невеликі розміри вибірки та дослідження пацієнтів без подагри (або недіагностованих щодо подагри) достовірність доказів була оцінена як дуже низька як для СК, так і для загострення подагри. У кількох дослідженнях та систематичному огляді були розглянуті підходи до зменшення маси тіла (наприклад, баріатрична хірургія або дієтичні поради). У невеликій когорті пацієнтів з ожирінням (n = 11) середнє зменшення маси тіла на 5 кг призвело до середнього зниження СК на 1,1 мг/дл. У іншому великому когортному дослідженні ожиріння було пов’язане з вищим ризиком розвитку подагри, але не зі збільшенням кількості загострень подагри. Однак зміни в індексі маси тіла (ІМТ) з часом були пов’язані з ризиком повторного загострення подагри. Збільшення ІМТ >5% було пов’язано з вищим ризиком повторних загострень на 60%, а зниження ІМТ >5% було пов’язано з нижчим ризиком повторних загострень на 40%. Невелике дослідження за участю 12 пацієнтів, які перенесли баріатричну операцію (середнє зменшення маси тіла на 34,3 кг протягом 12 міс), продемонструвало середнє зниження СК на 2,0 мг/дл.

Інші дієтичні рекомендації

Автори настанов розглянули дані щодо впливу екстракту вишні та молочного білка на перебіг подагри. Достовірність доказів, отриманих переважно за результатами обсерваційних досліджень, була низькою або дуже низькою, що виключає конкретні рекомендації щодо застосування вітаміну С при загостреннях подагри. Автори дійшли консенсусу, що даних про вітамін С недостатньо для підтвердження постійних рекомендацій стосовно застосування вітаміну під час терапії подагри. Два невеликі рандомізовані клінічні дослідження (n = 29 і n = 40) показали клінічно незначні зміни концентрації СК для пацієнтів із подагрою, які приймали вітамін С.

Подагра: сучасні рекомендації щодо уратзнижувальної терапії

Актуальність

Рекомендації

Показання до УЗТ

Рекомендації щодо вибору початкової УЗТ

Ініціація УЗТ

Тривалість УЗТ

Рекомендації для пацієнтів, яким проводять УЗТ

Алопуринол

Фебуксостат

Урикозурія