Ефективність гестагенів у терапії загрозливого викидня

Загроза викидня — комплексна проблема

Загрозливий викидень, на жаль, — все ще актуальна проблема: у 20% випадків вагітність закінчується викиднем на ранніх термінах. Цей стан сам по собі може спричинити таке ускладнення для жінки, як надмірна кровотеча, ризик інфекції та необхідність додаткових втручань. Але ще більш травматичними є психологічні наслідки для жінки, яка втратила бажану дитину. Викидень зав­дає істотної шкоди психічному здоров’ю жінки, включаючи тривожний розлад, депресивний стан і посттравматичний стресовий розлад. З цим доводиться мати справу лікуючому гінекологу як після викидня, так і при веденні подальших вагітностей у цих пацієнток (Coomarasamy A. et al., 2019).

Розуміння важливості адекватної гормональної підтримки вагітності на ранніх термінах спонукає лікарів та пацієнток застосовувати додаткову гестагенну підтримку для запобігання викидню. Спроби застосування прогестинів на ранніх термінах вагітності робляться у двох контекстах:

• запобігання викидню у безсимптомних жінок із викиднями в анамнезі;
• врятування вагітності у жінок, у яких почалася кровотеча на ранніх термінах вагітності.

Постає запитання: чи може терапія прогестинами знизити ризик викидня, врятувати вагітність?

Мікронізований вагінальний прогестерон у терапії загрозливого викидня

З урахуванням того, що прогестини відрізняються один від одного структурою, способом введення, механізмом дії та відповідно фармакодинамікою, доцільно розглянути ефективність основних прогестинів окремо. Почнемо зі свіжих даних щодо мікронізованого вагінального прогестерону (МВП).

Згідно з останнім Кокранівським оглядом 2018 р. щодо оцінки ефективності гестагенів у терапії загрози викидня, МВП не показав ефективності у зниженні ризику викидня. Зауважимо, що цей висновок експерти змушені були зробити на основі наявних на той момент невеликих досліджень цієї форми прогестерону. Результати більшого дослідження могли би підтвердити або спростувати цей висновок. Остання публікація дослідження PRISM у «The New England Journal of Medicine» дала однозначну відповідь на це запитання, тому що це — найбільше за всю історію дослідження щодо вивчення ефективності МВП при загрозі викидня — понад 4000 пацієнток. Зазначимо, що ініційовано та фінансовано це дослідження не фармацевтичною компанією, а Національним інститутом Сполученого Королівства Великобританії (United Kingdom National Institute for Health Research Health Technology Assessment program) (Coomarasamy A. et al., 2019).

PRISM — класичне і «правильне» з точки зору доказової медицини дослідження: багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе плацебо-контрольоване. Зауважимо, що у дослідженні застосовували дозу МВП 800 мг/добу, яка у 2 рази перевищує зазначену в інструкції для його застосування у нашій країні.

Жінки з вагінальною кровотечею на ранньому терміні вагітності отримували стандартний догляд, включаючи ультразвукове дослідження (УЗД), згідно з практикою центру.

Обов’язкові умови для включення пацієнток у дослідження:

1. Плідне яйце в середині матки визначається на УЗД.
2. Вагітність у терміні до 12 тиж.
3. Врахування інших включаючих і виключаючих критеріїв згідно з протоколом дослідження.

Проводили оцінку ефективності прогестерону порівняно з плацебо у жінок, у яких виникла вагінальна кровотеча на ранніх термінах вагітності. Жінки рандомізовані у групи для застосування 2 рази на добу вагінальних свічок, що містять або 400 мг прогестерону, або плацебо, починаючи з початку кровотечі до 16-го тижня вагітності. Головним результатом було народження живої дитини після щонайменше 34 тиж вагітності. Терапію припиняли у терміні 16 тиж, потім відзначали живонародження до терміну ≥34 тиж, а також неонатальні результати до 28 дня (рис. 1).

Рис. 1.

Дизайн дослідження PRISM (Coomarasamy A. et al., 2019)

Загалом 4153 жінки у 48 лікарнях Об’єднаного Королівства Великобританії рандомізовані для отримання прогестерону (n=2079) або плацебо (n=2074). Частка жінок з доступними даними щодо первинного результату становив 97% (n=4038). Кількість випадків народження живої дитини після щонайменше 34 тиж вагітності у групі, де застосовували прогестерон, становила 1513 (75%), плацебо — 1459 (72%) (відношення ризиків (ВР) 1,03; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,00–1,07; р=0,08). Аналіз чутливості показав аналогічні результати (ВР 1,03; 95% ДІ 1,00–1,07; р=0,08). Частота побічних ефектів у групах відрізнялася незначно.

Зроблено висновок, що серед жінок, в яких виникла кровотеча на ранніх термінах вагітності, терапія прогестероном у І триместр не призводила до істотно більшої кількості випадків народження живої дитини, ніж плацебо.

Ось так первинні та вторинні результати виглядають у публікації:

• частота живонароджених у групі плацебо — 72%, МВП — 75% (відмінність недостовірна; р>0,05);
• частота вагітності, що триває до 12 тиж, у групі плацебо 80%, МВП — 83% (відмінність мінімальна і відповідно теж недостовірна).

За вторинними неонатальними результатами оцінювали в тому числі масу тіла новонароджених, смертність у перші 28 днів життя. Значущих відмінностей між групами не виявили.

Зважаючи на велику кількість пацієнток зроблено аналіз у підгрупах. Частота живонародження у пацієнток без викиднів в анамнезі (яких більшість у клінічній практиці) становила 74% у групі прогестерону та 75% — у групі плацебо, різниця недостовірна (ВР 0,99; 95% ДІ 0,95–1,04). Таким чином, застосування МВП навіть у вдвічі вищій дозі у цій категорії вагітних не показало ніякої користі.

Частота викиднів у жінок, що мали ≥3 викиднів в анамнезі, становила 72 і 57% відповідно, різниця була достовірною (ВР 1,28; 95% ДІ 1,08–1,51; p=0,007). Однак цей позитивний висновок у малій групі суперечить висновкам дослідження PROMISE з великою кількістю пацієнток зі звичним викиднем, яке не показало ніякої користі (Coomarasamy A. et al., 2015). Дослідження PROMISE, на відміну від PRISM, було розраховане тільки на ідіопатичний звичний викидень. Тож результати PRISM щодо пацієнток із ≥3 викиднями в анамнезі можуть розглядатися як артефакт статистики: PROMISE не показало достовірного ефекту при більшій, ніж у PRISM, кількості пацієнток з ідіопатичним звичним викиднем.

Результати дослідження PROMISE знайшли своє відображення в рекомендаціях Європейського співтовариства репродуктивної медицини й ембріології (European Society of Human Reproduction and Embryology — ESHRE) 2017 р.: «Вагінальний прогестерон не покращує частоти живонародження у жінок з ідіопатичним звичним викиднем». При цьому експертами зазначено: «Є докази того, що терапія дидрогестероном, розпочата після підтвердження серцебиття плода, може бути ефективною. Крім того, оскільки прогестерон важливий під час імплантації ембріона, користь від його застосування може бути досягнута, якщо він вводиться з [початку] лютеїнової фази, а не після позитивного тесту на вагітність».

Автори PRISM також наголосили, що результати дослідження не можуть бути застосовні до інших гестагенів. Вони досліджували МВП у дозі 800 мг/добу, проте ці результати не можуть поширюватися на жінок, які отримують інші дози та інші препарати за іншими схемами. Інші прогестагени, такі як дидрогестерон, можуть мати різні механізми дії і фармакологічні особливості, а відповідно — інший результат.

Дидрогестерон у терапії загрозливого викидня

Дидрогестерон є прогестероном, який отриманий з натуральної сировини, як і мікронізований. Але тільки для дидрогестерону застосовується унікальна технологія обробки ультрафіолетовим промінням, яку ще не вдалося повторити іншим виробникам.

Порівняно з прогестероном у молекули дидрогестерону є додатковий подвійний зв’язок між 6-м і 7-м атомами вуглецю, і замість з’єднання всіх чотирьох кілець у транс-орієнтації два середні кільця з’єднані у цис-орієнтації, що приводить до вигину молекули під кутом у 60°, а не плоскої (розміщеної в одній площині) конформації прогестерону. Це означає, що дидрогестерон «зігнутий» порівняно з «плоскою» формою прогестерону (рис. 2).

Рис. 2.

Молекули прогестерону та дидрогестерону (Kuhl H., 2005; Schindler A.E., 2009)

Це дозволило дидрогестерону проявляти посилену прогестагенну дію, завдяки у 1,5 раза вищій спорідненості до прогестеронових рецепторів, ніж у МВП. Така відмінність у структурі позитивно позначилася і на профілі безпеки: дидрогестерон не чинить естрогенного, андрогенного і глюкокортикоїдного ефектів, не пригнічує овуляції й має менш виражений антиандрогенний потенціал, ніж препарати прогестерону (Fischer M., 1978; Schindler A.E., 2009; Rižner T.L. et al., 2011).

Тож як ці структурні особливості дидрогестерону позначилися на його молекулярних властивостях?

Дидрогестерон володіє у приблизно 5,6 раза вищою біодоступністю при пероральному прийомі, ніж прогестерон. Так, біодоступність перорального прогестерону становить <5%, МВП — 4–8%, тоді як перорального дидрогестерону — 28%. Це дозволяє застосовувати його в дозах, що у 10–30 разів нижчі, ніж мікронізований прогестерон, забезпечуючи при цьому явні клінічні переваги (Schindler A.E., 2009; Ganesh A. et al., 2011; Stanczyk F.Z. et al., 2013; Paulson R.J. et al., 2014).

Пацієнтки із загрозою викидня потребують швидкодіючого гестагену. Про швидкість ефекту можна судити за таким ключовим фармакологічним критерієм, як максимальна концентрація у плазмі крові. Адже, незважаючи на вагінальне застосування, мікронізований прогестерон — препарат системної дії, на відміну від суто місцевих вагінальних препаратів, таких як засоби для лікування у разі бактеріального та грибкового вагініту. Згідно з даними про максимальну концентрацію в плазмі крові гестагенів, зазначену в інструкціях для їх застосування в Державному реєстрі лікарських засобів України (www.drlz.com.ua), у дидрогестерону найшвидший — уже через 0,5 год — початок фармакологічного ефекту при зіставленні з різними видами прогестерону.

R.U. Pandian (2009) проведено проспективне рандомізоване контрольоване відкрите дослідження (n=191) дидрогестерону в терапії загрозливого викидня. Дидрогестерон застосовували до 16 тиж вагітності. Контрольна група пацієнток отримувала лише постільний режим. Згідно з результатами жінки, які пройшли лікування дидрогестероном, мали достовірно нижчу частоту викидня порівняно з контролем (12,5 та 28,4% відповідно) (рис. 3).

Рис. 3.

Дидрогестерон у терапії загрозливого викидня (Pandian R.U., 2009)

Подібні результати отримані в іншому дослідженні (El-Zibdeh M.Y., Yousef L.T., 2009), де навіть при нетривалому лікуванні дидрогестероном достовірно знижувався ризик викидня порівняно з контролем. Зі 146 жінок з вагінальною кровотечею у I триместр вагітності 86 отримували дидрогестерон до 1 тиж після припинення кровотечі, 60 становили групу контролю. Усі жінки отримували стандартну підтримувальну терапію: залізо, фолієву кислоту, мультивітамінні добавки та постільний режим. Згідно з результатами, жінки, проліковані дидрогестероном, мали достовірно нижчу частоту викидня порівняно з контролем (17,5 та 25% відповідно) (рис. 4).

Рис. 4.

Дидрогестерон у терапії загрозливого викидня (El-Zibdeh M.Y., Yousef L.T., 2009)

При підсумовуванні результатів усіх досліджень дидрогестерону, які відповідають критеріям доказової медицини, зроблено однозначний висновок: гестагенна терапія, зокрема дидрогестероном, була більш ефективною, ніж плацебо, у зниженні ризику викидня (Schindler A.E. et al., 2015; Lee H.J. et al., 2017).

Якщо порівняти результати метааналізу щодо ефективності дидрогестерону та дослідження PRISM — МВП, чітко видно, що останній знижував ризик недостатньо ефективно — лише до 20%, різниця між МВП і плацебо недостовірна. Тоді як дидрогестерон достовірно знижував ризик викидня до 12% (рис. 5а–б).

Рис. 5.

Дидрогестерон достовірно знижує ризик викидня на відміну від МВП (Lee H.J. et al., 2017; Coomarasamy A. et al., 2019)

Ефективність дидрогестерону в лікуванні загрозливого викидня відзначена Рекомендаціями Європейського клубу з вивчення гестагенів (European Progestin Club Guidelines) і опублікована в журналі «Gynecological Endocrinology» у 2015 р.: «Є свідчення щодо зниження частоти мимовільних викиднів при застосуванні дидрогестерону у жінок із клінічним діагнозом «загроза викидня». Отже, акушерам-гінекологам і фахівцям у галузі репродуктивної медицини доцільно використовувати наявні докази, такі як рекомендації з профілактики або лікування невиношування вагітності від групи європейських фахівців (Schindler A.E. et al., 2015).

Відповісти на запитання, який гестаген є безпечнішим, також допоможуть прямі порівняльні дослідження. Дані дослідження LOTUS I, де вивчали порівняльну ефективність дидрогестерону і МВП у підтримці лютеїнової фази при допоміжних репродуктивних технологіях, свідчать про те, що немає відмінностей між профілем безпеки пер­орального дидрогестерону і МВП щодо новонародженого:

• кількість як мінімум одного серйозного небажаного явища становить 10,8% у групі дидрогестерону та 13,3% у групі МВП;
• показники небажаних явищ, що відносяться до вроджених, спадкових і генетичних захворювань, подібні в обох групах (група дидрогестерону 1,0%, МВП — 1,2%) (Tournaye H. et al., 2017).

Висновки

Не всі гестагени однаково ефективні щодо зниження ризику викидня і живонародження при загрозливому викидні.

У дослідженні PRISM МВП не вдалося досягти первинної кінцевої точки порівняно з плацебо.

Дидрогестерон відрізняється від прогестерону механізмом дії та спорідненістю до прогестеронових рецепторів.

Дидрогестерон добре переноситься і має сприятливий профіль безпеки при всіх зареєстрованих показаннях, включаючи підтримку лютеїнової фази при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій.

Дидрогестерон доведено ефективний у зниженні ризику загрозливого викидня.

Список використаної літератури

• Coomarasamy A., Devall A.J., Cheed V. et al. (2019) A randomized trial of progesterone in women with bleeding in early pregnancy. N. Engl. J. Med., 380(19): 1815–1824. doi: 10.1056/NEJMoa1813730.
• Coomarasamy A., Williams H., Truchanowicz E. et al. (2015) A randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages. N. Engl. J. Med., 373(22): 2141–2148. doi: 10.1056/NEJMoa1504927.
• El-Zibdeh M.Y., Yousef L.T. (2009) Dydrogesterone support in threatened miscarriage. Maturitas, 65 Suppl. 1: S43–S46. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.11.013.
• ESHRE (2017) ESHRE Early Pregnancy Guideline Development Group. Recurrent Pregnancy Loss. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology (https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Recurrent-pregnancy-loss.aspx).
• Fischer M. (1978) Industrial applications of photochemical syntheses (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.197800161).
• Ganesh A., Chakravorty N., Mukherjee R. et al. (2011) Comparison of oral dydrogestrone with progesterone gel and micronized progesterone for luteal support in 1,373 women undergoing in vitro fertilization: a randomized clinical study. Fertil. Steril., 95(6): 1961–1965. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.01.148.
• Kuhl H. (2005) Pharmacology of Estrogens and Progestogens: Influence of Different Routes of Administration. Climacteric, Suppl. 1: 3–63. doi: 10.1080/13697130500148875.
• Lee H.J., Park T.C., Kim J.H. et al. (2017) The influence of oral dydrogesterone and vaginal progesterone on threatened abortion: a systematic review and meta-analysis. Biomed. Res. Int., 2017: 3616875. doi: 10.1155/2017/3616875.
• Pandian R.U. (2009) Dydrogesterone in threatened miscarriage: a Malaysian experience. Maturitas, 65(Suppl. 1): S47–S50. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.11.016.
• Paulson R.J., Collins M.G., Yankov V.I. (2014) Progesterone pharmacokinetics and pharmacodynamics with 3 dosages and 2 regimens of an effervescent micronized progesterone vaginal insert. J. Clin. Endocrinol. Metab., 99(11): 4241–4249. doi: 10.1210/jc.2013-3937.
• Queisser-Luft A. (2009) Dydrogesterone use during pregnancy: overview of birth defects reported since 1977. Early Hum. Dev., 85(6): 375–377. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2008.12.016.
• Rižner T.L., Brožič P., Doucette C. et al. (2011) Selectivity and potency of the retroprogesterone dydrogesterone in vitro. Steroids, 76(6): 607–615. doi: 10.1016/j.steroids.2011.02.043.
• Schindler A.E. (2009) Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium. Maturitas, Suppl. 1: S3–S11. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.10.011.
• Schindler A.E., Carp H., Druckmann R. et al. (2015) European Progestin Club Guidelines for prevention and treatment of threatened or recurrent (habitual) miscarriage with progestogens. Gynecol. Endocrinol., 31(6): 447–449. doi: 10.3109/09513590.2015.1017459.
• Stanczyk F.Z., Hapgood J.P., Winer S., Mishell D.R.Jr. (2013) Progestogens used in postmenopausal hormone therapy: differences in their pharmacological properties, intracellular actions, and clinical effects. Endocr. Rev., 34(2): 171–208. doi: 10.1210/er.2012-1008.
• Tournaye H., Sukhikh G.T., Kahler E., Griesinger G. (2017) A phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum. Reprod., 32(5): 1019–1027. doi: 10.1093/humrep/dex023.

UKR2134715

Підготовлено та опубліковано на замовлення ТОВ «Абботт Україна» для публікації у спеціалізованих виданнях, призначених для медичних та фармацевтичних працівників.
Пройти тест