Замісна гормонотерапія у період менопаузи та збереження здоров’я жінок

Вступ

Згідно зі статистичними даними, населення планети старіє. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, 10% популяції світу становлять жінки у клімактеричному періоді й щороку їх кількість зростає на 25 млн. У віці 45–55 років в організмі жінки починається глобальна перебудова — перехідний період до менопаузи. У цей час яєчники перестають виробляти жіночі гормони. Якщо з часу останньої менструації пройшло >1 року, це означає, що настав новий етап у житті жінки. Це абсолютно нормальний процес, уникнути його неможливо і не потрібно. Але можна зробити так, щоб цей період став комфортнішим. Гормони відповідають за багато процесів в організмі, тому коли він перестає їх отримувати, більшість жінок відзначають погіршення самопочуття.

Проблема періоду менопаузи в тому, що більшість жінок проходять його самостійно і недостатньо проінформовані про ефективність менопаузальної гормональної терапії (МГТ) для усунення гормонального дисбалансу (рис. 1).

Рис. 1.

Приблизно половина жінок у розвиненому світі проходить менопаузальний період, не консультуючись із медичним працівником щодо своїх симптомів (Brown S., 2012; British Menopause Society, 2016)

Згідно з опитуванням, проведеним у Південно-Східній Азії у 2006 р. (Huang K.E., 2010), 54% жінок з 1 тис. опитаних знали про можливість призначення МГТ, однак мало хто міг описати переваги застосування МГТ. В іншому опитуванні, проведеному в Об’єднаних Арабських Еміратах, встановлено, що зі 150 жінок віком ≥40 років 70% були недостатньо поінформовані про менопаузу та варіанти корекції проблем, пов’язаних із цим періодом (Hamid S., 2014).

Своєчасно призначена МГТ є важливим питанням у корекції проблем менопаузального періоду. З урахуванням віку жінки, тривалості менопаузи, даних особистого та сімейного анамнезу МГТ дозволяє знизити частоту менопаузальних симптомів та поліпшити якість життя жінки (рис. 2).

Рис. 2.

МГТ полегшує типові симптоми періоду менопаузи (Wells G. et al., 2002; Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), 2006)

Крім того, МГТ має профілактичний вплив на такі хвороби людей літнього віку, як остеопороз та переломи кісток, серцево-судинні захворювання, деменцію, цукровий діабет та інші метаболічні стани.

Фізіологія менопаузи

Менопауза — фізіологічна подія, при якій на тлі вікових змін домінують інволюційні процеси у репродуктивній системі жінки. Зміни жіночого репродуктивного циклу відбуваються як нормальна частина репродуктивного старіння організму. Так, з віком відповідь яєчників на вплив гіпофізарних гонадотропінів (фолікулостимулюючого (ФСГ) та лютеїнізуючого гормонів (ЛГ)) знижується. Причинами, які ініціюють ці зміни, є:

• більш коротка фолікулярна фаза (з коротшими і менш регулярними менструальними циклами);
• зменшення кількості овуляцій;
• зниження вироблення прогестерону.

Як наслідок відбуваються виснаження яєчників, зменшується кількість життєздатних фолікулів, а ті, які залишилися, нормально не функціонують, відповідно, поступово зменшується кількість вироблення естрадіолу. Загальний рівень естрогену знижується протягом перших 5 років після настання менопаузи. Зниження рівня інгібіну та естрогенів у яєчниках, які в нормі пригнічують виділення ЛГ і ФСГ гіпофізом, призводить до значного підвищення рівня цих гормонів у крові.

Клінічна картина

Зниження вироблення естрогену впливає на більшість систем організму, у результаті чого проявляється відповідна клінічна картина (рис. 3) (Politi M.C. et al., 2008; Whiteley J. et al., 2019).

Рис. 3.

Широкий діапазон симптомів менопаузи

Так, виражені коливання рівня естрогену можуть спричиняти розвиток болісності молочних залоз, зміни менструального циклу, пригніченість, загострення менструальної мігрені. Клінічна симптоматика може тривати від 6 міс до >10 років і варіювати від незначних до виражених симптомів.

Вазомоторні симптоми є загальними для менопаузального періоду і спостерігаються у 75–85% жінок, зазвичай починаючись ще до періоду припинення менструацій. Вони тривають у середньому 7,4 року, і в деяких жінок можуть зберігатися протягом >10 років. Патогенез розвитку вазомоторних симптомів пов’язаний із порушенням процесів терморегуляції в гіпоталамусі (рис. 4).

Рис. 4.

Патогенез розвитку вазомоторних симптомів

Діапазон основної температури тіла, яка є комфортною для жінки, знижується. Як наслідок — незначне підвищення температури тіла може викликати виділення тепла у вигляді припливу.

Порушення функції яєчників і зниження продукції естрогену пов’язані з урогенітальними атрофічними змінами та сексуальною дисфункцією. Вагінальні симптоми включають сухість, диспареунію та дискомфорт. Сечостатевий синдром менопаузи включає симптоми й ознаки, викликані дефіцитом естрогену, такі як вульвовагінальна атрофія, часті позиви до сечовипускання, дизурія та часті інфекції сечостатевої системи.

Дисфункція яєчників та зниження продукції естрогену призводять до втрати мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ). Так, протягом перших 5 років після настання менопаузи відбувається втрата 20% МЩКТ.

Сучасна МГТ у менопаузальний період

Загальна стратегія підтримки здоров’я жінок у менопаузальний період, поряд з обов’язковим дотриманням здорового способу життя, включає МГТ. Мета терапії — часткова компенсація зниженої функції ячників при дефіциті естрогену завдяки застосуванню мінімальних доз гормональних препаратів. МГТ усуває типові симптоми менопаузи, такі як приливи та підвищене потовиділення, а також зумовлює позитивний вплив на інші системи організму, які страждають від зниженої функції яєчників.

Існують різні режими МГТ:

• за відсутності матки (незалежно від наявності яєчників) і наявності симптомів клімаксу, підвищенні рівня ФСГ >10 мОд./мл (за винятком випадків ендометріозу): безперервна монотерапія естрогеном (безперервний прийом таблеток, відсутність кровотеч);
• за наявності матки: циклічна МГТ (терапія із 7-денною перер­вою між прийомами таблеток, регулярні кровотечі в кінці менструального циклу), безперервна послідовна МГТ (послідовна терапія без перерв між прийомами таблеток, регулярні кровотечі в кінці менструального циклу) — Фемостон^® 1/10, Фемостон^® 2/10, безперервна комбінована МГТ (комбінована терапія без перерв між прийомами таблеток, кровотеч у кінці циклу немає) — Фемостон^® конті, Фемостон^® конті міні.

Жінкам, які не перенесли гістеректомії, для захисту ендометрію від стимулювальної дії незахищеного естрогену необхідне додавання до ЗГT прогестагену, проте не всі прогестагени мають однакову рецепторзв’язувальну дію (табл. 1–2) (The Writing Group for the PEPI Trial, 1996; Schindler A.E. et al., 2003).

Таблиця 1. Результати біопсії ендометрію жінок у постменопаузальний період віком 45–64 роки (n=596) (The Writing Group for the PEPI Trial, 1996), %

Таблиця 2. Ефекти прогестагенів

Показання до призначення МГТ:

• вазомоторні симптоми зі зміною настрою, порушенням сну;
• симптоми урогенітальної атрофії, сексуальна дисфункція;
• згідно з рекомендаціями Міжнародного товариства з питань менопаузи (International Menopause Society — IMS), МГТ — найбільш придатний вид терапії для профілактики переломів у період ранньої менопаузи;
• низька якість життя, пов’язана з клімактерієм, включаючи артралгію та м’язовий біль;
• передчасна і рання менопауза;
• оваріоектомія.

Своєчасно застосована МГТ — важливий момент у корекції симптомів менопаузального періоду, поліпшенні якості життя та проявів з боку інших систем організму. Одним з основних принципів успішної МГТ є застосування мінімальної оптимальної дози гормональних препаратів. Так, результати численних досліджень свідчать, що ранній початок МГТ знижує ризик смертності від усіх причин порівняно з плацебо (Boardman H.M.P., 2015; Manson J.E., 2016; Lobo R.A., 2017). В іншому дослідженні (Cieraad D. et al., 2006) за участю 193 жінок продемонстровано зменшення середньої кількості припливів на добу на 86% вихідного рівня, загальних симптомів менопаузи за шкалою вираженості клімактеричного синдрому (Greene сlimacteric scale) та істотне підвищення рівнів ліпопротеїдів високої щільності при проведенні МГТ препаратом, що містить естрадіол/дидрогестерон 1/10 (Фемостон^®) (рис. 5).

Рис. 5.

Послідовний прийом естрадіолу/дидрогестерону 1/10 знижував прояви симптомів менопаузи

У дослідженні J.J. Amy (1995) вивчали вплив терапії естрадіо­лом/дидрогестероном у дозі 2/10 мг (Фемостон^®) протягом 1 року на симптоми менопаузи у 186 жінок (середній вік — 53,3 року). Симптоми оцінювали за допомогою анкети визначення якості життя в менопаузальний період, яка включала 45 питань, що стосуються менопаузи. Тяжкість симптомів оцінювали за п’ятибальною шкалою у діапазоні від «не турбує» до «надзвичайно турбує». Через 6 тиж і протягом 1 року дослідження відзначено однозначне зменшення частки жінок, яких турбували припливи, нічна пітливість, напади підвищеного потовиділення і порушення сну. У період лікування також зменшилася кількість жінок, яких турбували сухість у піхві та диспареунія (рис. 6).

Рис. 6.

Прояви симптомів менопаузи при прийомі естрадіолу/дидрогестерону (2/10)

Позитивна дія безперервного застосування естрадіолу/дидрогестерону на МЩКТ продемонстрована у багатоцентровому подвійному сліпому рандомізованому дослідженні тривалістю 1 рік, в якому 214 здорових жінок у постменопаузальний період приймали естрадіол у дозі 1 мг безперервно в комбінації з дидрогестероном у дозі 5 та 10 мг (рис. 7) (Stevenson J.C., 2001).

Рис. 7.

Послідовний прийом естрадіолу/дидрогестерону: покращення МЩКТ

Загалом у 177 жінок відзначено зміни МЩКТ. Через 1 рік не виявлено суттєвих відмінностей у зміні МЩКТ поперекового відділу хребта чи стегна від вихідного рівня при застосуванні дидрогестерону в зазначених дозах, тому дані по групах лікування об’єднали. Лікування естрадіолом/дидрогестероном було пов’язано зі значним підвищенням МЩКТ поперекового відділу порівняно з вихідним рівнем через лише 6 міс (+2,40%; p<0,01) та 12 міс (+3,63%; p<0,01). Підвищення МЩКТ також відзначено на всіх трьох ділянках стегна (шийка, трикутник Уорда і вертел стегнової кістки). Через 12 міс МЩКТ підвищилася на 1,16% у шийці стегнової кістки (p<0,01 порівняно з вихідним рівнем). Зроблено висновок, що естрадіол у низьких дозах і запобігання циклічним кровотечам можуть зробити безперервний прийом естрадіолу/дидрогестерону особливо придатною схемою профілактики й терапії остеопорозу після настання менопаузи у жінок старшого віку.

Результати когортного дослідження, яке проводили у Фінляндії за участю 50 210 жінок віком >50 років із тривалістю МГТ >5 років, продемонстрували, що підвищення ризику розвитку раку молочної залози є неоднаковим для всіх гестагенів і комбінація естрадіол/дидрогестерон (Фемостон^®) має найнижчий ризик (Lyytinen H., 2009).

У 2019 р. опубліковані дані великого наглядового дослідження за участю загальної жіночої популяції Великобританії (Vinogradova Y., 2019). В основу дослідження покладено аналіз даних про 80 396 жінок віком 40–79 років, зареєстрованих у загальнолікарських базах, які отримували в період 1997–2017 рр. різні види МГТ. У цьому дослідженні, крім іншого, оцінювали ризики венозних тромбоемболічних ускладнень на тлі прийому гормональних препаратів. Завдяки великій кількості учасниць вдалося проаналізувати безліч моментів, раніше невідомих у зв’язку зі слабкою потужністю попередніх досліджень. Зокрема показано, що комбінація естрадіол/дидрогестерон (Фемостон^®) характеризувалася мінімальним ризиком розвитку венозного тромбозу у порівнянні з іншими комбінаціями. Також показано, що при застосуванні естрадіолу з дидрогестероном ризик венозного тромбозу не підвищується ні при зміні режиму терапії (циклічний або безперервний), ні при збільшенні віку пацієнток, ні при підвищенні їх індексу маси тіла.

Висновки

Результати проведених досліджень демонструють, що препарат Фемостон^® (естрадіол/дидрогестерон) — ефективний засіб для зменшення вираженості симптомів менопаузи та усунення проявів недостатності естрогену з боку інших систем. Менеджмент періоду менопаузи повинен бути комплексним і включати призначення МГТ, терапію основних захворювань, модифікацію способу життя (припинення куріння, зменшення маси тіла, зменшення споживання алкоголю до 10 г/добу, зниження емоційно-психологічного напруження), раціоналізацію харчування, фізичну активність (аеробні вправи мінімум 30–40 хв/день 3–6 разів на тиждень при 70% максимального серцебиття) та динамічний моніторинг стану здоров’я жінки.

Список використаної літератури

• Amy J.J. (1995) Femoston: effects on bone and quality-of-life. Eur. Menop. J., 2(Suppl.): 16–22.
• Boardman H.M.P., Hartley L., Eisinga A. et al. (2015) Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post‐menopausal women. Cochrane Database Syst. Rev., 3.: CD002229.
• British Menopause Society (2016) National survey — the results (https://thebms.org.uk/wp-content/uploads/2016/04/BMS-NationalSurvey-MARCH2017.pdf).
• Brown S. (2012) Shock, terror and controversy: how the media reacted to the Women’s Health Initiative. Climacteric, 15(3): 275–280. doi: 10.3109/ 13697137.2012.660048.
• Cieraad D., Conradt C., Jesinger D. et al. (2006) Clinical study comparing the effects of sequential hormone replacement therapy with oestradiol/dydrogesterone and conjugated equine oestrogen/norgestrel on lipids and symptoms. Arch. Gynecol. Obstet, 274(2): 74–80.
• Hamid S., Al-Ghufli F.R., Raeesi H.A. et al. (2014) Women’s knowledge, attitude and practice towards menopause and hormone replacement therapy: a facility based study in Al-Ain, United Arab Emirates. J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad, 26(4): 448–454.
• Huang K.E., Xu L., I N.N., Jaisamrarn U. (2010) The Asian Menopause Survey: knowledge, perceptions, hormone treatment and sexual function. Maturitas, 65(3): 276–283. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.11.015.
• Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG) (2006) Informed Health Online (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279309/?report=printable).
• Lobo R.A., Gershenson D.M., Lentz G.M. et al. (2017) Menopause and care of the mature woman: endocrinology, consequences of estrogen deficiency, effects of hormone therapy, and other treatment options. Comprehensive Gynecolo­gy. Elsevier, Philadelphia, chap. 14.
• Lyytinen H., Pukkala E., Ylikorkala O. (2009) Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet. Gynecol., 113(1): 65–73. doi: 10.1097/AOG.0b013e31818e8cd6.
• Manson J.E., Kaunitz A.M. (2016) Menopause management — getting clinical care back on track. N. Engl. J. Med., 374(9): 803–806. doi: 10.1056/NEJMp1514242.
• Politi M.C., Schleinitz M.D., Col N.F. (2008) Revisiting the duration of vasomotor symptoms of menopause: a meta-analysis. J. Gen. Intern. Med., 23(9): 1507–1513. doi: 10.1007/s11606-008-0655-4.
• Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R. et al. (2003) Classification and pharmacology of progestins. Maturitas, 46 Suppl. 1: S7–S16.
• Stevenson J.C., Teter P., Lees B. (2001) 17beta-estradiol (1 mg/day) continuously combined with dydrogesterone (5, 10 or 20 mg/day) increases bone mineral density in postmenopausal women. Maturitas, 38(2): 197–203.
• The Writing Group for the PEPI Trial (1996) Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA, 275(5): 370–375.
• Wells G., Tugwell P., Shea B. et al.; Osteoporosis Methodology Group and The Osteoporosis Research Advisory Group (2002) Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. V. Meta-analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr. Rev., 23(4): 529–539.
• Whiteley J., DiBonaventura M., Wagner J.S. et al. (2019) The impact of menopausal symptoms on quality of life, productivity, and economic outcomes. J. Womens Health (Larchmt), 22(11): 983–990. doi: 10.1089/jwh.2012.3719.
• Vinogradova Y., Coupland C., Hippisley-Cox J. (2019) Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ, 364: k4810. doi: 10.1136/bmj.k4810.

UKR2139996

Підготовлено та опубліковано на замовлення ТОВ «Абботт Україна» для публікації у спеціалізованих виданнях, призначених для медичних та фармацевтичних працівників.
Пройти тест