Печія: алгоритм вибору препаратів лінійки Гавіскон^® з позицій кращої клінічної практики

Печія — одне з диспептичних проявів захворювань верхніх відділів травної системи. В останні роки цьому симптому приділяють особливу увагу у зв’язку з визнанням його характерним щодо гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ). Печію постійно відчуває значна кількість населення. Так, за оцінками експертів, 20–40% дорослих жителів Західної Європи та Північної Америки мають хронічну печію та/або відрижку (A Gallup Organization National Survey, 1988; Frank L. et al., 2000; Agreus L. et al., 2001; Fedorak R.N. et al., 2010). За цими відсотками стоять мільйони людей. Доведено, що ГЕРХ суттєво погіршує якість життя внаслідок стану здоров’я та накладає фінансовий тягар як на системи охорони здоров’я, так і на роботодавців (Camilleri M. et al., 2005; Becher A., El-Serag H., 2011; Tack J. et al., 2012).

Водночас визнано, що у 75% пацієнтів печія свідчить про наявність ГЕРХ. Концепції ведення пацієнтів із ГЕРХ з точки зору медицини, заснованої на доказах, закладені у 1997 р. Генвальською конференцією, Бельгія (Dent J. et al., 1999).

Пацієнти з ГЕРХ є неоднорідною групою з низкою клінічних особливостей. За сучасним трактуванням під ГЕРХ розуміють «стан, що розвивається, коли рефлюкс шлункового вмісту в стравохід призводить до появи симптомів із провокуванням зміни стану пацієнта (печія та відрижка) та/або до розвитку ускладнень, найпоширенішим з яких є рефлюкс-езофагіт (РЕ)», Монреаль, 2005 р. (Vakil N. et al., 2006). Отже, клінічні прояви ГЕРХ виникають на фоні гастроезофагеального рефлюксу (ГЕР). Учасники конференції дійшли згоди, що наявність ГЕРХ можна припустити, якщо печія та/чи регургітація виникає як мінімум 1 раз на тиждень впродовж останніх 12 міс (кількісні критерії діагностики ГЕРХ клініки Мейо).

За результатами ендоскопічного дослідження виділяють «ерозивну ГЕРХ», так звану ендоскопічно позитивну форму хвороби. Її морфологічним субстратом є РЕ різного ступеня, а також асоційовані з езофагітом ускладнення — стриктури стравоходу, стравохід Барретта та як наслідок останнього — аденокарцинома стравоходу. Друга форма — «неерозивна ГЕРХ» (ендоскопічно негативна), коли клінічні прояви захворювання не супроводжуються формуванням візуально помітних змін при езофагоскопії. Ця форма припускає можливість наявності слабо вираженого катарального РЕ (Dent J. et al., 1999).

Найбільш прийнятною ендоскопічною класифікацією РЕ визнана Лос-Анджелеська класифікація (таблиця).

Таблиця. Лос-Анджелеська класифікація РЕ (1994)

Існують думки, що ГЕРХ має переважно доброякісний перебіг. Водночас, крім суттєвого погіршення якості життя пацієнта у зв’язку з печією, при прогресуванні захворювання йде розвиток ускладнень, що несе певну небезпеку життю людини.

Монреальський консенсус (2006) припускає, що діагноз ГЕРХ може бути встановлений лише на підставі характерних клінічних симптомів (печії та регургітації) або на підставі методів, що демонструють наявність ГЕР (рH-метрія, імпедансометрія), або візуалізації морфологічних змін у слизовій оболонці стравоходу внаслідок впливу рефлюксу шляхом ендоскопічного дослідження, зокрема з вузькоспектральною візуалізацією (англ. Narrow-band imaging, так звана NBI-ендоскопія), гістологічного дослідження, електронної мікроскопії тощо.

За підсумками конференції в Генвале рекомендовано розглядати печію як відчуття печіння, що поширюється від живота чи нижньої ділянки грудини вгору до шиї (Dent J. et al., 1999). У Монреальській угоді це визначення спрощено до «відчуття печіння за грудиною» без зазначення його поширення вгору (Vakil N. et al., 2006), що, на думку багатьох науковців, знизило точність цього поняття. Прийнято, що частота печії при ГЕРХ становить 90%, при специфічності — 70%. Уночі печія проявляється у 40–50% пацієнтів із ГЕРХ.

Крім ГЕРХ, печія може свідчити про різні захворювання, які стосуються стравоходу. Це спостерігають при ахалазії кардії, системних захворюваннях сполучної тканини, цукровому діабеті, амілоїдозі, хронічному алкоголізмі, мікседемі та функціональних стравохідних розладах, що представлені у Римських критеріях IV перегляду (2016), наприклад «функціональний загрудинний біль», «функціональна печія», «рефлюксна гіперчутливість» (Drossman D., 2016).

Провідним механізмом розвитку ГЕРХ у 75% хворих вважають розслаблення нижнього стравохідного сфінктера (НСС). Інший механізм розвитку ГЕРХ — грижа стравохідного отвору діафрагми, внаслідок якої роз’єднуються внутрішній НСС та ніжки діафрагми. Тому відбувається стрімке зростання кількості оперативних втручань (відкрита та лапароскопічна фундоплікація), хоча на сьогодні не отримано достовірних результатів ефективності хірургічного лікування порівняно з медикаментозною терапією.

Певний внесок у розлади роботи НСС робить підвищення рівня внутрішньочеревного тиску, що відзначають при запорі, метеоризмі, у період вагітності тощо. Проте виникнення печії вагітних більше пояснюють гормональною теорією (De Bellis I. et al., 1999; Lindow S.W. et al., 2003).

Частота рефлюксних подій максимальна відразу після їжі, коли, з точки зору фізіології, середовище у шлунку не має бути кислим. Однак встановлена наявність так званої постпрандіальної кислотної кишені (рис. 1) (Tytgat G.N. et al., 2008).

Рис. 1.

Механізм дії альгінатів на прикладі препарату Гавіскон^® (Bor S. et al., 2019)

Показано, що після того, як харчова грудка надходить до шлунка, у кардії відразу за НСС через 15 хв формується «кишеня», що містить значну кількість соляної кислоти. Отже, у просвіті шлунка утворюються як мінімум два різних за кислотністю шари. Джерелом рефлюксату з високою кислотністю (рН 1,6), що піднімається у стравохід, є саме «кислотна кишеня», оскільки в інших відділах шлунка вміст буферизований їжею (pH 2,5). «Кислотна кишеня» зберігається близько 2 год після прийому їжі (Clarke A.T. et al., 2008).

Вважають, що печія виникає при подразненні хеморецепторів стравоходу при безпосередньому контакті з агресивним рефлюксатом або опосередковано — через медіатори запалення. Спочатку вважали, що рефлюксат повинен бути обов’язково кислим (рН ≤4) з активованим пепсином, здатним зруйнувати міжклітинні контакти покривного епітелію слизової оболонки стравоходу, забезпечуючи доступ до рецепторів. рН-моніторинг дозволив розділити рефлюксати за рН та складом: кислий, слабокислий (4<рН<7), лужний (рН >8,5), жовчний (визначається за концентрацією білірубіну), газовий (повітря з вологістю 100%).

Крім того, використання цього методу показало, що приблизно ⅓ всіх епізодів рефлюксів належить до слабкокислих.

Встановлено, що при тяжкому перебігу ГЕРХ зазвичай спостерігають змішані кислотно-основні рефлюкси. Одночасний вплив на слизову оболонку стравоходу дуоденального та шлункового соків викликає тяжчі ушкодження, ніж кожного з них окремо. Вважають, що закид жовчі може бути особливо важливий для формування стравоходу Барретта.

З урахуванням клінічних проявів захворювання основними завданнями лікування є зниження частоти і тривалості ГЕР, знешкодження мас, що потрапляють у стравохід, збільшення швидкості стравохідного кліренсу, захист слизової оболонки стравоходу.

Щодо немедикаментозних заходів рекомендовано проводити модифікацію способу життя пацієнта для полегшення симптомів ГЕРХ у напрямах корекції харчового раціону та поведінки (припинення тютюнопаління, зменшення маси тіла для пацієнтів з надмірною масою тіла тощо).

Медикаментозне лікування ГЕРХ ґрунтується на застосуванні антисекреторної терапії. На сьогодні високу терапевтичну активність у лікуванні ГЕРХ мають інгібітори протонної помпи (ІПП). При ерозивній ГЕРХ зникнення симптоматики відбувається у більшості пацієнтів, при неерозивній — результати менш показові. ІПП не здатні знизити частоту ГЕР. Їх терапевтична дія реалізується за рахунок зменшення агресивності рефлюксату в результаті блокування кислотопродукції парієтальними клітинами слизової оболонки шлунка. Доведено, що симптоми ГЕРХ зберігаються у 13,6% хворих, які отримували монотерапію ІПП. Основними чинниками неефективності ІПП є індивідуальні властивості їхньої фармакокінетики (в 4,5%) та нерефлюксні механізми формування печії, пов’язані з порушенням психічного статусу хворого (у 9,1%). Вивчення медикаментозного впливу на перебіг ГЕРХ також свідчить про те, що більшість пацієнтів при застосуванні ІПП залишаються у ремісії, поки триває терапія. Проте РЕ з клінічними проявами повертаються, як тільки припиняється лікування. Призначення ІПП має низку обмежень (період вагітності чи індивідуальна непереносимість). Їх тривале застосування супроводжується певними побічними ефектами.

Також необхідно пам’ятати, що причинами збереження печії на фоні лікування ГЕРХ за допомогою ІПП можуть бути розширені внутрішньоклітинні простори між епітеліальними клітинами стравоходу, що підвищує потенційну сприйнятливість до симптомів рефлюксу (Woodland P. et al., 2015). Дія соляної кислоти, жовчі та пепсину підвищує вірогідність появи розширених внутрішньоклітинних просторів та збільшує проникність і перфузію слизової оболонки (Farre R. et al., 2008). ІПП знижують шлункову кислотність, однак не впливають на пепсин та жовч (Brendenoord A., 2012).

На сьогодні продовжується розроблення схем лікування та нових препаратів групи прокінетиків (метоклопрамід, домперидон, мосаприд, ітоприд, тегасерод), що могли би впливати на моторно-тонічні порушення стравоходу та НСС. Поки прокінетики не входять у сучасні стандарти лікування ГЕРХ, оскільки відсутня достатня доказова база ефективності, їм відведена роль допоміжних лікувальних засобів.

Для зниження тонусу НСС розглядали агоніст ГАМК-рецепторів баклофен. Однак у зв’язку із численними побічними діями та протипоказаннями препарат не набув широкого застосування у клінічній практиці. З інших препаратів — описаний позитивний лікувальний ефект урсодезоксихолевої кислоти при змішаних кислотно-основ­них рефлюксах при тривалому застосуванні.

Експерти дійшли висновку, оскільки розвиток симптомів ГЕРХ залежить не лише від секреції соляної кислоти, то ІПП не повинні бути єдиними препаратами для лікування ГЕРХ. На етапі первинної ланки або для пацієнтів із симптомами ГЕРХ, що не контролюються лише антисекреторними засобами, можуть бути застосовані альгінати (Tytgat G.N. et al., 2008).

Альгінати (лат. Alga — морська трава, водорость) є натуральними полісахаридними полімерами, виділеними з бурих водоростей (Phaeophyceae). Сьогодні на фармацевтичному ринку України з цієї групи представлена фармакологічна лінійка Гавіскон^® (ТОВ «Реккітт Бенкізер Україна», Велика Британія) з активними інгредієнтами натрію альгінату та натрію гідрокарбонату або бікарбонату, кальцію карбонату, калію бікарбонату, співвідношення та концентрація яких залежить від форми випуску. Препарати випускаються у різних формах — суспензія, саше, таблетки. Низка унікальних властивостей альгінатів забезпечила препарату Гавіскон^® загальносвітове визнання у лікуванні ГЕРХ.

Унікальні властивості досягаються завдяки наявності в кожній формі певних складових, кожна з яких відіграє важливу роль у забезпеченні тих чи інших властивостей препарату Гавіскон^®, наприклад:

• «міцний пліт» (рафт) — бар’єр для запобігання рефлюксам — формується за рахунок кальцію карбонату у високих дозах, який зв’язує між собою молекули альгінату, роблячи його стійким;
• за рахунок натрію бікарбонату утворюються пухирці газу й забезпечується плавучість «плоту» та фізичний захист від рефлюксів без загальної дії;
• антацидний компонент натрію гідрокарбонату спеціально доданий для швидкого гасіння кислотності.

Гавіскон^® забезпечує фізіологічну антирефлюксну дію, яка зумовлена його фізико-хімічними властивостями.

Створений рафт міцний, в’язкий, з низькою щільністю, здатний утримуватися на поверхні шлункового вмісту. Ці властивості забезпечують рафту стійкість до висхідного тиску рефлюксату та фізично перешкоджають його зворотному закиду у стравохід. Позитивним моментом є те, що гелевий шар не впливає ні на евакуацію хімусу зі шлунка, ні на рН шлункового вмісту, що знаходиться під ним, тобто не перешкоджає нормальним фізіологічним процесам.

Як і традиційні антациди, препарат Гавіскон^® не впливає на механізми вироблення соляної кислоти, проте аналогічно антисекреторним засобам володіє істотними тимчасовими рамками для підтримки інтрагастрального рН >4, що є невід’ємною умовою досягнення клініко-ендоскопічної ремісії ГЕРХ.

Припускають, що альгінати полегшують симптоми рефлюксу з «кислотної кишені», підвищуючи рН локально (Tytgat G., Simoneau G., 2006). Крім того, альгінати виявляють значний регенераційний та цитопротекторний ефект за наявності пошкодження тканин слизової оболонки. У разі, якщо при ГЕР альгінатна маса потрапляє у стравохід, вона не подразнює його стінки, а має лікувальний ефект за рахунок близького до нейтрального рН та антацидних складових. Шар гелю омиває стінки шлунка протягом 4 год, запобігаючи повторним рефлюксам і пошкодженню шлунковим вмістом слизової оболонки стравоходу.

Перевага альгінатів загалом і препарату Гавіскон^® зокрема перед ІПП та іншими антисекреторними засобами полягає в тому, що вони зберігають ефективність за наявності будь-якого виду рефлюксату. Альгінати мають високу сорбційну активність, завдяки чому знижують агресивні властивості складових рефлюксату (соляна кислота, пепсин, жовчні кислоти, лізолецитин тощо), отже, запобігають пептичному ураженню слизової оболонки стравоходу при ГЕР. Доведено, що препарат Гавіскон^® зв’язується зі слизовою оболонкою та захищає тканини стравоходу від впливу кислоти, пепсину та жовчі (Woodland P. et al., 2015).

Згідно з даними досліджень, Гавіскон^® починає діяти щодо зниження відчуття печії при ГЕРХ у середньому в межах 3,15 хв (n=45) (Strugala V. et al., 2010). Гавіскон^® Форте повністю полегшує симптоми у 57% пацієнтів протягом 10 хв та у 93% — 20 хв після прийому. Однак, якщо за швидкістю початку дії альгінати порівнянні або схожі з традиційними антацидами, то за часом зменшення вираженості симптомів печії альгінати значно швидші. Це пов’язано з тим, що рафт залишається у шлунку протягом 4 год, створюючи умови фізіологічного спокою для слизової оболонки стравоходу (Tytgat G., Simoneau G., 2006).

У ході подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження показано, що Гавіскон^® Форте достовірно покращує перебіг ГЕРХ порівняно з плацебо за оцінками як пацієнтів (n=100), так і лікарів (Chatfield S., 1999). Динаміку зменшення вираженості симптомів на 4-му тижні терапії позитивно оцінили 84% пацієнтів, тоді як у групі плацебо таку оцінку дали тільки 36% хворих (р<0,001). У пацієнтів на фоні прийому препарату Гавіскон^® Форте також була більша кількість ночей без симптомів ГЕРХ (67%) порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (38%; р=0,038). У іншому дослідженні показано, що Гавіскон^® значно ефективніший, ніж плацебо в усуненні симптомів ларингофарингеального рефлюксу (McGlashan J.A. et al., 2009).

З додаткових переваг препарату Гавіскон^® відзначимо певну прокінетичну дію альгінатів — сприяння відновленню нормальної перистальтики стравоходу, шлунка, жовчовивідних шляхів і кишечнику. Потрапляючи у кишечник, альгінати зумовлюють слабку осмотичну проносну дію за рахунок затримки всмоктування води. Відомі також пребіотичні властивості альгінатів, які є живильним середовищем для кишкової мікрофлори.

Важливо підкреслити переважно фізичну природу дії альгінатів і відсутність будь-якого іншого впливу на організм людини, на відміну, наприклад від антацидів на основі алюмінію, що не всмоктуються (підвищують рівень алюмінію в крові та сечі, збільшують щільність випорожнення, що спричиняє запор). Є дані, що Гавіскон^® безпечний при застосуванні протягом до 6 міс (Мандел К.Г. и соавт., 2010).

Препарат Гавіскон^® можна застосовувати в період вагітності та годування грудьми. У відкритому багатоцентровому дослідженні вагітним (≤38 тиж гестації; n=150) з метою усунення печії рекомендовано за необхідності приймати Гавіскон^® Форте в дозі 5–10 мл (Lindow S.W. et al., 2003). Через 4 тиж жінки оцінили ефективність препарату як «добру» і «дуже добру» у 88 та 90% випадків відповідно. Знизилася частота виявів симптомів ГЕРХ у денний та нічний час.

Високий профіль безпеки альгінатів та зокрема препарату Гавіскон^® дозволяє застосовувати їх у педіатричній практиці. Показано статистично значуще поліпшення параметрів рН-метрії (Maestri L., 2001).

Окремо підкреслимо перспективи застосування альгінатів у осіб літнього віку — доза препарату для цієї групи пацієнтів не потребує корекції. Також Гавіскон^® не зумовлює загальної дії, що дозволяє комбінувати його за необхідності з лікуванням супутньої патології в осіб літнього віку (ішемічна хвороба серця, гіпертонічна хвороба та ін.).

Отже, проблема правильного підходу до вибору лікарського засобу при ГЕРХ досить актуальна. Вибір конкретного препарату з лінійки Гавіскон^® залежить від клінічних і патогенетичних особливостей захворювання та індивідуальних уподобань пацієнта (рис. 2).

Рис. 2.

Вибір препаратів з лінійки Гавіскон^® на підставі особливостей перебігу ГЕРХ

Первинним пацієнтам зі скаргами на печію або тим, хто має печію періодично, симптоматична терапія показана, якщо печія порушує самопочуття та стан людини. Зазвичай це постпрандіальна печія, провідним механізмом якої є реалізація «кислотної кишені». З метою її усунення пропонується стартова монотерапія препаратом Гавіскон^® суспензії у флаконах, саше або у формі таблеток залежно від комплаєнсу. З огляду на те що «кислотна кишеня» формується через 15–20 хв після прийому їжі, застосовувати препарат Гавіскон^® доцільно безпосередньо через 10–15 хв після її прийому. До успіху приводять швидкий початок дії препарату (з 3-ї хвилини), тривалість полегшення прояву до 4 год, запобігання повторним рефлюксам, отже, повторному виникненню печії.

При діагностуванні неерозивної форми ГЕРХ планується основ­на терапія на підставі ІПП протягом 4–8 тиж. За клінічними спостереженнями саме цій формі ГЕРХ найбільш притаманні позастравохідні прояви. Оскільки тут, крім «кислотної кишені», вступають у дію інші патогенетичні ланки, важливо запобігти повторним рефлюксам та забезпечити захист слизової оболонки стравоходу від подразнення агресивним рефлюксатом і пов’язаних із цим ризиків. З цією метою як додаткову терапію застосовують Гавіскон^® Форте суспензію у флаконах або саше. Обов’язковою умовою тривалого ефекту альгінатного рафту є відсутність механічних факторів, що руйнують бар’єр. Тому пацієнтів слід попереджати про те, що деякий час небажано робити перекуси або інтенсивні фізичні вправи зі зміною фізіологічного положення тіла після прийому препарату.

Ще більшої уваги потребує ерозивна форма ГЕРХ, яка спричиняє низку ускладнень при прогресуванні. Для цієї форми передбачається основна терапія на основі ІПП протягом 8–12 тиж з переходом у формат step-up/step-down, підтримувальна терапія при помірному ступені (ГЕРХ В) — терапія за вимогою або переривчаста терапія; при тяжкому ступені (ГЕРХ С, D) — безперервний тривалий прийом ІПП у стандартній або мінімально ефективній дозі. Щодо посилення терапії при цій формі ГЕРХ привабливими препаратами вибору є Гавіскон^® Форте та Гавіскон^® Подвійної дії, у формі суспензії у флаконах або саше.

На сьогодні активно піднімається проблема так званих кислотних проривів у пацієнтів, які приймають ІПП. Тому більш прийнятним підходом вважають застосування комбінації ІПП з альгінатами, такими як Гавіскон^® Форте, Гавіскон^® Подвійної дії. Так, у ході перспективного багатоцентрового клінічного дослідження у 72% пацієнтів із ГЕРХ, які перебувають на тривалому лікуванні ІПП та яким додали до лікування ще Гавіскон^® Подвійної дії, повідомили про вищу ефективність лікування (Müller M. et al., 2019). Узагальнюючі дані трьох клінічних досліджень показали, що додавання препаратів Гавіскон^® Форте або Гавіскон^® Подвійної дії до монотерапії ІПП покращило усунення загальних симптомів ГЕРХ у 51–75% пацієнтів, у той час як додавання плацебо — лише у 29–48% (Bytzer P. et al., 2017; Coyle C., Bytzer P., 2017).

Особливу увагу слід звернути на результати лікування препаратом Гавіскон^® Форте при поєднанні ГЕРХ та хронічного панкреатиту. Показано, що Гавіскон^® Форте протягом 14 днів значно зменшував частку добового часу з рН <4 у стравоході — з 12,7 до 4,3. Загальна кількість рефлюксів із 161 скоротилася до 52,2, а кількість рефлюксів тривалістю >5 хв — з 5 до 1,8. Прояви «жовч­ного» рефлюксу також регресували до закінчення терапії. Відзначено майже повне усунення епігастрального болю, що був наявним у більшості пацієнтів.

Вибір препарату з лінійки Гавіскон^® передбачає врахування складу рефлюксату (рис. 3).

Рис. 3.

Вибір препаратів з лінійки Гавіскон^® залежно від типу рефлюксу при ГЕРХ

При кислому рефлюксаті доцільним є застосування препарату Гавіскон^® Подвійної дії у формі суспензії, саше або таблеток залежно від комплаєнсу. При лужному або змішаному рефлюксаті перевагу краще віддати препарату Гавіскон^® або Гавіскон^® Форте у зручній для пацієнта формі випуску.

На підставі блокування патофізіологічних механізмів виникнення печії та з урахуванням складу рефлюксату лінійка препаратів Гавіскон^® дозволяє не лише усувати печію, але й управляти нею: успішно контролювати епізодичну печію, а також у монотерапії чи в комбінації з іншими лікарськими засобами сприяти покращенню якості життя пацієнтів.



Список використаної літератури

• Мандел К.Г., Дегги Б.П., Броди Д.А., Джейкоби Г.И. (2010) Альгинат содержащие препараты в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Consilium Medicum Ukraina, 2: 4–8.
• A Gallup Organization National Survey (1988) Heartburn Across America. Princeton, NJ, Gallup. Organization.
• Agreus L., Svardsudd K., Talley N.J. et al. (2001) Natural history of gastroesophageal reflux disease and functional abdominal disorders: a population-based study. Am. J. Gastroenterol., 96: 2905–2914.
• Becher A., El-Serag H. (2011) Systematic review: the association between symptomatic response to proton pump inhibitors and health-related quality of life in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 34: 618–627.
• Bor S., Kalkan I.Н., Çelebi A. et al. (2019) Alginates: from the ocean to gastroesophageal reflux disease treatment. Turk. J. Gastroenterol., 30(Suppl. 2): S109–S136.
• Brendenoord A. (2012) Mechanism of reflux perception in gastroesophageal reflux disease. Am. J. Gastroenterol., 107(1): 8–15.
• Bytzer P., Reimer C., Smith G. et al. (2017) Psychometric evaluation of a daily gastro-oesophageal reflux disease symptom measure. Scand. J. Gastroenterol., 52(3): 276–283.
• Camilleri M., Dubois D., Coulie B. et al. (2005) Prevalence and socioeconomic impact of upper gastrointestinal disorders in the United States: results of the US Upper Gastrointestinal Study. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 3: 543–552.
• Chatfield S. (1999) A comparison of the efficacy of the alginate preparation, Gaviscon Advance, with placebo in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Curr. Med. Res. Opin., 15(3): 152–159.
• Clarke A.T., Wirz A.A., Manning J.J. et al. (2008) Severe reflux disease is associated with an enlarged unbuffered proximal gastric acid pocket. Gut, 57(3): 292–297.
• Coyle C., Bytzer P. (2017) Editorial: refractory GERD-good drug, wrong patients? Authors’ reply. Aliment. Pharmacol. Ther., 46(2): 204–205.
• De Bellis I., Epifani S., Maiorino R., Tardio R. (1999) Gastroesophageal reflux in pregnancy. GiornaleItaliano di Ostetricia e Ginecologia, 1(21): 17–19.
• Dent J., Brun J., Fendric A.M. et al. (1999) An evidence-based apprisal of reflux disease management — the Genval Workshop Report. Gut, 44(Supp. 2): S1–S16.
• Drossman D. (2016) Functional gastrointestinal disorders: history, pathophysiology, clinical features, and Rome IV. Gastroenterol., 150(6): 1262–1279.
• Farre R., van Malenstein H., De Vos R. et al. (2008) Short exposure of oesophageal mucosa to bile acids, both in acidic and weakly acidic conditions, can impair mucosal integrity and provoke dilated intercellular spaces. Gut, 57: 1366–1374.
• Fedorak R.N., Veldhuyzen van Zanten S., Bridges R. (2010) Canadian Digestive Health Foundation public impact series: gastroesophageal reflux disease in Canada: incidence, prevalence, and direct and indirect economic impact. Can. J. Gastroenterol., 24: 431–434.
• Frank L., Kleinman L., Ganoczy D. et al. (2000) Upper gastrointestinal symptoms in North America: prevalence and relationship to healthcare utilization and quality of life. Dig. Dis. Sci., 45: 809–818.
• Lindow S.W., Regnéll P., Sykes J., Little S. (2003) An open-label, multicentre study to assess the safety and efficacy of a novel reflux suppressant (Gaviscon Advance) in the treatment of heartburn during pregnancy. Int. J. Clin. Pract., 57(3): 175–179.
• Lindow S.W., Regnell P., Sykes J., Little S. (2003) An open-label, multicentre study to assess the safety and efficacy of a novel reflux suppressant (gaviscon advance) in the treatment of heartburn during pregnancy. Int. J. Clin. Pract., 3(57): 175–179.
• Maestri L. (2001) Treatment with sodium alginate of gastroe’sophageal reflux disease in childhood: efficacy and toleranceassessment. Pediatr. Med. Chir., 2–3(34): 187–189.
• McGlashan J.A., Johnstone L.M., Sykes J. et al. (2009) The value of a liq’uid alginate suspension (Gaviscon Advance) in the manage’ment of laryngopharyngeal reflux. Eur. Arch. Otorhino’laryngol., 266(2): 243–251.
• Müller M., Labenz G., Borkenstein D.P., Labenz J. (2019) Alginate on demand as add-on for patients with gastro-oesophageal reflux disease and insufficient PPI effect. Dtsch Med. Wochenschr., 144(4): e30–e35.
• Strugala V., Dettmar P.W., Sarratt K. et al. (2010) A Randomized, controlled, crossover trial to investigatetimes to onset of the perception of soothing and cooling by over the counter heartburn treatments. J. Int. Med. Res., 38(2): 449–457.
• Tack J., Becher A., Mulligan C. et al. (2012) Systematic review: the burden of disruptive gastro-oesophageal reflux disease on health-related quality of life. Aliment. Pharmacol. Ther., 35: 1257–1266.
• Tytgat G., Simoneau G. (2006) Clinical and laboratory studies of the anta­cid and raft-forming properties of Rennie alginate suspension Aliment. Pharmacol. Ther., 23: 759–765.
• Tytgat G.N., McColl K., Tack J. et al. (2008) New algorithm for the treatment of gastro–oesophageal reflux disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 27: 249–256.
• Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P. et al. (2006) Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am. J. Gastroenterol., 101: 1900–1920.
• Woodland P., Batista-Lima F., Lee C. et al. (2015) Topical protection of human oesophageal mucosal integrity. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 308(12): G975– G980.