Моніторинг ризику кардіотоксичності у пацієнтів із серцево-судинною коморбідністю в умовах сезону ГРВІ: можливості мельдонію

Вагомий пласт досліджень — пошук механізмів імунної відповіді в патогенезі атеросклерозу, ішемічної хвороби серця (ІХС) та їх ускладнень. Зокрема зазначаються виражені зміни імунобіологічної реактивності організму, що проявляється підвищеною активністю гуморального імунітету в поєднанні з дефіцитом Т-супресорів (Шевченко О.С., 2005), значущу роль підвищення ліпопротеїдів (ЛП) IgA у хворих із початковими проявами хронічної серцевої недостатності (СН), спричиненої атеросклеротичним імунним запаленням (Рудык Ю.С., Гаргин В.В., 2003).

Як локальне, так і системне запалення, що є характерним для атеросклерозу, мають всі ознаки автоімунного і можуть ініціюватися модифікованими ліпопротеїдами низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїдами дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Останні набувають автоімунних властивостей і здатні ініціювати імунну відповідь. Розвиток запалення суттєво полегшується завдяки тому, що обом класам ЛП притаманні хемоатрактантні властивості щодо моноцитів і Т-клітин, що приводить до фокальної адгезії останніх на ендотелії й трансміграції в інтиму (Nilsson J. et al., 1998).

Встановлено, що титр антитіл до окиснених ЛПНЩ підвищений у пацієнтів з ангіографічно верифікованою ІХС на 60% при односудинному ураженні та приблизно у 2 рази більше — при багатосудинному, що є також маркером нестабільності атеросклеротичної бляшки (АБ) і передвісником розвитку гострих коронарних подій (Inoue T. et al., 2003). Надриви АБ, які призводять до інфаркту міокарда, не обов’язково відбуваються в ділянці максимального стенозування коронарних артерій, а навпаки, часто трапляються в місцях невеликих звужень — менше 50% за даними ангіографії (Мазур Н.А., Швец О.В., 2000; Kirn R.W. et al., 2000).

В останні роки в патогенезі атеросклерозу і клінічному перебігу ІХС все більша роль відводиться хронічним інфекціям (Espinila-Klein C. et al., 2002). Клінічними дослідженнями неодноразово підтверджено, що вплив інфекційного процесу на атеросклероз значною мірою визначається наявністю поєднаного впливу ряду патогенів, а не властивостями будь-якого з них. При ІХС ендотелій виступає в ролі першочергового органа-мішені, оскільки ендотеліальне вистилання судин бере участь у регуляції судинного тонусу, гемостазу, імунної відповіді, міграції клітин крові в судинну стінку, синтезі чинників запалення та їх інгібіторів, здійснює бар’єрні функції (Khairy P. et al., 2003; Замбон А., 2006).

При фізіологічному старінні внаслідок морфофункціональних змін ендотелію, змін у нейрогуморальній регуляції розвивається ендотеліальна дисфункція з підтвердженим зниженням рівня NO і простацикліну при одночасному підвищенні рівня ендотеліну-1 і тромбоксану А₂; зниження протизапальної активності з відповідним зниженням рівня протизапальних цитокінів та підвищенням рівня адгезивних молекул.

Поки сучасна наука вела дискусію про вплив загального патогенного навантаження хронічних інфекцій на розвиток і прогресування атеросклерозу, визначальною реальністю ХХІ ст. стало зіткнення неінфекційних та інфекційних епідемій на полі битви проти здоров’я людства. Відповідно, зростання інтересу до проблеми впливу гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ) на перебіг хронічних серцево-судинних захворювань (ССЗ) не позбавлене доказового підґрунтя. Так, у ретроспективному аналізі історій хвороб 541 пацієнта з ІХС та ГРВІ виявили, що у групі хворих із постінфарктним кардіосклерозом та ГРВІ загострення ІХС діагностувалося вдвічі частіше, а гострий інфаркт міокарда виникав утричі частіше порівняно з пацієнтами із постінфарктним кардіосклерозом без супутньої ГРВІ (Жукова Ю.В. и соавт., 2008).

Зростання смертності від ІХС було зафіксовано саме у несприятливі щодо ГРВІ пори року. Так, у періоди епідемії грипу щотижневий рівень смертності зростав до 20%, у періоди епідемії ГРВІ неуточненої етіології — до 12%. Найвразливішу вікову категорію серед чоловіків становили особи віком старше 50 років, серед жінок — старші за 60 років (Филиппов А.Е., 2006). Морфологічним підґрунтям таких досліджень є виявлення РНК вірусів грипу (H1N1 та H3N3) в АБ та, відповідно, забезпечення прогресування атеросклерозу як шляхом персистенції даної інфекції в АБ, так і шляхом активації автоімунних механізмів (Плес­ков В.М. и соавт., 2003; Gurevich V.S. et al., 2005).

У дослідженні J.L. Bouman та співавторів (2002) були продемонстровані прокоагулянтні властивості інфікованих вірусом грипу моноцитів, активація синтезу прозапальних цитокінів, зокрема ІЛ-6 та ІЛ-8, що здатні викликати як локальне, так і системне запалення та ставати причиною розриву АБ. Так само, як хронічні інфекції, ГРВІ здатні транзиторно змінювати функцію ендотелію, що було продемонстровано в дослідженні S. Marchesi (2005), де в популяції здорових чоловіків під час грипу виявлене вірогідне підвищення рівня С-реактивного білка, загального холестерину, тригліцеридів та молекул адгезії до ендотелію. Дані дослідження стали основою для висновку щодо вірусу грипу як предиктора нестабільності АБ, фактора, що спричиняє її розрив, утворення тромбу та оклюзії просвіту коронарної артерії. Подальші клінічні дослідження в цьому напрямку продемонстрували, що ГРВІ у пацієнтів із ІХС під час госпіталізації ускладнювали перебіг гострого коронарного синдрому, у тому числі формуючи так звану додаткову смертність (Жукова Ю.В. и соавт., 2008). У зв’язку із цим пошук захисту від ГРВІ в осіб із наявною ІХС є надзвичайно актуальним. Проте нове десятиліття ХХІ ст. сформувало нову проблему — появу нових генерацій вірусів SARS-CoV, SARS-CoV-2, що доклали свій патогенний внесок у дестабілізацію АБ. Серед вивчених механізмів цього процесу сьогодні обговорюються зниження експресії АПФ-2 із дизрегуляцією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, незбалансована відповідь Т-хелперів 1-го та 2-го типу, що забезпечують цитокінову «бурю»; гіпоперфузія, підвищена судинна проникність, ангіоспазм, дихальна дисфункція, підвищення концентрації лізофосфатидилхоліну, лізофосфатидилетаноламіну, фосфатидилгліцерину, вільних жирних кислот (ВЖК). У свою чергу, на тлі високих концентрацій ВЖК (у плазмі крові >1400 нмоль/л) смерть виникає протягом 6 год після появи першого больового нападу, що зумовлено пошкоджувальною дією ВЖК на синтез і транспорт АТФ у кардіоміоцитах при ішемії.

За даними звіту Китайського центру з контролю та профілактики захворювань щодо смертності при COVID-19 та супутній серцево-судинній патології у 2019 р., середній коефіцієнт смертності становив 2,4%, за наявності артеріальної гіпертензії — 6%, цукрового діабету — 7,3%, серцево-судинної коморбідності — 10,5%. Епідеміологічні дані щодо COVID-19 у США продемонстрували різке збільшення кількості госпіталізацій, зокрема до реанімаційних відділень, та смертності у віковому діапазоні 65–74 роки, на який припадає найбільше коморбідне навантаження. Тому у висновках метааналізу 8 досліджень (n=48 248) COVID-19 щодо ризиків, асоційованих із SARS-CoV-2 у пацієнтів із серцево-судинною патологією визначено, що наявність ССЗ не асоційована з вищим ризиком зараження коронавірусом, проте, можливо, асоційована з вищим ризиком ускладнень за умов приєднання інфекції. Головними факторами, асоційованими з несприятливим прогнозом, є похилий вік, підвищені рівні D-димеру, високий показник за шкалою SOFA, що включає в ролі одного з оцінюваних індикаторів рівень середнього артеріального тиску і потребу у вазопресорній підтримці.

Актуальні умови перебігу хронічних ССЗ при поліморбідності вод­ночас із запровадженими у ХХІ ст. заходами у вигляді розширення напрямів застосування препаратів гемодинамічного впливу, усвідомлення їх дозозалежних властивостей, введення ефективних високоякісних профілактичних та лікувально-діагностичних методик (вплив на особливості способу життя та навколишнього середовища, виявлення і зниження рівнів факторів ризику в осіб, схильних до того чи іншого захворювання, запобігання прогресуванню захворювань, їх виявлення на ранніх стадіях) потребують додаткових стратегій енергетичного захисту на клітинному рівні. Сучасні наукові погляди на патогенез ІХС та метаболічні порушення в міокарді, що виникають внаслідок ішемії, вимагають зосередити увагу не лише на процесах у коронарних артеріях, але й на процесах, що відбуваються в кардіоміоцитах. Цей підхід особливо актуальний у лікуванні ускладнених форм ІХС. Яскравим прикладом цього став феномен «запаморочення від успіхів» — парадоксального збільшення кількості пацієнтів із хронічною СН на тлі успіхів лікування ІХС. Одним із головних механізмів розвитку СН та її рефрактерності до інотропних впливів є енергодефіцитний стан серця. А розповсюджена патологія внутрішніх органів додає свій негативний внесок у зниження скоротливої здатності міокарда. Лікарські засоби в таких умовах поліморбідності мають забезпечувати багатовекторний механізм дії, у тому числі вплив на загальні ключові патогенетичні ланки захворювань; гармонізацію діяльності життєзабезпечуючих органів і систем; енергетичний захист на рівні клітинного метаболізму, іонного гомеостазу, впливу на структуру та функцію клітинних мембран; мінімальну побічну дію; комплементарний підхід: хворий — рекомендації.

В умовах сезону ГРВІ особливої уваги потребує моніторинг ризику кардіотоксичності у вигляді обмеження швидкості окиснення ВЖК для більш економного використання кисню; обмеження накопичення ВЖК у мітохондріях, що дозволяє відновити внутрішньоклітинний транспорт і використання АТФ, активації захоплення та окиснення глюкози. До препаратiв саме з таким механiзмом дiї належить мельдоній (препарат Мiлдронат^®) — 3-(2,2,2-триметилгiдразинiй) пропiонат — структурний аналог природного метаболiту γ-бутиробетаїну. Механізм дії препарату Мілдронат^® пов’язаний з інгібуючим впливом на γ-бутиробетаїнгідкроксилазу, у результаті чого порушується розпад γ-бутиробетаїну до карнітину. Це призводить, з одного боку, до зниження рівня карнітину, з другого — до накопичення γ-бутиробетаїнгідроксилази. Зниження рівня карнітину гальмує карнітинзалежний транспорт ВЖК у клітину на 30–40%. При цьому активується альтернативний механізм енергозабезпечення — гліколіз і цикл Кребса. Зниження транспорту ВЖК до клітини в умовах ішемії перешкоджає руйнації клітинних оболонок, поновлює транспорт АТФ з мітохондрій у місця використання, сприяє використанню хімічно пов’язаного кисню (Карпов Р.С. и соавт., 2000).

Перевагами препарату Мілдронат^® порівняно з іншими засобами цитопротекції міокарда є його здатність до стимуляції не тільки глюкози, але й інших сахарів (гексоз), що таким чином сприяє використанню більшої кількості субстратів для отримання енергії. Окиснення препаратом Мілдронат^® сахарів не призводить до накопичення молочної кислоти в тканинах, оскільки піруват використовується в циклі трикарбонових кислот. Мілдронат^® стимулює Са-АТФазу саркоплазматичного ретикулуму, зменшує зумовлене ішемією зниження концентрації АТФ, АДФ, креатинфосфату і запобігає вираженому підвищенню вмісту ацетил-Ко-А; здійснює дилатуючий вплив на периферичні та вінцеві артерії та підсилює синергізм інгібіторів АПФ (Дзерве В.Я., Калвиньш И.Я., 2016).

Специфiчний вплив цього препарату здатний пiдвищити толерантнiсть тканин органiзму до гiпоксiї, особливо тканин нирок, головного мозку i скелетних м’язів, гiпоперфузiя яких у найвищому ступенi зумовлює клiнiчну симптоматику хронічної СН (Дзерве В. и соавт., 2005). Крiм того, вiдомо, що Мiлдронат^® сприяє покращенню умов транспорту кисню за рахунок впливу на лiгандний спектр гемоглобiну, механiчну резистентнiсть еритроцитiв i реологiчнi властивостi кровi (Сисецкий А.П. и соавт., 1992). Таким чином, Мiлдронат^® виявляє стимулюючий вплив i на екстракардiальнi механiзми компенсацiї гемодинамiчних розладiв, відповідаючи вимогам до оптимізації лікування коморбідних пацієнтів, зокрема кількісної мінімалізації фармакологічних засобів з їх поліфармакодинамікою та узгодженості лікувального комплексу з усіма супутніми захворюваннями. Протягом останніх років опубліковані експериментальні дані, згідно з якими карнітин може бути пов’язаний із синтезом проатерогенних метаболітів в організмі (Дамброва М. и соавт., 2014). Кишкові мікроорганізми у процесі метаболізму карнітину синтезують триметиламін (Koeth R.A. et al., 2013), який у подальшому в печінці під впливом флавінзалежної монооксигенази (FMO), окиснюючись, утворює триметиламін-N-оксид (ТМАО). Підвищені концентрації ТМАО пов’язані з розвитком атеросклерозу та ризиком серцево-судинних ускладнень (Liepinsh E. et al., 2011). Мілдронат^® знижує як концентрацію карнітину в плазмі крові людини, так і концентрацію ТМАО, сприяючи виведенню останнього із сечею (Dambrova M. et al., 2013).

Цікавим сегментом γ-бутиробетаїнового механізму препарату Мілдронат^® є забезпечення імунного захисту шляхом нормалізації кількості циркулюючих імунних комплексів, зменшення кількості еозинофілів, зниження вмісту IgE, підвищення вмісту IgA, нормалізацію кількості Т-супресорів та Т-хелперів (Сафронова Л.С. и соавт., 1992). У контексті противірусної вакцинації досліджувалася та була доведена імуноад’ювантна дія цього препарату (Кубарь О.И. и соавт., 1992).

Біохімічними перевагами препарату Мілдронат^® є обмеження транспорту через мембрани мітохондрій виключно довголанцюгових ЖК; запобігання накопиченню в мітохондріях активованих форм ЖК — ацил-КоА та ацилкарнітину, їх шкідливого впливу на транспорт АТФ і клітинні мембрани; відсутність токсичного впливу на дихання мітохондрій (Калвиньш И.Я., 2001). Ці властивості дозволяють розширити усвідомлення палітри його дії від цитопротекції в широкому сенсі (карнітинінгібуючий механізм) до моніторингу ризику кардіотоксичності (P-FOX-механізм), від вазопротекції (γ-бутиробетаїновий механізм) до тендітних механізмів імунного захисту через біосинтез фізіологічно регульованої кількості NO. А його вплив на АБ, профілактику її дестабілізації багатогранно реалізується як через інгібіцію окиснення ЖК, так і через зниження концентрації проатерогенного метаболіту ТМАО.
Ті інтелектуальні ресурси, які ми витрачаємо на побудову декількох шляхів досягнення мети, будуть компенсовані відчуттям невразливості та подальшою ефективністю.

Список використаної літератури:

• Амосова Е.Н. (2001) Актуальные вопросы лечения больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом. Укр. мед. часопис, 3(23): 12–18.
• Горбась І.М., Смирнова І.П., Давиденко Н.В. (2005) Епідеміологія артеріальної гіпертензії: 20-річне спостереження. Ліки України, 5: 38–39.
• Дамброва М., Макрецкая М., Вилшкерстс Р. и др. (2014) Карнитин как маркер атеросклероза и других рисков развития сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиология, 7: 91–96.
• Дзерве В.Я., Калвиньш И.Я. (2016) Милдронат в кардиологии. Киев, 74 с.
• Дзерве В., Кукулис И., Матисоне Д. и др. (2005) Влияние милдроната на сократимость миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью: результаты клинического исследования. Укр. кардіол. журн., 6: 1–4.
• Жукова Ю.В., Масычева В.И., Никитин Ю.П. (2008) Влияние острых респираторных вирусных инфекций на течение ишемической болезни сердца. Бюл. СО РАМН, 4(132): 56–59.
• Замбон А. (2006) Метаболический синдром коррелирует с эндотелиальной дисфункцией коронарного микрососудистого русла у пациентов с нормальными коронарными артериями. Mets. Insights., 4: 18.
• Зербіно Д.Д., Соломанчук Т.М., Малик О.Р. (2004) Раптова смерть внаслідок хвороб системи кровообігу, гострої коронарної недостатності та інфаркту міокарда: вік, стать і професія померлих (аналіз динаміки за 18 років). Укр. мед. часопис, 5(43): 106–109.
• Калвиньш И.Я. (2001) Милдронат: механизм действия и перспективы его применения. Grindex, Москва, 25 с.
• Карпов Р.С., Кошельская О.А., Врублевский А.В. и др. (2000) Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология, 6: 69–74.
• Кубарь О.И., Брянцева Е.А., Давыдова Т.В. и др. (1992) Клиническое изучение иммуноадъювантного действия Милдроната при вакцинации инактивированной гриппозной вакциной. Экспериментальная и клиническая фармакология. Ин-т органич. синтеза Латв. АН, Рига, 20: 72–75.
• Мазур Н.А., Швец О.В. (2000) Острый коронарный синдром. Москва, 36 с.
• Плесков В.М., Банников А.И., Гуревич В.С., Плескова Ю.В. (2003) Вирусы гриппа и атеросклероз: роль атеросклеротических бляшек в поддержании персистентной формы гриппозной инфекции. Вестник РАМН, 4: 10–13.
• Рудык Ю.С., Гаргин В.В. (2003) Контаминация атеросклеротических бляшек аорты и коронарных артерий. Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori и Cytomegalovirus. Пленум правління Українського наукового товариства кардіологів «Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми. Артеріальна гіпертензія як фактор ризику ІХС; профілактика ускладнень». Київ, с. 142–143.Сафронова Л.С., Дадалова А.И., Шутурова Н.Ю. и др. (1992) Влияние Милдроната, используемого в качестве адъюванта, на иммунную систему организма человека. Экспериментальная и клиническая фармакология. Ин-т органич. синтеза Латв. АН, Рига, 20: 67–71.
• Сисецкий А.П., Артюх В.П., Сахарчук И.И., Стародуб Н.Ф. (1992) Особенности действия милдроната [дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат] на некоторые параметры красной крови при сердечной недостаточности. Эксперим. клин. фармак., 3(55): 20–21.
• Филиппов А.Е. (2006) Смертность от ишемической болезни сердца и ее связь с заболеваемостью населения. Сб. трудов І национального конгресса терапевтов. Москва, с. 18–19.
• Шевченко О.С. (2005) Імунологічні аспекти патогенезу хронічної серцевої недостатності. Укр. терапевт. журн., 4: 20–25.
  Bouman J.L., Visseren F.L., Bosch M.C. et al. (2002) Procoagulant and inflammatory responce of virus-infected monocytes. Eur. J. Clin. Invest., 32(10): 759–766.
• Dambrova M., Skapare-Makarova E., Konrade I. et al. (2013) Meldonium decreases the diet-increased plasma levels of trimethylamine N-oxide, a metabolite associated with atherosclerosis. J. Clin. Pharmacol., 53: 1095–1098.
• Espinila-Klein C., Rupprecht H.J., Blankenberg S. (2002) Impact of infections burden on extent and long-term prognosis of atherosclerosis. Circulation, 1(105): 15–21.
• Gurevich V.S., Pleskov V.M., Levaya M.V. (2005) Autoimmune nature of influenza atherogenicity. Ann. NY Acad. Sci., 1050 (2): 410–416.
• Inoue T., Uchida T., Yaguchi I. et al. (2003) Stent-induced expression and activation of the leukocyte integrin Mac-1 is associated with neointimal thickening and restenosis. Circulation, 13(107): 1757–1763.
• Khairy P., Rinfret S., Tardif J. et al. (2003) Absence association between infectious angents and endothelial function in healthy young men. Circulation, 15(107): 1966–1971.
• Kirn R.W., Ugurlu B.S., Tereb D.A. et al. (2000) Effect of left ventricular volume on results of coronary artery bypass grafting. Am. J. Cardiol., 86: 1261–1264.
• Koeth R.A., Wang Z., Levison B.S. et al. (2013) Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat. Med., 19: 576–585.
• Liepinsh E., Konrade I., Skapare E. et al. (2011) Mildronate treatment alters gamma-butyrobetaine and l-carnitine concentranions in healthy volunteers. J. Pharm. Pharmacol., 63: 1195–1201.
• Marchesi S., Lupattelli G., Lombardini R. et al. (2005) Acute inflammatory state during influenza infection and endotelian function. Atherosclerosis, 178(2): 345–350.
• Nilsson J., Joving S., Niemann A. et al. (1998) Relation Between Plasma Tumor Necrosis Factor-a and Insulin Sensitivity in Elderly Men With Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 18: 1199–1202.

Представництво «АС «Гріндекс» в Україні:
03040, Київ, вул. Красилівська, 11, офіс 3
Tел.: +38 (044) 498-42-32
E-mail: [email protected]