COVID-19: вплив на шлунково-кишковий тракт

Актуальність

На сьогодні нова коронавірусна інфекція (COVID-19) визнана Всесвітньою організацією охорони здоров’я пандемією, яка вразила понад 3 млн осіб в усьому світі. Станом на 4 травня 2020 р. більше 3 млн людей у світі заразилися COVID-19, що спричинило понад 240 тис. смертей. Етіологічний чинник захворювання є новий коронавірус тяжкого гострого респіраторного синдрому-2 (SARS-CoV-2), який належить до роду β-коронавіруси, як і інші, вже відомі збудники цієї родини — SARS і коронавірус близько­східного респіраторного синдрому (MERS).

До основних симптомів COVID-19 відноситься підвищення температури тіла і прояви з боку респіраторної системи, також у деяких пацієнтів відзначають симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), такі як діарея, блювання і біль у животі. Дані китайських досліджень продемонстрували, що РНК SARS-CoV-2 наявна у зразках випорожнень заражених пацієнтів. Ці дані демонструють що SARS-CoV-2 може активно впливати на ШКТ і реплікуватися в ньому, що має важливе значення для вибору тактики лікування захворювання, на вплив щодо розповсюдження інфекції та боротьбу з нею. У цій публікації розглянуто особливості впливу SARS-CoV-2 на ШКТ (Wong S.H. et al., 2020).

ШКТ-симптоми

В основному при COVID-19, у пацієнтів виявляються респіраторні симптоми, проте у деяких пацієнтів відзначено симптоми з боку ШКТ, включаючи діарею, блювання і біль у животі. Дослідження виявили наявність РНК-вірусу в анальних мазках (Zhang W. et al., 2020; Xu Y. et al., 2020) і калі хворих на COVID-19 навіть після відсутності виділення вірусу з верхніх дихальних шляхів (Holshue M.L. et al., 2020; Tang A. et al., 2020; Young B.E. et al., 2020); окрім того, в епітеліальних клітинах ШКТ наявний рецептор ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)-2, який використовує вірус для проникнення в клітину.

У першому описаному випадку захворювання COVID-19 у 35-річного чоловіка у США повідомлялося, що пацієнт звернувся в лікарню з дводенними скаргами на нудоту і блювання, на другий день госпіталізації в нього відзначали діарею і дискомфорт у животі. РНК SARS-CoV-2 виявлена в калі пацієнта методом полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскрипцією (ЗТ‑ПЛР) на 7-й день захворювання.

У наступних досліджених випадках захворювання на COVID-19 також часто повідомлялося про симптоми ШКТ. У великому дослідженні за участю 1099 пацієнтів із 552 лікарень у Китаї повідомляється, що у 55 (5,0%) пацієнтів відзначали нудоту і/чи блювання, у 42 (3,8%) — діарею (Guan W.J. et al., 2020). В інших дослідженнях діарея була у 2,0–10,1%, а нудота і/чи блювання — у 1,0–10,1% (Huang C. et al., 2020; Liu K. et al., 2020; Zhou F. et al., 2020). У групі зі 140 хворими на COVID-19 у місті Ухань розлади ШКТ виявлено у 39,6% пацієнтів (Zhang J.J.  et al., 2020), з них нудоту відзначали у 24 (17,3%), діарею — у 18 (12,9%) і блювання — у 7 (5,0%). В іншому дослідженні частота діареї досягала 35,6% із 73 пацієнтів. Цей показник вищий, ніж повідомляється в інших дослідженнях, і свідчить про варіабельності клінічних проявів захворювання. У більшості досліджень біль у животі або дискомфорт були наявні у 2,2–5,8% випадків (таблиця).

Таблиця. Огляд досліджень стосовно частоти шлунково-кишкових симптомів при COVID-19, SARS та MERS

Як і у дорослих пацієнтів, симптоми з боку ШКТ були виявлені у групі, що включала 171 педіатричного хворого на COVID-19 (Lu X. et al., 2020). Діарея і блювання були наявні у 15 (8,8%) і 11 (6,4%) дітей відповідно. В іншому дослідженні, в якому вивчалося виділення вірусу у педіатричних пацієнтів із COVID-19, діарея була у трьох із десяти дітей (Xu Y. et al., 2020). Незважаючи на різні клінічні ознаки, такі як легкий перебіг хвороби і менша вираженість респіраторних симптомів у дітей з COVID-19, симптоми ШКТ не відрізняються від таких у дорослих.

Симптоми з боку ШКТ можуть виявлятися вже на ранніх стадіях захворювання. Наприклад, у першого пацієнта із COVID-19 у США була нудота і блювання за два дні до надходження в лікарню, діарея у нього з’явилася на другий день госпіталізації, в той час як у двох людей молодого віку з COVID-19 діарея відзначена в момент госпіталізації (Chan J.F. et al., 2020). Таким чином, діарея може бути одним із перших симптомів, а в деяких випадках може навіть з’явитися раніше, ніж лихоманка чи респіраторні симптоми.

Діарея була поширеним симптомом SARS під час спалаху інфекції у 2003 р., приблизно у 20% пацієнтів була виявлена діарея при захворюванні SARS (Lee N. et al., 2003; Leung W.K. et al., 2003). Середня тривалість діареї становила 3,7 дня і в більшості випадків самостійно проходила. В одному дослідженні відзначено, що діарея була наявна у 73% пацієнтів із SARS (Peiris J.S. et al., 2003). Дані досліджень щодо захворюваності на MERS також свідчать про супутні шлунково-кишкові симптоми (Chan J.F. et al., 2015). Так, в одному дослідженні були відзначені розлади ШКТ (діарея, нудота, блювання і біль у животі) у 11,5–32% пацієнтів із MERS. Порівняно з цими показниками симптоми з боку ШКТ при COVID-19 менш поширені, що може свідчити про відмінності тропізму вірусів.

Патогенез ураження печінки при COVID-19

Крім симптомів із боку ШКТ, у пацієнтів із COVID-19 спостерігається ураження печінки і підвищення печінкових ферментів в аналізі крові. Наявні на сьогодні дані свідчать, що у 14,8–53,1% пацієнтів із COVID-19 спостерігається підвищення рівня аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ) і помірне підвищення білірубіну в сироватці крові. Також наявні дані про підвищення гамма-глутамінтрансферази у 54% хворих на COVID-19 (Zhang C. et al., 2020).

Більшість уражень печінки були тимчасовими і мали перебіг у легкій формі, проте відзначено випадки тяжкого ураження печінки. Частота уражень печінки була вищою у пацієнтів із тяжким ступенем перебігу COVID-19. У групі із 99 пацієнтів у місті Ухань у 43 відзначалося підвищення рівня АлАТ чи АсАТ; у одного пацієнта із критичним перебігом COVID-19 був тяжкий гепатит із підвищенням АлАТ у сироватці крові до 7590 Од/л (Chen N. et al., 2020).

Поки що невідомий точний механізм ураження печінки при COVID-19, передбачається, що в основі його лежить пряма дія вірусного збудника на гепатоцити, порушення в імунній системі або гепатотоксичність застосовуваних ліків (Xu L. et al., 2020). Висунуто припущення, що вірус SARS-CoV-2 може зв’язуватися з холангіоцитами через рецептор АПФ-2 і тим самим спричиняти порушення функції печінки. Слід відзначити, що гістологічне дослідження біопсії печінки померлого пацієнта з COVID-19 показало мікровезикулярний стеатоз і помірно виражене лобулярне запалення (Xu Z. et al., 2020). Подібні гістологічні зміни можуть бути викликані інфекцією SARS-CoV-2 або медикаментозним ураженням печінки. Зазначимо, що вірусних включень у печінці не виявлено. Необхідні подальші дослідження для вивчення впливу SARS-CoV-2 на клітини печінки.

Патогенез ураження ШКТ при COVID-19

Дані попередніх досліджень захворюваності на SARS свідчать, що коронавірус має тропізм до ШКТ. РНК SARS-CoV виявляли в калі хворих на SARS (Hung I.F. et al., 2004). У інших дослідженнях при електронній мікроскопії біоптатів та аутопсійних зразків із товстого і тонкого кишечнику виявлена активна реплікація вірусу. Подібні відхилення з боку кишечнику спостерігали при MERS (Zhou J. et al., 2017). Тропізм вірусу до ШКТ може пояснити часті симптоми діареї при COVID-19. Деякі вчені припускають, що виділення вірусу з калом може призвести до поширення захворювання через систему каналізації (Yu I.T. et al., 2004).

Вивчення геномної послідовності вірусу продемонструвало, що SARS-CoV-2 на 79,6% ідентичний SARS, обидва віруси кодують і експресують ген глікопротеїну шиповидних відростків, можуть зв’язуватися з рецептором AПФ-2 для проникнення у клітини людини (Zhou P. et al., 2020). Біологічна роль цього мембранного ферменту полягає у перетворенні ангіотензину I в ангіотензин 1–9 та ангіотензин II в ангіотензин 1–7. При цьому відбувається не лише інактивація ангіотензину II, але й утворення пептиду ангіотензину 1–7, який сам по собі має масу біологічних ефектів (вазодилатація, посилення діурезу, зменшення вираженості оксидативного стресу, проліферації та фіброзу). АПФ-2 наявний у тканинах легень, ШКТ, серця, нирок та мозку. Ці дані становлять цінну інформацію про рецептор-опосередковане проникнення вірусу SARS-CoV-2 у клітини господаря і можуть становити основу для його потенційного фекально-орального шляху передачі.

Подальші дослідження

Тропізм SARS-CoV-2 до ШКТ, його наявність у калі та супутні шлунково-кишкові симптоми мають важливе значення як для лікування пацієнта, так і для боротьби з поширенням інфекції. Медичний персонал повинен бути попереджений про шлунково-кишкові симптоми при COVID-19, особливо у тому разі, коли вони є предвісниками COVID-19.

Результати ряду досліджень доводять наявність вірусної РНК в калі або анальних мазках у пацієнтів із COVID-19. У дослідженні з аналізом даних 73 пацієнтів із COVID-19 продемонстровано, що у 39 (53,4%) хворих визначали РНК SARS-CoV-2 у калі (протягом 12 днів). Занепокоєння викликає факт, що у 17 (23,3%) пацієнтів вірусна РНК у калі визначалася навіть після отримання негативних результатів із дихальних шляхів. В іншому дослідженні у 10 пацієнтів педіатричного профілю порівнювали результати тестів ректальних і носоглоткових мазків; у результаті продемонстровано, що у восьми дітей тривало отримували позитивні ректальні мазки навіть після негативних тестів із носоглотки. Більше того, у двох дітей виявлені позитивні ректальні мазки, незважаючи на те що за 24 год до цього ректальний мазок був негативним. Значення порогового циклу (Ct) із калу на 7-й день хвороби з першого випадку COVID-19 у США становило 36–38, тоді як Ct у пацієнтів педіатричного профілю було нижче. Це дозволяє припустити, що виділення вірусу із ШКТ може зберігатися після регресії клінічних симптомів захворювання. Попереднє дослідження SARS показало, що вірусна РНК може виявлятися у калі пацієнтів із SARS протягом 30 днів після одужання (Chan K.H. et al., 2004).

Ці дані свідчать про високу інфекційність вірусу. Нещодавно проведене дослідження щодо вивчення особливостей впливу навколишнього середовища показало, що SARS-CoV-2 може залишатися життєздатним в аерозолях протягом 3 год, на пластиці з нержавіючої сталі —до 72 год (van Doremalen N. et al., 2020). Тож необхідні подальші дослідження для вивчення SARS-CoV-2. Адже фекально-оральний шлях передачі інфекції може призвести до збільшення виникнення нових випадків, як було при великому спалаху SARS, спричиненому випарами з каналізацій в Amoy Gardens під час епідемії в Гонконзі.

Тож перед вченими постає питання про доцільність включення дослідження анального мазка до стандартних тестів при виписці пацієнтів із COVID-19 (Yeo C. et al., 2020), а також переглянути використання засобів індивідуального захисту при проведенні ендоскопічних процедур (Repici A. et al., 2020).

Список використаної літератури

• Al Ghamdi M., Alghamdi K.M., Ghandoora Y. et al. (2016) Treatment outcomes for patients with Middle Eastern Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS CoV) infection at a coronavirus referral center in the Kingdom of Saudi Arabia. BMC Infect. Dis., 16: 174.
• Almekhlafi G.A., Albarrak M.M., Mandourah Y. et al. (2016) Presentation and outcome of Middle East respiratory syndrome in Saudi intensive care unit patients. Crit. Care., 20: 123.
• Arabi Y.M., Al-Omari A., Mandourah Y. et al. (2017) Critically Ill Patients With the Middle East Respiratory Syndrome: A Multicenter Retrospective Cohort Study. Crit. Care Med., 45: 1683–1695.
• Assiri A., Al-Tawfiq J.A., Al-Rabeeah A.A. et al. (2013а) Epidemiological, demographic, and clinical characteristics of 47 cases of Middle East respiratory syndrome coronavirus disease from Saudi Arabia: a descriptive study. Lancet Infect. Dis., 13: 752–761.
• Assiri A., McGeer A., Perl T.M. et al. (2013b) Hospital outbreak of Middle East respiratory syndrome coronavirus. N. Engl. J. Med., 369: 407–416.
• Booth C.M., Matukas L.M., Tomlinson G.A. et al. (2003) Clinical features and short-term outcomes of 144 patients with SARS in the greater Toronto area. JAMA, 289: 2801–2809.
• Chan J.F., Lau S.K., To K.K. et al. (2015) Middle East respiratory syndrome coronavirus: another zoonotic betacoronavirus causing SARS-like disease. Clin. Microbiol. Rev., 28: 465–522.
• Chan J.F., Yuan S., Kok K.H. et al. (2020) A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet, 395: 514–523.
• Chan K.H., Poon L.L., Cheng V.C. et al. (2004) Detection of SARS coronavirus in patients with suspected SARS. Emerg. Infect. Dis., 10: 294–299.
• Chen N., Zhou M., Dong X. et al. (2020) Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet, 395: 507–513.
• Cheng V.C., Hung I.F., Tang B.S. et al. (2004) Viral replication in the nasopharynx is associated with diarrhea in patients with severe acute respiratory syndrome. Clin. Infect. Dis., 38: 467–475.
• Choi K.W., Chau T.N., Tsang O. et al. (2003) Outcomes and prognostic factors in 267 patients with severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. Ann. Intern. Med., 139: 715–723.
• Choi W.S., Kang C.I., Kim Y. et al. (2016) Clinical Presentation and Outcomes of Middle East Respiratory Syndrome in the Republic of Korea. Infect. Chemother., 48: 118–126.
• Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y. et al. (2020) Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N. Engl. J. Med., 382: 1708–1720. DOI: 10.1056/NEJMoa2002032.
• Holshue M.L., DeBolt C., Lindquist S. et al. (2020) First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N. Engl. J. Med., 382: 929–936.
• Huang C., Wang Y., Li X. et al. (2020) Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 395: 497–506.
• Hung I.F., Cheng V.C., Wu A.K. et al. (2004) Viral loads in clinical specimens and SARS manifestations. Emerg. Infect. Dis., 10: 1550–1557.
• Jang T.N., Yeh D.Y., Shen S.H. et al. (2004) Severe acute respiratory syndrome in Taiwan: analysis of epidemiological characteristics in 29 cases. J. Infect., 48: 23–31.
• Kim K.M., Ki M., Cho S.I. et al. (2015) Epidemiologic features of the first MERS outbreak in Korea: focus on Pyeongtaek St. Mary’s Hospital. Epidemiol. Health., 37: e2015041.
• Lee N., Hui D., Wu A. et al. (2003) A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. N. Engl. J. Med., 348: 1986–1994.
• Leung W.K., To K.F., Chan P.K. et al. (2003) Enteric involvement of severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus infection. Gastroenterology,125: 1011–1017.
• Liu C.L., Lu Y.T., Peng M.J. et al. (2004) Clinical and laboratory features of severe acute respiratory syndrome vis-a-vis onset of fever. Chest., 126: 509–517.
• Liu K., Fang Y.Y., Deng Y. et al. (2020) Clinical characteristics of novel coronavirus cases in tertiary hospitals in Hubei Province. Chin. Med. J. (Engl).,133(9): 1025–1031. doi: 10.1097/CM9.
• Lu X., Zhang L., Du H. et al. (2020) SARS-CoV-2 Infection in Children. N. Engl. J. Med., 382(17): 1663–1665. doi: 10.1056/NEJMc2005073.
• Nam H.S., Park J.W., Ki M. et al. (2017), Yeon MY, Kim J, Kim SW. High fatality rates and associated factors in two hospital outbreaks of MERS in Daejeon, the Republic of Korea. Int. J. Infect. Dis., 58: 37–42.
• Peiris J.S., Chu C.M., Cheng V.C. et al. (2003) Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet, 361: 1767–1772.
• Repici A., Maselli R., Colombo M. et al. (2020) Coronavirus (COVID-19) outbreak: what the department of endoscopy should know. Gastrointest. Endosc. Mar. 14. pii: S0016-5107(20)30245-5. doi: 10.1016/j.gie.2020.03.019.
• Saad M., Omrani A.S., Baig K. et al. (2014) Clinical aspects and outcomes of 70 patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a single-center experience in Saudi Arabia. Int. J. Infect. Dis., 29: 301–306.
• Sherbini N., Iskandrani A., Kharaba A. et al. (2017) Middle East respiratory syndrome coronavirus in Al-Madinah City, Saudi Arabia: Demographic, clinical and survival data. J. Epidemiol. Glob. Health., 7: 29–36.
• Shi H., Han X., Jiang N. et al. (2020) Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect. Dis., 20(4): 425–434. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30086-4.
• Tang A., Tong Z.D., Wang H.L. et al. (2020) Detection of Novel Coronavirus by RT-PCR in Stool Specimen from Asymptomatic Child, China. Emerg. Infect. Dis., 26.
• Van Doremalen N., Bushmaker T., Morris D.H. et al. (2020) Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N. Engl. J. Med., 382: 1564–1567. DOI: 10.1056/NEJMc2004973.
• Wang D., Hu B., Hu C. et al. (2020) Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA, Feb. 7. doi: 10.1001/jama.2020.1585.
• Wong S.H., Lui R.N.S., Sung J.J.Y. et al. (2020) Covid-19 and the Digestive System. JGHF, Mar. 25 (https://doi.org/10.1111/jgh.15047).
• Xu L., Liu J., Lu M. et al. (2020) Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections. Liver Int., 40(5): 998–1004. doi: 10.1111/liv.14435.
• Xu Y., Li X., Zhu B. et al. (2020) Characteristics of pediatric SARS-CoV-2 infection and potential evidence for persistent fecal viral shedding. Nat. Med., 26(4): 502–505. doi: 10.1038/s41591-020-0817-4.
• Xu Z., Shi L., Wang Y. et al. (2020c) Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir. Med., Feb. 18 (https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X).
• Yeo C., Kaushal S., Yeo D. (2020) Enteric involvement of coronaviruses: is faecal-oral transmission of SARS-CoV-2 possible? Lancet Gastroenterol. Hepatol., 5: 335–337.
• Young B.E., Ong S.W.X., Kalimuddin S. et al. (2020) Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA., Mar. 3. doi: 10.1001/jama.2020.3204.
• Yu I.T., Li Y., Wong T.W. et al. (2004) Evidence of airborne transmission of the severe acute respiratory syndrome virus. N. Engl. J. Med., 350: 1731–1739.
• Zhang C., Shi L., Wang F.S. (2020) Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol. Mar. 04 (https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30057-1).
• Zhang J.J., Dong X., Cao Y.Y. et al. (2020) Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy. Feb. 19. doi: 10.1111/all.14238.
• Zhang W., Du R.H., Li B. et al. (2020) Molecular and serological investigation of 2019-nCoV infected patients: implication of multiple shedding routes. Emerg. Microbes. Infect., 9: 386–389.
• Zhou F., Yu T., Du R. et al. (2020) Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. Mar. 11 (https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3).
• Zhou J., Li C., Zhao G. et al. (2017) Human intestinal tract serves as an alternative infection route for Middle East respiratory syndrome coronavirus. Sci Adv., 3: eaao4966.
• Zhou P., Yang X.L., Wang X.G. et al. (2020) A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature, 579: 270–273.

Анна Хиць