COVID-19: тимчасові рекомендації щодо виявлення та корекції коагулопатій

Актуальність

Нова коронавірусна хвороба (COVID-19), яка була вперше ідентифікована у грудні 2019 р. у місті Ухань, Китай, характеризується тяжким перебігом і високою смертністю (Huang C. et al., 2020). У більшості пацієнтів із найтяжчим перебігом хвороба спочатку проявляється недостатністю однієї системи (найчастіше дихальної) з подальшим прогресуванням захворювання і розвит­ком поліорганної недостатності. Одним із предикторів несприятливого прогнозу у цих пацієнтів є розвиток коагулопатії (Tang N. et al., 2020). Міжнародне товариство фахівців із тромбозу і гемо­стазу (International Society of Thrombosis and Haemostasis — ISTH) підготувало рекомендації щодо стратифікації ризику пацієнтів із COVID-19 при госпіталізації залежно від вираженості коагулопатії, а також основні підходи до менеджменту пацієнтів із коагулопатією (Thachil J. et al., 2020).

Маркери коагуляції

В умовах дефіциту ресурсів охорони здоров’я дуже важливо правильно оцінювати ризик несприятливого результату в пацієнтів із COVID-19, правильно відбираючи пацієнтів, які потребують госпіталізації, і забезпечувати відповідне спостереження в умовах палати інтенсивної терапії (ПІТ). Таким чином, заходи щодо стратифікації ризику, очевидно, будуть корисними в умовах епідемії COVID-19. До загальноприйнятих предикторів несприятливого прогнозу належать клінічні ознаки тяжкої пневмонії та лімфопенії. (Zhang J. et al., 2019). Також було показано, що цим предиктором є підвищення рівня D-димеру, що відображає посилення генерації тромбіну. Крім того, одним із найпоширеніших лабораторних даних, відзначених у пацієнтів із COVID-19, які потребують госпіталізації, є підвищення рівня D-димеру.

Дані китайських досліджень свідчать, що особи похилого віку та люди з наявними супутніми захворюваннями (в обох групах високий рівень D-димеру) мають вищі ризики розвитку ускладненого перебігу COVID-19. У найбільшому аналізі клінічних випадків, опублікованому на сьогодні, який включав дані про 1099 пацієнтів із лабораторно підтвердженим COVID-19 із понад 550 лікарень Китаю, рівень D-димеру ≥0,5 мг/л був відзначений у 46,4% пацієнтів, які пройшли тест, у 43% пацієнтів із легким перебігом COVID-19 D-димер був підвищеним, близько 60% мали тяжке захворювання (Guan W.J. et al., 2020). У дослідженні N. Tang та співавторів (2020), в якому спеціально оцінювали аномальні показники згортання крові, визначено, що підвищений рівень D-димеру є одним із предикторів смертності внаслідок COVID-19. Дослідження продемонстрували, що підвищення рівня цього маркера у 3–4 рази асоціюється із підвищенням смертності від COVID-19 навіть за відсутності симптомів тяжкої пневмонії.

Підвищений рівень D-димеру асоціюється з тяжким перебігом захворювання і потребою в подальшому переводі пацієнта до ПІТ. Також є дані, що у пацієнтів із високим ризиком смерті і/або потребою в переводі в ПІТ відзначали деякі подовження протромбінового часу. Тромбоцитопенія в більшості випадків вважається предиктором смертності внаслідок сепсису (Williamson D.R. et al., 2013). Зауважимо, що у разі пацієнтів із COVID-19 ситуація не настільки однозначна. В аналізі, який проводився у 41 пацієнта, тромбоцитопенія (150 ∙ 10⁹/л) виявлена серед 57,7% пацієнтів із тяжким перебігом захворювання і вищим ризиком смерті, проте часто відзначалася і у пацієнтів зі сприятливим прогнозом (31,6%). Результати метааналізу 9 досліджень, які включали сумарно дані про 400 пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19, свідчили, що тромбоцитопенія при госпіталізації була асоційована з п’ятикратним підвищенням ризику смерті в подальшому; у пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19 надалі вихідний рівень тромбоцитів був нижчим у середньому на 31 ∙ 10⁹/л.

Враховуючи наявні на сьогодні дані, експерти ISTH рекомендують визначати всім пацієнтам із COVID-19 протромбіновий час, D-димер і кількість тромбоцитів. Ці показники можуть допомогти у стратифікації пацієнтів, яким необхідна госпіталізація та інтенсивне спостереження (рисунок). При аналізі показників, що характеризують гемостаз, слід враховувати супутні захворювання або застосування антикоагулянтів в анамнезі, що може спричиняти поганий прогноз захворювання.

Рисунок

Алгоритм менеджменту пацієнтів із COVID-19 та коагулопатією

Моніторинг маркерів коагуляції

Загальноприйнятою практикою в більшості відділень інтенсивної терапії є моніторування маркерів гемостазу для виявлення наростаючої коагулопатії. Крім визначення рівнів D-димеру, протромбінового часу і кількості тромбоцитів доцільно також проводити моніторинг рівня фібриногену. У дослідженні N. Tang та співавтори (2020) продемонстрували, що у 71,4% пацієнтів, які в подальшому померли внаслідок тяжкого перебігу COVID-19, на 4-ту добу захворювання були відзначені ознаки дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ), тоді як серед пацієнтів, які вижили, ДВЗ діагностувався лише у 0,6% випадків (Wada H. et al., 2013). Також у цьому дослідженні встановлено, що серед померлих у подальшому пацієнтів на 10-ту і 14-ту добу виявлялося істотне підвищення рівня D-димеру і протромбінового часу, а також зниження рівня фібриногену; дослідниками також виявлено зниження рівня антитромбіну III, проте цей показник недоступний для визначення в більшості лабораторій.

З урахуванням цього дослідження та публікацій щодо септичної коагулопатії моніторинг рівня D-димеру, фібриногену, протромбінового часу і кількості тромбоцитів може бути корисним у стратифікації ризику пацієнтів із COVID-19 (Taylor F.B. et al., 2001; Levi M. et al., 2009). Погіршення цих параметрів є підставою для агресивніших терапевтичних схем, включно із застосуванням «експериментальних» методів терапії та препаратів крові. Поліпшення цих показників, навпаки, є підставою для ослаб­лення деяких із терапевтичних впливів, за умови відповідності динаміки лабораторних показників до загального стану пацієнта.

Менеджмент пацієнтів із COVID-19 та коагулопатією

Ця інформація базується виключно на даних про зв’язок підвищення рівня D-димеру з високою смертністю при COVID-19, а також на інформації щодо підвищення смертності пацієнтів із сепсисом при супутній коагулопатії. Придушення генерації тромбіну у пацієнтів із сепсисом може покращувати прогноз. У цьому контексті єдиним загальнодоступним лікувальним заходом для всіх госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 є НМГ у профілактичній дозі за відсутності протипоказань (активна кровотеча чи кількість тромбоцитів <25 ‧ 10⁹/л). Експерти підкреслюють, що НМГ слід призначати всім госпіталізованим пацієнтам із тяжким перебігом COVID-19, а не лише тим, хто опинився в реанімації у критичному стані. У хворих із вираженим порушенням ниркової функції при призначенні НМГ є потреба у здійсненні додаткового лабораторного контролю. До часу публікації поточної версії цих рекомендацій отримано дані, що застосування НМГ у профілактичній дозі асоціюються зі зниженням смертності у пацієнтів із COVID-19 в тому разі, якщо вихідний рівень D-димеру підвищений у ≥6 разів, або якщо значення індексу («сепсис-індукованої коагулопатії» (SIC) ≥4 балів. Крім того, НМГ знижували ймовірність епізодів венозної тромбоемболії у пацієнтів із COVID-19 у критичному стані. Встановлено, що НМГ мають протизапальну дію, що може принести додаткову перевагу при COVID-19, у патогенезі якої підвищення рівня прозапальних цитокінів відіграє велику роль.

Кровотечі є досить рідкісними ускладненнями у пацієнтів із COVID-19. Якщо кровотеча все ж розвивається, необхідно дотримуватися тих принципів трансфузійної терапії, які рекомендовані для корекції септичної коагулопатії. На сьогодні запропоновано декілька експериментальних підходів до лікування COVID-19, включно із введенням антитромбіну, рекомбінантного тромбомодуліну і гідроксихлорохіну в рамках гіпотези «імунотромбозу». Передбачається, що поєднане застосування цих препаратів дозволить досягти придушення генерації тромбіну та імуносупресивної дії.

Список використаної літератури

• Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y. et al. (2020) Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N. Engl. J. Med. (https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032).
• Huang C., Wang Y., Li X. et al. (2020) Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 395: 497–506.
• Levi M., Toh C.H., Thachil J. et al. (2009) Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology. Br. J. Haematol.,145: 24–33.
• Tang N., Li D., Wang X. et al. (2020) Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost., 18(4): 844–847.
• Taylor F.B., Toh C.H., Hoots W.K. et al. (2001) Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb. Haemost., 86: 1327–1330.
• Thachil J., Tang N., Gando S. et al. (2020) ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID‐19. Wiley Online Library, March 25 (https://doi.org/10.1111/jth.14810).
• Wada H., Thachil J., Di Nisio M. et al. (2013) Guidance for diagnosis and treatment of DIC from harmonization of the recommendations from three guidelines. The Scientific Standardization Committee on DIC of the International Society on Thrombosis Haemostasis. J. Thromb. Haemost. (https://doi.org/10.1111/jth.12155).
• Williamson D.R., Albert M., Heels‐Ansdell D. et al. (2013) Thrombocytopenia in critically ill patients receiving thromboprophylaxis. Chest.,144(4): 1207–1215.
• Zhang J., Zhou L., Yang Y. et al. (2019) Therapeutic and triage strategies for 2019 novel coronavirus disease in fever clinics. Lancet (https://doi.org/10.1016/S2213‐2600(20)30071‐0).

Анна Хиць