Ефективність другої лінії паліативної хіміотерапії у хворих на метастатичний тричі негативний рак молочної залози: результати рандомізованого дослідження

Вступ

Тричі негативний рак молочної залози (ТНРМЗ) виділяють у зв’язку з агресивним перебігом та відсутністю традиційних для раку молочної залози (РМЗ) терапевтичних мішеней — рецепторів естрогенів, прогестерону та HER2/neu. Для цих пухлин характерні низький ступінь диференціювання, виражений клітинний поліморфізм, високе ядерно-цитоплазматичне співвідношення, відсутність утворення мікротрубочок, високий мітотичний індекс (Smid M. et al., 2008; Hudis C., Gianni L., 2011; Andre F., Zielinski C., 2013; Anders C.K. et al., 2016; Dana A. et al., 2018). Особливістю ТНРМЗ є висока проліферативна активність та пов’язана з цим велика швидкість росту. Хворіють частіше жінки молодого віку. ТНРМЗ вирізняється ранньою появою метастазів у внутрішніх органах і внаслідок цього — коротшою тривалістю життя пацієнток (Shah S.P. et al., 2012; Dana A. et al., 2018). Виживаність хворих на ТНРМЗ найнижча порівняно з будь-яким іншим молекулярним підтипом РМЗ, тому лікування цих пацієнток залишається однією з найбільших проблем сучасної онкології (Lin N.U. et al., 2008; Hudis C., Gianni L., 2011; Shah S.P. et al., 2012; Andre F., Zielinski C., 2013; Khalaf D. et al., 2014; Anders C.K. et al., 2016). Результати дослідження локалізації віддалених метастазів у 344 пацієнток із різними підтипами РМЗ свідчать, що у осіб із ТНРМЗ частіше виявляли метастази в легенях (р=0,01) та головному мозку (р=0,0035), у хворих із люмінальними підтипами РМЗ — у кістках (р=0,0031), а з HER2-позитивним підтипом — у печінці (р=0,01) (Smid M. et al., 2008).

Несприятливий перебіг ТНРМЗ зумовлює необхідність розроблення ефективних методів системної терапії. Єдиним затвердженим на сьогодні методом лікування при ТНРМЗ залишається поліхіміотерапія (ПХТ) (Lin N.U. et al., 2008; Hudis C., Gianni L., 2011; Shah S.P. et al., 2012; Andre F., Zielinski C., 2013; Khalaf D. et al., 2014; Isakoff S.J. et al., 2015; Anders C.K. et al., 2016; Dana A. et al., 2018), однак стандартів у виборі окремих цитостатиків або їх комбінацій, схем та послідовності ліній ПХТ на сьогодні не існує. Більшість досліджень, на яких базується уява про чутливість ТНРМЗ до хіміопрепаратів, є ретроспективними, не мають великої статистичної потужності, груп контролю та досить часто дають суперечливі результати. У рутинній клінічній практиці у перших лініях ПХТ метастатичного ТНРМЗ (мТНРМЗ) найчастіше використовують антрацикліни, таксани та препарати платини (Lin N.U. et al., 2008; Foulkes W.D. et al., 2010; Shah S.P. et al., 2012; Khalaf D. et al., 2014; Isakoff S.J. et al., 2015). Загалом ефективність цитостатичної терапії при ТНРМЗ залишається незадовільною. За даними ряду дослідників (Smid M. et al., 2008; Khalaf D. et al., 2014; Anders C.K. et al., 2016; Dana A. et al., 2018) виживаність без прогресування (ВБП) пацієнток із мТНРМЗ після першої паліативної лінії ПХТ коливалася в межах 6–8 міс, загальна виживаність (ЗВ) становила 15–18 міс при вперше виявленому мТНРМЗ та 12–16 міс — при прогресуванні після комбінованого лікування (Anders C.K. et al., 2016; Dana A. et al., 2018). Ефективність ПХТ другої лінії є ще нижчою: ВБП становила 4–6 міс, ЗВ — 8–10 міс (Lin N.U. et al., 2008; Anders C.K. et al., 2016; Dana A. et al., 2018; Khalaf D. et al., 2014).

Загальноприйнятих стандартів та рекомендацій щодо другої та подальших ліній ХТ при мТНРМЗ не існує.

Незадовільні результати ПХТ-лікування цієї складної категорії хворих зумовлені розвитком резистентності пухлини, а також лімітуються токсичністю та поганою переносимістю цитотоксичної ПХТ, яка може бути пов’язаною з високим ризиком серйозних побічних ефектів для пацієнтки та значним зниженням якості життя. У зв’язку з цим основною концепцією нашої роботи було застосування монохіміотерапії (моноХТ) як другої та послідуючих ліній паліативного лікування.

Мета — оцінити та порівняти безпосередню та віддалену ефективність другої лінії ХТ у хворих на мТНРМЗ за допомогою рандомізованого дослідження.

Об’єкт і методи дослідження

У дослідження включено 87 хворих на мТНРМЗ з наявним прогресуванням захворювання після проведення ХТ першої лінії за схемами АТ (паклітаксел, доксорубіцин) або ТР (паклітаксел, карбоплатин). Проведено одноцентрове відкрите рандомізоване дослідження. Основними критеріями включення/виключення в дослідження були: вік жінок понад 18 років, імуногістохімічне підтвердження ТНРМЗ, гістологічно підтверджений діагноз наявності метастазів через 12 міс після закінчення радикального лікування або первинний мТНРМЗ, очікувана тривалість життя >6 міс, загальний стан пацієнтки за шкалою ECOG 0–2, адекватні функції кісткого мозку, нирок та печінки, відсутність метастазів у центральній нервовій системі, відсутність гострих інфекцій та супутньої патології у стані декомпенсації, здатність пацієнтки дати письмову згоду на участь у дослідженні та адекватне співробітництво у процесі дослідження. Усі хворі надали письмову інформовану згоду на участь у дослідженні. Програма дослідження схвалена комісією з питань етики Національного інституту раку.

Пацієнтки були розподілені на три групи. У 1-шу групу увійшли 29 пацієнток із мТНРМЗ, які отримували моноХТ вінорельбіном (25 мг/м² поверхні тіла щотижнево), у 2-гу — 29 пацієнток, яким проводили моноХТ гемцитабіном (1000 мг/м² на 1-, 8- та 15-й день 28-денного циклу), у 3-тю — 29 пацієнток, яким застосували моноХТ капецитабіном (1000 мг/м² 2 рази на добу, 1–14-й день 21-денного циклу). Усі пацієнтки отримали 2–6 циклів паліативної ХТ другої лінії. Лікування продовжували до моменту реєстрації прогресування захворювання за критеріями RECIST 1.1 або розвитку непереносимої токсичності.

Пацієнткам усіх груп виконано стандартний алгоритм обстеження, який включав комп’ютерну томографію органів грудної та черевної порожнини, малого таза з контрастним підсиленням з метою оцінки розповсюдженості процесу, а також об’єктивної оцінки відповіді пухлини на ХТ-лікування. Оцінку відповіді пухлини проводили згідно з критеріями RECIST 1.1. Оцінку ефективності лікування проводили після кожних двох курсів ХТ. Оцінку токсичності лікування проводили протягом усього лікування за критеріями токсичності (Common Toxicity Criteria NCI V.4.0).

Статистичну обробку даних проводили за допомогою пакета програм «STATISTICA 8.0» («Stat Soft», Inc) з використанням критеріїв χ² та Краскела — Уол­ліса; постеріорні порівняння виконано за процедурою Данна чи Мараскуїлло. Виживаність хворих аналізували за методом Каплана — Майєра, порівняння кривих виживаності здійснено за допомогою log-rank-тесту. Достовірними вважали відмінності при р<0,05.

Результати та їх обговорення

Характеристика груп пацієнток

Вік хворих на момент включення в дослідження коливався в межах 27–72 років (середній вік 47,7±7,6 року). Більшість хворих в усіх групах були віком 30–50 років (табл. 1).

Таблиця 1. Розподіл за віком хворих на мТНРМЗ, які отримували другу лінію ХТ (n=87)

Проаналізовано розподіл пацієнток за локалізацією віддалених метастазів (табл. 2). Як видно, найчастіше спостерігали поєднання метастатичного ураження внутрішніх органів (печінка, легені) та метастазів у кістках, лімфатичних вузлах та шкірі, що, у принципі, типово для ТНРМЗ. Не визначено статистично достовірних відмінностей між групами щодо локалізації віддалених метастазів.

Таблиця 2. Локалізація віддалених метастазів у хворих на мТНРМЗ, які отримували другу лінію ХТ (n=87)

Перед призначенням лікування в усіх групах оцінювали загальний стан пацієнток за шкалою ECOG (табл. 3). За оціненими показниками в жодної пацієнтки у всіх трьох групах протипоказань до проведення ХТ за загальним станом не виявлено.

Таблиця 3. Загальний стан за шкалою ECOG хворих на мТНРМЗ, які отримували другу лінію ХТ (n=87)

На момент включення у дослідження у багатьох хворих відзначали супутню патологію (табл. 4). У пацієнток усіх трьох груп найчастіше мала місце супутня патологія шлунково-кишкового тракту. Слід зазначити, що всі супутні захворювання знаходилися у стані ремісії та в жодному разі не були у стадії декомпенсації, відповідно до критеріїв включення/виключення у дослідження.

Таблиця 4. Питома частка супутньої патології у хворих на мТНРМЗ, які отримували другу лінії ХТ (n=87)

Безпосередні результати лікування (за критеріями RECIST1.1)

Розподіл включених у дослідження хворих на мТНРМЗ залежно від результатів об’єктивної оцінки відповіді на ХТ представлено в табл. 5. Часткову відповідь зареєстровано у 20,7% пацієнток 1-ї та 2-ї (р>0,05) і у 6,9% пацієнток 3-ї групи (при порівнянні з 1-ю та 2-ю групами за критерієм Данна; р=0,02). Частота стабілізації процесу в 1-й групі — 69,0%, у 2-й — 55,2%, у 3-й — 51,7% (р>0,05), частота прогресування захворювання 10,3; 24,1 та 41,4% відповідно (р>0,05). Повної відповіді не спостерігали у жодної хворої. Проведений аналіз виявив статистично значиму різницю щодо ефективності застосованих схем другої лінії: часткову відповідь відзначали достовірно частіше (р=0,02) у пацієнток, які отримували ХТ вінорельбіном або гемцитабіном, порівняно з пацієнтками, які отримували капецитабін.

Частота контролю над захворюванням (часткова відповідь + стабілізація) становила 89,7% у 1-й, 75,9% — у 2-й та 58,6% — у 3-й груп. Порівняльний аналіз ефективності другої паліативної лінії ХТ показав, що у пацієнток, які отримували ХТ вінорельбіном або гемцитабіном, статистично достовірно частіше вдавалося досягти контролю над захворюванням порівняно з пацієнтками, які отримували ХТ за протоколом капецитабіну (р=0,02). Достовірних відмінностей між показниками перших двох груп щодо частоти контролю над захворюванням не визначено.

Таблиця 5. Розподіл хворих на мТНРМЗ за результатами лікування

Токсичність хіміотерапії

Гастроінтестинальна токсичність

У 19 (65,5%) хворих 1-ї групи, які отримали ХТ із застосуванням вінорельбіну, спостерігали прояви гастроінтестинальної токсичності. Проявами токсичності ІІІ і IV ступеня були гостра та відтермінована нудота і блювання: у 4 (13,8%) та 1 (3,5%) хворої відповідно.

У 2-й групі (застосування гемцитабіну) прояви гастроінтестинальної токсичності відзначали у 12 (41,3%) хворих. Гостра та відтермінована нудота і блювання розвинулись у 10 (34,5%) пацієнток: I ступеня — у 7 (24,1%), II — у 3 (10,3%). Діарею I–II ступеня відзначали у 8 (27,5%) хворих. У жодної пацієнтки цієї групи не спостерігали прояви гастроінтестинальної токсичності ІІІ–IV ступеня.

У 3-й групі (застосування капецитабіну) такі прояви гастроінтестинальної токсичності, як гостра та відтермінована нудота і блювання, виявлені у 82,6% хворих: І–ІІ ступеня — у 62,0%, ІІІ — у 10,3%, IV — у 10,3%. Діарею I–II ступеня відзначали у 19 (65,5%) хворих, ІІІ — у 4 (13,8%). Діарея IV ступеня стала причиною вибуття 1 пацієнтки із протоколу лікування після 4-го курсу терапії.

Нейротоксичність

У 2-й та 3-й групах зареєстровані прояви нейротоксичності І ступеня, які, вірогідно, були спричинені раніше проведеною ХТ першої лінії. У 26 пацієнток 1-ї групи (застосування вінорельбіну) виявлені такі прояви нейротоксичності (у більшості випадків І–ІІ ступеня), як неврологічний больовий синдром, який підсилювався зі збільшенням кількості курсів (кумулятивний ефект). У 5 пацієнток зафіксовано неврологічний біль ІІІ ступеня, одна з хворих вимушена була вибути з дослідження після 4-го курсу терапії.

Гематологічна токсичність

Наявність нейтропенії І–ІІ ступеня відзначали у 23 (79,3%) пацієнток 1-ї, у 29 (100%) — 2-ї та у 14 (48,3%) — 3-ї групи. Нейтропенія ІІІ ступеня зареєстрована у 5 (17,2%), 23 (79,3%) та 4 (13,8%) пацієнток відповідних груп. Нейтропенія IV ступеня мала місце лише у 1 (3,5%) хворої, яка отримувала вінорельбін, та у 6 (20,7%) пацієнток, що отримували гемцитабін.

Анемію І–ІІ ступеня діагностували у пацієнток усіх досліджуваних груп: 1-ї — 14 (48,3%), 2-ї — 16 (55,1%), 3-ї — 7 (24,1%). Анемія ІІІ ступеня мала місце у 5 (17,2%), 3 (10,3%) та 2 (6,9%) пацієнток відповідно. Анемія IV ступеня не розвинулася у жодної хворої.

Перед початком лікування у жодної хворої не відзначали тромбоцитопенії (критерій включення у дослідження). Після проведення ХТ тромбоцитопенію І–ІІ ступеня спостерігали у 5 (17,2%) пацієнток, які отримували вінорельбін, 17 (58,6%) та 4 (13,8%) пацієнток, які отримували гемцитабін та капецитабін відповідно. Тромбоцитопенія ІІІ ступеня розвинулася у 2 (6,9%) хворих 1-ї та у 7 (24,1%) — 2-ї групи. Тромбоцитопенію IV ступеня спостерігали лише у 1 (3,4%) хворої, яка отримала гемцитабін.

Щодо загальних симптомів токсичності ХТ, то втома ІІІ ступеня розвинулася у 7 (24,1%) пацієнток 1-ї, у 5 (17,2%) — 2-ї та у 4 (13,8%) — 3-ї груп.

Дані щодо токсичності хіміотерапії ІІІ–IV ступенів представлені у табл. 6. Пацієнтки досліджуваних груп мали статистично достовірні відмінності за проявами токсичності ХТ ІІІ–ІV ступеня: неврологічний біль частіше спостерігали у хворих 1-ї групи (р<0,05), діарею — 3-ї (р<0,05), нейтропенію та тромбоцитопенію — 2-ї групи (р<0,05). Усі пацієнтки, які мали вищезазначену токсичність, отримали лікування згідно з чинними стандартами клінічної практики.

Таблиця 6. Розподіл хворих на мТНРМЗ за проявами токсичності ХТ ІІІ–ІV ступеня

Віддалені результати лікування

Аналіз показників ВБП не виявив статистично значущих відмінностей між трьома групами (p=0,43). На рис. 1 представлено криві ВБП пацієнток із мТНРМЗ залежно від використаної схеми моноХТ. Медіана ВБП у пацієнток 1-ї групи (вінорельбін) становила 6 міс (95% довірчий інтервал (ДІ) 4–8 міс), 2-ї (гемцитабін) — 6 міс (95% ДІ 3–7 міс), 3-ї (капецитабін) — 4 міс (95% ДІ 3–6 міс). 1-річна виживаність без прогресування становила 18,4±8,1% у пацієнток, які отримували вінорельбін, 16,7±6,8% — гемцитабін, 13,8±6,4% — капецитабін. Статистично достовірної різниці 1-річної ВБП між групами не виявлено.

Рис. 1

ВБП пацієнток із мТНРМЗ, які отримували моноХТ із застосуванням вінорельбіну (1), гемцитабіну (2), капецитабіну (3). Log-rank тест; p=0,43

Аналіз ЗВ також не виявив статистично значимих відмінностей між показниками трьох груп (рис. 2). Медіана ЗВ у пацієнток із мТНРМЗ після другої паліативної лінії ХТ становила 11 міс (95% ДІ 7–14 міс) у 1-й, 10 міс (95% ДІ 6–14 міс) — 2-й та 10 міс (95% ДІ 5–11 міс) — 3-й групі.

Рис. 2

ЗВ пацієнток із мТНРМЗ, які отримували моноХТ із застосуванням вінорельбіну (1), гемцитабіну (2), капецитабіну (3). Log-rank тест; p=0,76

3-річна ЗВ пацієнток, які отримували ХТ із застосуванням вінорельбіну, становила 35,5±10,2%, гемцитабіну — 26,4±9,1%, капецитабіну — 28,8±9,7%. Не виявлено статистично достовірної відмінності між показниками 3-річної ЗВ пацієнток описаних груп.

Висновки

1. Схеми «вінорельбін-моно» та «гемцитабін-моно» — ефективніші в якості другої лінії паліативної ХТ, ніж схема «капецитабін-моно». Показник досягнення контролю над захворюванням становив 89,7% у пацієнток, які отримували вінорельбін, та 75,9% — у пацієнток, які отримували гемцитабін, порівняно з 58,6% у групі хворих, які отримували капецитабін (р=0,02). Різниці щодо ефективності вінорельбіну та гемцитабіну у другій паліативній лінії ХТ не виявлено (р>0,05).

2. Статистично достовірної різниці між показниками ВБП (Log-rank тест; p=0,43) та ЗВ (Log-rank тест; p=0,76) хворих в усіх трьох групах не виявлено.

3. Оцінена токсичність другої паліативної лінії ХТ. Встановлено, що пацієнтки різних груп мали статистично достовірні відмінності за проявами токсичності ХТ ІІІ–ІV: неврологічний біль частіше відзначали при застосуванні вінорельбіну (р<0,05), діарею — капецитабіну (р<0,05), нейтропенію і тромбоцитопенію — гемцитабіну (р<0,05).

Список використаної літератури

• Anders C.K., Abramson V., Tan T., Dent R. (2016) The evolution of triple-negative breast cancer: from biology to novel therapeutics. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book, 35: 34–42.
• Andre F., Zielinski C. (2013) Optimal strategies for metastatic triple negative breast cancer with currently approved agents. Ann. Oncol., 24(4): 46–51.
• Dana A., Franzese E., Centonze S. et al. (2018) Triple-negative breast cancers: systematic review of the literature on molecular and clinical features with a focus on treatment with innovative drugs. Curr. Oncol. Rep., 20(10): 76.
• Foulkes W.D., Smith I.E., Reis-Filho J.S. (2010) Triple-negative breast cancer. N. Engl. J. Med., 363: 1938–1948.
• Hudis C., Gianni L. (2011) Triple negative breast cancer: an unmet medical need. The Oncologist, 28(2): 135–146.
• Isakoff S.J., Mayer E.L., He L. et al. (2015) TBCRC009: a multicenter phase II clinical trial of platinum monotherapy with biomarker assessment in metastatic triple-negative breast cancer. J. Clin. Oncol., 33: 1902–1909.
• Khalaf D., Hilton J.F., Clemons M. et al. (2014) Investigating the discernible and distinct effects of platinum-based chemotherapy regimens for metastatic triple-negative breast cancer on time to progression. Oncol. Lett., 7: 866–870.
• Lin N.U., Claus E., Sohl J. et al. (2008) Sites of distant recurrence and clinical outcomes in patients with metastatic triple-negative breast cancer: high incidence of central nervous system metastases. Cancer, 113: 2638–2645.
• Shah S.P., Roth A., Goya R. et al. (2012) The clonal and mutational evolution spectrum of primary triple-negative breast cancers. Nature, 486: 395–399.
• Smid M., Wang Y., Zhang Y. et al. (2008) Subtypes of breast cancer show preferential site of relapse. Cancer Res., 68: 3108–3114.

Адреса для листування:
Лялькін Сергій Анатолійович
03022, Київ, вул. Ломоносова, 33/43
Національний інститут раку
E-mail: [email protected]

Одержано 10.02.2020