COVID-19: артеріальна гіпертензія як фактор коморбідності

Актуальність

Сьогодні весь світ стежить за наслідками пандемічного поширення нового коронавірусу SARS-CoV-2. Цей вірус відрізняється від сезонного грипу значно вищою смертністю. Нещодавно з’явилися звіти і повідомлення про те, що прописані гіпотензивні препарати, такі як інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ)-2 або блокатори рецептів ангіотензину (БРА) впливають на частоту виникнення та перебігу захворювання COVID-19.

Препарати групи іАПФ та БРА є лікарськими засобами, які досить часто застосовуються у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями (ССЗ). У деяких медичних журналах ведуться обговорення, пов’язані з цим (Fang L. et al., 2020; Sommerstein R., 2020). Підсумовуючи, можна констатувати, що у клінічних даних, доступних на сьогодні, йдеться про те, що у китайських пацієнтів із COVID-19 та із супутніми хронічними захворюваннями, такими як цукровий діабет (ЦД), артеріальна гіпертензія (АГ) та іншими кардіоваскулярними захворюваннями, був задокументований гірший результат лікування і, перш за все, більша частка смертності (таблиця).

Таблиця. Дані китайських досліджень із зазначенням частоти пацієнтів з АГ та зв’язку з результатами лікування (Ralph W. et al., 2020)

Шляхи проникнення

Вірус COVID-19 проникає у клітини-мішені за рахунок взаємодії з АПФ-2. Коронавірус SARS-CoV-2 прикріплюється за допомогою шиповидного білка до рецептора АПФ-2 (рисунок).

Рисунок

Коронавірус SARS-CoV-2 зв’язується з рецептором АПФ-2 (синій) за допомогою білка шипа (червоний). Фото: selvanegra/iStock

Біологічна роль цього мембранного ферменту полягає у перетворенні ангіотензину I в ангіотензин 1–9 і ангіотензину II в ангіотензин 1–7. При цьому відбувається не лише інактивація ангіотензину II, але й утворення пептиду ангіотензину 1–7, який сам по собі має масу біологічних ефектів (вазодилатація, посилення діурезу, зменшення вираженості оксидативного стресу, проліферації та фіброзу). АПФ-2 наявний у тканинах легень, серця, нирок та мозку.

На підставі цього спостереження висунуто припущення, що описаним пацієнтам групи високого ризику смертності, з великою імовірністю, було показано застосування інгібіторів ренін-ангіотензинової системи (РАС), в тому числі іАПФ, і, можливо, ця група медикаментів значно позначилася на погіршенні результатів лікування. Цей взаємозв’язок здається переконливим із професійної точки зору, але не був підтверджений конкретними даними.

Передумовою для цього є спостереження, що мембранозв’язаний АПФ-2 є лазівкою для проникнення SARS-CoV-2 у клітини респіраторної системи. У ході експериментів на тваринах при використанні іАПФ і БРА відзначена експресія АПФ-2 (у серцевій тканині). На цьому ґрунті виникли побоювання, що наявна і в легеневій тканині (на цей момент не підтверджена) підвищена експресія мембранозв’язаного АПФ-2 при застосуванні препаратів блокаторів РАС, можливо, призводить до спрощеного проникнення вірусу в клітини дихальних шляхів.

АПФ-2 є гомологічним до ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), однак не інгібується БРА (Tikellis C., Thomas M.C., 2012). Йдеться про інтегральний мембранозв’язаний глікопротеїн, який експресується в багатьох тканинах, особливо у тканинах нирок, ендотелію, легень і серця. Крім того, існує циркулююча плазматична форма ензиму, що виникає, імовірно, під час розщеплення і потрапляння мембранозв’язаного ензиму до кровообігу.

АПФ, АПФ-2 та РАС

У той час як АПФ каталізує перетворення ангіотензину І в ангіотензин ІІ і, тим самим, допомагає утворенню ефекторного білка РАС, АПФ-2 є частиною так званої антагоністичної осі, яка протидіє впливу РАС або ангіотензину ІІ шляхом його розщеплення до ангіотензину 1–7.

Антагоністична вісь представлена з АПФ-2, ангіотензину 1–7 і MAS-рецептора (рецептора, ангіотензину 1–7, сполученого з G-білком). Ангіотензин 1–7 безпосередньо антагонізує ефекти ангіотензину ІІ через MAS-рецептор і дає судинорозширювальний і антипроліферативний ефект. Імовірно, АПФ-2 грає подвійну роль в ушкодженні легень, спричиненому SARS-CoV-2: спочатку через нього вірус проникає у клітини, а далі, в ході розвитку інфекції, відбувається зменшення кількості АПФ-2, що підсилює ушкодження легень (Kuba K. et al., 2006).

Чи пов’язана АГ з гіршим прогнозом COVID-19?

Це спостереження базується на основі даних досліджень з Китайської Народної Республіки, насамперед з міста Ухань, провінція Хубей. Однак поки не можна зробити висновок про те, що АГ, а тим більше — призначена гіпотензивна терапія, відіграє ключову роль у погіршенні результатів лікування (розвитку тяжкого перебігу захворювання, наявної більшої частки летальних випадків, почастішання необхідності переведення в палату інтенсивної терапії, включаючи підключення до апаратів ШВЛ), особ­ливо тому, що дані не є підтвердженими.

Поправки

Потрібна, як мінімум, одна поправка на вік, щоб з’явилася можливість робити висновки: точніші дані можна отримати за допомогою поправок на численні потенційні фактори, що посилюють перебіг захворювання. Лише в одному з досліджень (Zhou F. et al., 2020) (див. таблицю) були зроблені поправки.

У ході однофакторного аналізу наводилося кілька факторів, пов’язаних із підвищеним ризиком летального результату (зокрема АГ, вік, лейкоцитоз, підвищені показники лактатдегідрогенази, аланінамінотрансферази, тропоніну, кератинкенази, креатиніну, процентного вмісту тромбоцитів у крові тощо). У багатофакторному аналізі наводився зв’язок підвищеного ризику летального результату лише з віком та рівнем D-димера >1 мкг/л на момент госпіталізації.

Підводячи підсумок, науковці зрозуміли, що зв’язок між АГ та недостатнім результатом лікування при COVID-19 не може бути встановлено за наявних на сьогодні даних.

Вірус SARS-CoV-2 проникає у клітину за допомогою АПФ-2 і трансмембранної протеази TMPRSS2 (Heurich A. et al., 2014). Як уже зазначено, іАПФ не мають прямого інгібуючого впливу на АПФ‑2. Під час проведення дослідів на щурах з’ясовано, що як іАПФ (лізиноприл), так і сартани (лосартан) можуть підвищувати серцеву АПФ-2 у 3–4 рази (Ferrario C.M. et al., 2005). В іншому досліді на тваринах іАПФ (еналаприл) послабив регуляцію серцевого АПФ-2 після інфаркту міокарда (Ocaranza M.P. et al., 2006). Зазначимо, що зміни в серцевій АПФ-2 були пов’язані із плазматичним рівнем АПФ-2. Лозартан і олмесартан у три рази підвищили показники серцевого АПФ-2 після інфаркту міокарда (Ishiyama Y. et al., 2014).

Важливим аспектом у складній регуляції локальної РАС є взаємодія між АПФ-2 і антагоністом рецепторів ангіотензину II (АТ1); цю взаємодію можна було простежити в ході експерименту на тваринах, але її значення поки до кінця не вивчені.

Спрощене проникнення вірусу

Імовірно, на підставі описаних експериментів на тваринах з доказом підвищеної (серцевої) експресії АПФ-2 з’явилися тривожні повідомлення (O’Mara G.J., 2020), що потенційно підвищена експресія АПФ-2 у легеневій тканині може позитивно позначатися на проникненні SARS-CoV-2 у тканини респіраторних органів. Але це припущення не було підкріплене жодними даними. Зв’язок між підвищеною експресією АПФ-2 і зміна рівня у плазмі крові досі залишаються незрозумілими.

Незрозуміло, чи регулюються подібні зміни в легенях людини. Якщо ця кореляція стосується легень людини, наявні дані, імовірно, заперечуватимуть проти зміни експресії тканини АПФ-2, оскільки рівні у плазмі крові не матимуть впливу (Walters T.E. et al., 2017).

Існують переваги терапії із застосуванням іАПФ при лікуванні пацієнтів із COVID-19: ангіотензин ІІ через рецептор АТ1 відіграє важливу роль посередника в лікуванні при ураженнях респіраторного тракту, що виникли в ході вірусної пневмонії. Відповідно, високий рівень експресії АПФ-2, можливо, виконує таким чином захисну функцію, оскільки АПФ-2 впливає на локальне зниження рівня ангіотензину ІІ і зростання ангіотензину 1–7, який, у свою чергу, має швидше протекторну, антипроліферативну та судинорозширювальну дію. Це припущення вдалося продемонструвати в ході експерименту щодо виключення АПФ-2 у мишей: у ході різних експериментів гострого ураження легень передувала втрата експресії АПФ-2. Миші з вимкненим АПФ-2 отримували тяжче ушкодження легень (Imai Y. et al., 2005). Введення рекомбінантного АПФ-2 захищало легені від тяжких ушкоджень. Отже, ангіотензин II безпосередньо пов’язаний із пошкодженням легеневої тканини і  ПФ-2. Терапія іАПФ, як показано в експериментах на тваринній моделі, може посилити експресію АПФ-2, що, імовірно, пов’язане з користю у разі ураження легень.

Клас сартанів мають потенційну перевагу в тому, що, крім очевидної переваги в регуляції АПФ-2 (порівняно з іАПФ), вони мають негативний вплив на ангіотензин ІІ за рахунок АТ1. Крім того, розпад брадикініну не знижується, як при застосуванні іАПФ. Таким чином, зменшується вираженість проявів побічних ефектів кашлю і схильність до ангіоневротичного набряку.

Переваги застосування гіпотензивних препаратів

У ході ретроспективного дослідження, що охопило понад 30 тис. пацієнтів із пневмонією віком >65 років, відзначено, що застосування іАПФ або БРА приводило не лише до кращих кінцевих результатів, пов’язаних із пневмонією, але й до зниження смертності пацієнтів (Mortensen E.M. et al., 2012). В іншому дослідженні, проведеному за участю пацієнтів із вірусною пневмонією, йдеться про підвищення летальності серед хворих які застосовували іАПФ до госпіталізації, але водночас дані свідчать про знижену летальність при продовженні прийому іАПФ (Henry C. et al., 2018). У ході експерименту на мишах, інфікованих вірусом грипу H5N1, застосування лозартану дозволило скоротити втрати від гострого пошкодження легень (Yan Y. et al., 2015), у тому числі з відновленням експресії АПФ-2 при застосуванні терапії лозартаном. У ході іншого експерименту на мишах, заражених SARS-CoV-2, встановлено, що введення рекомбінантного АПФ‑2 покращувало клінічні і гістопатологічні параметри легень (Zou Z. et al., 2014) і при блокуванні РАС лозартаном відзначалося істотне зниження частоти ураження легень (Kuba K. et al., 2005). У недавньому аналізі даних пацієнтів з COVID-19 підтверджено значно підвищений рівень ангіотензину ІІ у людській плазмі крові (Liu Y. et al., 2020), що підкреслює значення системи РАС і робить можливим застосування інгібіторів РАС для зменшення ураження легень.

Висновки

• Система РАС відіграє важливу роль у виникненні та усуненні пошкоджень легень у пацієнтів із вірусними пневмоніями.
• Незважаючи на те що SARS-CoV-2 проникає у тканини респіраторного тракту через АПФ-2, у більшості випадків пошкодження відбувається вже після поширення вірусу та спостерігається зниження регулювання експресії АПФ-2, яке пов’язане з тяжчим пошкодженням легень.
• На сьогодні немає достовірних даних, які б дозволили зробити однозначні висновки про можливі переваги та недоліки застосування в терапії COVID-19 іАПФ і БРА. Описаний зв’язок АГ як важливого фактора коморбідності для COVID-19 і погіршення перебігу терапії поки не дозволяє зробити висновки про успіх або недоліки гіпотензивної терапії. Тому неможливо зробити висновки про вплив інгібіторів РАС.

Актуальні рекомендації

Згідно з останньою заявою Американської кардіологічної асоціації (American Heart Association), Американського коледжу кардіологів (American College of Cardiology) і Американського товариства фахівців із серцевої недостатності (Heart Failure Society of America), пацієнти із захворюванням, викликаним COVID-19, у яких наявна АГ, серцева недостатність або ішемічна хвороба серця, не повинні припиняти застосування іАПФ або БРА (Phua J. et al., 2020).

Список використаної літератури

• Fang L., Karakiulakis G., Roth M. (2020) Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Medicine (doi:10.1016/s2213–2600(20)30116-8).
• Ferrario C.M., Jessup J., Chappell M.C. et al. (2005) Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition and Angiotensin-II Receptor Blockers on Cardiac Angiotensin-Converting Enzyme 2. Circulation, 111: 2605–2610.
• Guan W., Ni Z., Hu Y. et al. (2020) Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. New Engl. J. Med. doi:10.1056/nejmoa2002032.
• Henry C., Zaizafoun M., Stock E. et al. (2018) Impact of angiotensin-converting enzyme inhibitors and statins on viral pneumonia. Proc. (Bayl. Univ. Med. Centr); 31(4): 419–423.
• Heurich A., Hofmann-Winkler H., Gierer S. et al. (2014) TMPRSS2 and ADAM17 Cleave ACE-2 Differentially and Only Proteolysis by TMPRSS2 Augments Entry Driven by the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein. J. Virol., 88: 1293–1307.
• Huang C., Wang Y., Li X. et al. (2020) Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, Chine. Lancet, 395: 497­–506.
• Imai Y., Kuba K., Rao S. et al. (2005) Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature, 436: 112–116.
• Ishiyama Y., Gallagher P.E., Averill D.B. et al. (2004) Upregulation of Angiotensin-Converting Enzyme 2 After Myocardial Infarction by Blockade of Angiotensin-II Receptors. Hypertens J. Am. Hear Assoc., 43: 970–976.
• Kuba K., Imai Y., Rao S. et al. (2005) A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE-2) in SARS coronavirus – induced lung injury. Nat. Med., 11: 875–879.
• Kuba K., Imai Y., Penninger J.M. (2006) Angiotensin-converting enzyme 2 in lung diseases. Curr.Opin Pharmacol., 6: 271–276.
• Liu Y., Yang Y., Zhang C. et al. (2020) Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci China Life Sci, 63: 364–374.
• Mortensen E.M., Nakashima B., Cornell J. et al. (2012) Population-Based Study of Statins, Angiotensin-II Receptor Blockers, and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors on Pneumonia-Related Outcomes. Clin. Infect. Dis., 55: 1466–1473.
• O’Mara G.J. (2020) Response to the emerging novel coronavirus outbreak. BMJ, 368: m406.
• Ocaranza M.P., Godoy I., Jalil J.E. et al. (2006) Enalapril Attenuates Downregulation of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in the Late Phase of Ventricular Dysfunction in Myocardial Infarcted Rat. Hypertension, 48: 572–578.
• Phua J., Ling L., Egi M. et al. (2020) Intensive care management of coronavirus disease 2019 (COVID-19): challenges and recommendations. Lancet Respir. Med,. Apr. 6 (https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30161-2).
• Ralph W., Joachim B., Christoph L. et al. (2020) COVID-19: Der Einfluss von Antihypertonika. Dtsch. Arztebl., 117(13): A-664/B-565.
• Sommerstein R. (2020) Rapid response to: (Watkins J:) Preventing a covid-19 pandemic. BMJ, 368: m810.
• Tikellis C., Thomas M.C. (2012) Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE-2) Is a Key Modulator of the Renin Angiotensin System in Health and Disease. Int. J. Pept., 256294.
• Walters T.E., Kalman J.M., Patel S.K. et al. (2017) Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling. Europace, 19(8): 1280–1287.
• Wang D., Hu B., Hu C. et al. (2020) Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus – Infected Pneumonia in Wuhan, China. Jama, 323: 1061–1069.
• Wu C., Chen X., Cai Y. et al. (2020) Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. Jama Intern. Med., e200994. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0994.
• Yan Y., Liu Q., Li N. et al. (2015) Angiotensin-II receptor blocker as a novel therapy in acute lung injury induced by avian influenza A H5N1 virus infection in mouse. Sci China Life Sci, 58: 208–211.
• Zhang J., Dong X., Cao Y. et al. (2020) Clinical characterics of 140 patients infected with SARS–CoV–2 in Wuhan, Allergy. doi:10/1111/all.14238.
• Zhou F., Yu T., Du R. et al. (2020) Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. doi:10.1016/s0140–6736(20)30566-3.
• Zou Z., Yan Y., Shu Y. et al. (2014) Angiotensin-converting enzyme 2 protects from lethal avian influenza A H5N1 infections. Nat. Commun., 5: 3594.

Анна Хиць