Алергія на антибіотики: фокус на пеніцилін

Актуальність

Медикаментозна алергія (МА) є важливою соціальною та медичною проблемою. Сьогодні вже не можна розглядати побічну дію лікарських засобів як природний недолік їх застосування: її прирівнюють до основної дії. МА реєструють частіше, ніж інші негативні ефекти лікарських засобів; їй належить провідне місце серед усіх алергічних захворювань і синдромів. Окрім зазначених передумов, МА спричиняє звичка населення до самолікування, а також схильність лікарів до поліпрагмазії. Останніх до цього значною мірою спонукає природне бажання досягнути позитивного лікувального ефекту якомога швидше.

Антибіотики є однією з найчастіших причин МА, причому найпоширенішими препаратами, які викликають алергічну реакцію, є β-лактами. Для цієї групи антибіотиків найбільш детально розроблені діагностичні підходи і тактика менеджменту хворих. Найбільш інформативним і специфічним методом діагностики алергії на антибіотики є шкірні та провокаційні проби. Лабораторні методи діагностики мають другорядне значення. За необхідності застосування антибіотика у пацієнтів з алергією на нього можливе проведення десенсибілізації, протоколи для якої розроблені для β-лактамів і ко-тримоксазолу.

Усі β-лактами (пеніциліни, цефалоспорини, монобактами, карбапенеми) містять 4-членне кільце, яке визначає їх антибактеріальну активність і водночас є загальною антигенною детермінантою, яка зумовлює явище перехресної алергії всередині цієї групи антибіотиків (табл. 1).

Таблиця 1. Антибіотики, які містять β-лактамне кільце

Рівень перехресного реагування пацієнтів із алергією на пеніцилін в анамнезі вищий при застосуванні карбапенемів, менш виражений — при застосуванні цефалоспоринів, а мінімальний — при призначенні монобактамів. У окремих пацієнтів можуть виникати МА на цефалоспорини або пеніциліни (табл. 2) без перехресного реагування на пеніцилін. Імовірно, це пов’язано з виробленням IgЕ на бічні ланцюги цефалоспоринів і напівсинтетичних пеніцилінів.

Таблиця 2. Частота розвитку МА на пеніцилін

Загальні принципи менеджменту пацієнтів із наявною МА на антибіотики включають: припинення прийому препарату, що викликав розвиток МА; патогенетичну та симптоматичну терапію; адекватну заміну антибіотика з урахуванням можливості перехресного реагування; проведення десенсибілізації за наявності абсолютних (життєвих) показань до призначення антибіотика. Тактика лікаря щодо пацієнтів із наявною інформацією в анамнезі про МА до антибіотика залежить як від клінічних проявів, так і від класу антибіотика. Докладніше її представлено нижче.

Рекомендації організації «Призначення антибіотиків» («Antibiotic prescribing») 2018 р. стосовно менеджменту пацієнтів з алергію на пеніцилін

• Алергічні реакції та анафілактичний шок можуть виникати на застосування будь-яких лікарських засобів. Алергічна реакція на антибактеріальні препарати найчастіше виникає при прийомі препаратів групи пеніциліну або цефалоспоринів.
• Алергічна реакція на лікарські засоби розвивається блискавично і швидко прогресує. Характеризується тяжкою гіпотензією, +/– тахікардією. У більшості пацієнтів може розвиватися кропив’янка, свербіж та респіраторні симптоми. Інколи можливі розлади з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Летальні випадки, спричинені анафілаксією, виникають на фоні застосування препаратів групи пеніциліну/цефалоспоринів, нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), рентгеноконтрастних речовин і міорелаксантів.
• Для запобігання виникненню алергічних реакцій необхідно зібрати детальний анамнез життя та хвороби пацієнта, а також навчити його дотримуватися інструкції до препарату:

− переконайтеся, що ви як лікар поінформовані щодо всіх антибактеріальних препаратів (групи пеніциліну), на які пацієнт має алергічні реакції;

− перевірте, щоб алергічну реакцію було внесено до електрон­ної картки пацієнта, якщо можливо, увімкніть генерування автоматизованих «повідомлень-нагадувань» про алергію;

− переконайтеся, що пацієнт розуміє природу алергічної реакції та поінформований щодо медикаментів, які викликають алергію.

• Якщо пацієнт вважає, що у нього наявна алергічна реакція на антибактеріальний препарат (табл. 3), але електронна карта цього не підтверджує, необхідно оцінити ризики та переваги запропонованого лікування.
  

  Таблиця 3. Алергічна реакція на пеніцилін в анамнезі

  Алергія на пеніцилін
  Характер алергічної реакції	Призначення пеніциліну в майбутньому	Клінічні дослідження
  Анафілаксія
  Ангіоневротичний набряк	Призначення не рекомендоване; необхідно дотримуватися обережності з іншими β-лактамними антибіотиками, якщо відсутні дані про толерантність до препаратів. Ризик перехресної реакції незначний	Не потрібно, якщо анамнез захворювання є чітким і немає жодних інших тригерів (наприклад застосування інших ліків)
  Гостра кропив’янка (яка виникає одразу після застосування пеніциліну)		За необхідності можливе проведення
  Обструкція дихальних шляхів
  Тяжкі генералізовані шкірні реакції (синдром Стівенса — Джонсона, гострий генералізований екзематозний пустульоз, синдром Лаєлла)	Призначення не рекомендоване	Зазвичай не проводяться
  Гемолітична анемія, інтерстиціальний нефрит, гепатит	Призначення не рекомендоване	Зазвичай не проводяться
  Відстрочені алергічні реакції
  Вірусна екзантема (відтермінований початок, тривалі уртикарні висипи разом з інфекцією)	Можливе призначення препарату в майбутньому. Побічні реакції можуть повторитися, однак без тяжкого та небезпечного перебігу для життя	Тести на основі визначення IgE не мають клінічної користі
  Розлади ШКТ	Можливе призначення препарату в майбутньому	Зазвичай не проводяться
  Обтяжений алергологічний сімейний анамнез	Немає обтяженого сімейного анамнезу. Тому є доцільним призначення пеніциліну іншим членам родини	Зазвичай не проводяться
  Бронхіальна астма чи інші алергічні захворювання в анамнезі	Не прогнозує підвищеного ризику, за необхідності призначення рекомендоване	Зазвичай не проводяться

  Можливу альтернативу слід обговорити з пацієнтом, він має усвідомлено погодитися на призначену терапію.

• Відомості про алергічну реакцію на пеніциліни зазвичай повідомляє пацієнт або його опікун (від 10 до 20% усіх пацієнтів).
• Цей показник значно перевищує реальну кількість алергічних реакцій на пеніцилін.
• Уникнення пеніциліну у зв’язку з побоюванням щодо розвитку алергічної реакції — дуже поширене, але здебільшого невиправдане.
• Часта та неаргументована позначка в картці пацієнта: «Алергія на пеніциліни» є серйозною проблемою, яка в подальшому накладає обмеження на призначене лікування та призводить до несприятливих результатів терапії (наприклад нефективність антибіотиків, дорожчі та потенційно шкідливіші схеми антибіотиків). Слід дотримуватися обережності, перш ніж встановлювати діагноз «алергія на пеніциліни» для будь-якого пацієнта, зокрема якщо клінічні симптоми є незначними. Особливо це стосується дітей раннього віку, коли інфекційні захворювання, що асоціюються з висипами, можуть бути неправильно визначені як алергічна реакція на пеніциліни (наприклад екзантема та кропив’янка), а антибактеріальні препарати, які призначені в умовах гострої інфекції, можуть бути неправильно визначені як тригер алергічної реакції.
• Пеніцилін може спровокувати низку тяжких і потенційно небезпечних станів у пацієнтів, схильних до алергічних реакцій на такі препарати. Прояви можуть включати кропив’янку, ангіо­невротичний набряк, тяжкі шкірні реакції, наприклад гострий генералізований еритематозний пустульоз, синдром Стівенса — Джонсона/токсичний епідермальний некроліз і DRESS (медикаментозний висип, десквамація з еозинофілією та системні симптоми з тяжкою печінковою дисфункцією включно). У цих пацієнтів уникнення призначення пеніциліну є критично важливим.
• Деякі пацієнти можуть мати попередню толерантність до пеніциліну, яка не виключає ризику розвитку алергічної реакції на нього. Лікар, який веде цього пацієнта, повинен знати симптоми алергічної реакції та подальшу лікувальну тактику.
• Цитотоксичні, імунокомплексні та відстрочені реакції включають гемолітичну анемію, інтерстиційний нефрит і пневмоніт, і вони також можуть виникнути на фоні застосування пеніциліну. У цьому разі краще уникати застосування пеніцилінів.
• Неімуноопосередковані ефекти пеніциліну (наприклад незнач­ні розлади з боку ШКТ, спричинені зміною мікрофлори кишечнику, затримка солі та води у пацієнтів із порушенням функції нирок) можуть призвести до неправильного трактування прояву та позначатися як «алергія на пеніциліни». У цих випадках не потрібно відміняти пеніциліни (але може знадобитися коригування дози в разі ниркової недостатності).
• Багато пацієнтів уникають призначення пеніциліну у зв’язку з обтяженим алергічним сімейним анамнезом або наявністю особистого алергічного захворювання, наприклад бронхіальної астми чи екземи. За відсутності підозрілого клінічного прояву призначення пеніциліну НЕ слід уникати. Якщо в карті пацієнта не зазначено алергії на пеніциліни, але пацієнт стверджує, що мав розлади дихання, висип і свербіж, потрібно з обережністю поставитися до призначення антибіотиків. Не слід вводити пеніцилін, якщо не буде зроблено подальшої оцінки. У цьому випадку призначення пеніциліну не рекомендоване, поки не буде проведена додаткова оцінка.
• Найпоширенішим проявом алергії на пеніцилін є макулярні, папульозні висипи на шкірі, без системних розладів. Але необхідно пам’ятати про захворювання, які хибно пов’язують з алергією на пеніциліни (наприклад дитяча розеола, інфекційний мононуклеоз, рідше — ВІЛ-інфекція). Застосування пеніциліну в майбутньому зазвичай не протипоказане для цієї групи пацієнтів.
• Тести на підтвердження алергії на пеніцилін:Звичайні тести на алергію до пеніциліну будуть ідентифікувати лише опосередковану IgE-чутливість та не будуть корисними при діагностиці симптомів, не пов’язаних із IgE (наприклад при гострому генералізованому еритематозному пустульозі, синдромі Стівенса — Джонсона/токсичному епідермальному некролізі та DRESS). Чутливість лабораторних аналізів, які виявляють IgE до пеніциліну, низька. Саме тому специфічні аналізи крові IgE пеніциліну НЕ ПОВИННІ застосовуватися як скринінговий тест для визначення алергії на пеніцилін. Їх слід інтерпретувати лише в поєднанні з іншими клінічними даними. Тестування на алергію може зайняти від 1 до 6 год в індивідуальному порядку для пацієнта. Як шкірні проби, так і провокаційні тести можуть спровокувати системні алергічні реакції. Тестування має проводитися в лікарні під контролем медичного персоналу.
• Тести на алергію на пеніцилін, засновані на визначенні рівнів IgE, не є корисними при оцінці пацієнтів із пізніми проявами еритематозних або екзантематозних шкірних реакцій, органоспецифічних токсичних реакцій (з боку суглобів, нирок) або інших реакцій і не рекомендовані до застосування. Пряме тестування (шкірні проби, провокаційні тести) не повинні проводитися у пацієнтів із тяжкими шкірними реакціями в анамнезі (наприклад при гострому генералізованому еритематозному пустульозі, синдромі Стівенса — Джонсона/токсичному епідермальному некролізі та DRESS).
• Проведення тестування рекомендовано у тому разі, якщо:

− у пацієнта наявний стан, при якому пеніцилін є кращим або єдиним антибіотиком вибору;

− чутливість мікроорганізмів збережена лише до пеніцилінів;

− є необхідність застосування антибактеріальної терапії у період вагітності.

• Направлення на консультацію до фахівця:

При направленні пацієнтів до алерголога лікарю необхідно задокументувати такі дані:

− ПІБ;

− шляхи введення та показання до пеніциліну;

− дата і час алергічної реакції;

− час між початком введення дози та появою алергічної реакції;

− точний опис симптомів алергічної реакції;

− чи призначалися антибактеріальні препарати після розвит­ку алергічної реакції;

− супутні захворювання та алергічні реакції на інші медикаментозні засоби в анамнезі.

• Пацієнти зі справжньою алергією на пеніциліни повинні бути поінформовані про необхідність уникати застосування препаратів цієї групи та про важливість повідомлення медичного персоналу при майбутніх зверненнях. Діагноз має бути обов’язково задокументований. Пацієнтам слід рекомендувати носити з собою занотовані дані про наявну алергію (прикраси, тату).

Десенсибілізація цих пацієнтів є процедурою високого ризику та повинна бути відкладена для дуже критичних ситуацій, коли без пеніциліну неможливо обійтися. Десенсибілізація, навіть у разі її ефективності, є перехідним станом і не зумовлює довготривалої толерантності.

Алергія на цефалоспорини

• Алергічні реакції можуть розвиватися на фоні застосування будь-яких лікарських засобів з усіма антибактеріальними препаратами включно.
• За наявності алергії на групу цефалоспоринів пацієнту необхідно уникати всіх препаратів цієї групи. Також можлива перехресна чутливість із пеніциліном.
• Перехресна чутливість між пеніцилінами та цефалоспоринами становить 2–3% для цефалоспоринів ІІІ покоління та близько 10% для цефалоспоринів І покоління.
• Цефалоспорини НЕ рекомендовано застосовувати у пацієнтів з наявною тяжкою алергією на пеніцилін (анафілаксія, ангіоневротичний набряк, гостра кропив’янка, тяжкі генералізовані шкірні реакції, гемолітична анемія, інтерстиційний нефрит, гепатит), якщо шкірні проби є позитивними.
• У небезпечних для життя ситуаціях, коли попередня реакція не була дуже тяжкою (висип, розлад ШКТ), можливе призначення цефалоспоринів ІІІ покоління (цефіксим, цефотаксим, цефтазидим, цефтріаксон) або цефалоспоринів ІІ покоління (цефуроксим). Рекомендовано уникати застосування препаратів І покоління (цефаклор, цефалексин, цефрадин і цефадроксил).
• Пацієнти, в яких алергія на пеніцилін не підтвердилася, можуть отримувати цефалоспорини за умови відсутності на них реакції в анамнезі.

Список використаної літератури

• Antibiotic prescribing (2018) Guidelines for Antibiotic Allergy with special reference to Penicillin and Beta Lactam Allergy. Health Service Executive, Mar.
• BMJ (2017) Penicillin allergy—getting the label right. Drug Therape. Bullet., 55 (Iss. 3). doi:10.1136/dtb.2017.3.0463.
• NICE (2014) Guideline Drug Allergy: diagnosis and management Clinical guideline [CG183] Published date: Sep.

Анна Хиць