Вакцинація: вплив на імунну систему новонароджених та дітей раннього віку

Актуальність

Результати недавніх опитувань свідчать, що все більша кількість батьків стурбовані тим, що немовлята отримують занадто багато вакцин. Ці побоювання ґрунтуються на припущенні, що імунна система дитини недостатньо розвинена для безпечного сприйняття вакцин або що велика кількість вакцин може «перевантажити» імунну систему. У цьому огляді (Offit P.A. et al., 2002) розглянемо такі питання:

• Онтогенез активної імунної відповіді та здатність новонароджених і дітей раннього віку відповідати на вакцини.
• Теоретичні можливості імунної системи немовляти.
• Дані, які демонструють, що легка чи помірно виражена тяжкість захворювання не впливає на здатність дитини створювати захисну імунну відповідь на вакцини.
• Як діти відповідають на комбінацію вакцини порівняно з окремо введеними вакцинами.
• Наведено дані, які свідчать про те, що у вакцинованих дітей ризики розвитку інфекцій, викликаних іншими збудниками, не перевищують ризиків розвитку цих інфекцій у нещеплених дітей.
• Доведено, що сьогодні немовлята фактично отримують меншу кількість антигенів у вакцинах, ніж 40 або 100 років тому.

Сто років тому діти отримували одну вакцину (вакцина проти натуральної віспи). Сорок років тому діти отримували п’ять вакцин (вакцини проти дифтерії, коклюшу, правця, поліомієліту та натуральної віспи) та вісім ін’єкцій до 2-річного віку. Сьогодні діти зазвичай отримують одинадцять вакцин і до двадцяти ін’єкцій до 2-річного віку (табл. 1). Збільшення кількості вакцин для дітей і зростання частки дітей, які отримують вакцини, привели до різкого зниження захворюваності, якій можна запобігти за допомогою вакцинопрофілактики. Сьогодні більшість молодих батьків ніколи не бачили багатьох хвороб, яким запобігли вакцини. Можливо, внаслідок цих тенденцій нещодавні національні дослідження показали, що 23% батьків ставлять під сумнів кількість вакцин, рекомендованих для їхніх дітей, та 25% — стурбовані тим, що вакцини можуть послабити імунну систему дитини.

Оскільки більшість батьків отримують інформацію і рекомендації щодо вакцинації від лікарів, медичні працівники повинні володіти глибокими знаннями для розвіювання страхів батьків. Ця публікація надає медичним працівникам інформацію про вплив вакцин на імунну системи немовляти і здатність імунної системи безпечно відповідати на велику кількість вакцин.

Коротке резюме про імунні відповіді новонароджених та дітей раннього віку

Імунна система немовлят

У новонароджених розвивається здатність реагувати на чужорідні антигени ще до моменту народження. Так, Т- та В-клітини наявні в терміні гестації 14 тиж. Незважаючи на те що імунна система плода здатна реагувати на велику кількість чужорідних антигенів, у внутрішньоутробний період таких антигенів мало, тому при народженні клітини імунної відповіді наївні.

Пасивно набутий імунітет

Новонароджений частково захищений від захворювань материнськими імуноглобулінами (Ig). Так, материнські IgG трансплацентарно проникають в організм плода до народження, а материнські секреторні IgА наявні у грудному молоці та молозиві. Ці пасивно придбані антитіла забезпечують дитині захист від патогенних мікроорганізмів, до яких мати мала імунітет. Однак цей захист є недовгостроковим. Рівень пасивно придбаних материнських IgG знижується протягом перших кількох місяців життя, також більшість дітей після перших місяців життя переводять із грудного вигодовування на суміші, що, відповідно, зменшує кількість IgА. Окрім того, материнські антитіла забезпечують обмежений імунологічний захист порівняно із захистом, який дає активна імунна відповідь немовлят.

Активний імунітет

Новонароджена дитина здатна формувати як гуморальну, так і клітинну імунну відповідь вже на момент народження. Активний імунітет у новонародженого включає повний спектр В-клітинних відповідей, включно з IgM, IgG, секреторними та мономерними IgА, а також розвиток відповіді з боку Т-хелперів (Тх) та цитотоксичних Т-клітин. Крім того, організм новонародженого здатен генерувати специфічні підмножини Т-клітин, включно з Тх1, які беруть участь у клітинних імунних реакціях і Тх2, які забезпечують стимулювання В-клітинних відповідей.

Розвиток активної гуморальної та клітинної відповіді у новонародженого необхідний для оброблення величезної кількості подразнювальних факторів зовнішнього середовища з моменту народження. При народженні діти виходять із відносно стерильного середовища матки у світ, який кишить бактеріями та іншими мікроорганізмами. У процесі народження дитина контактує з мікробіомом шийки матки та статевих шляхів, а потім — із мікроорганізмами навколишнього середовища. Протягом декількох годин шлунково-кишковий тракт новонародженого (спочатку відносно стерильний) широко колонізується бактеріями. Найчастіше ці колонізуючі бактерії представлені факультативними анаеробами (Escherichia coli та стрептококи, Bacteroides, Clostridium та інші анаероби). Специфічні секреторні IgА-антитіла, спрямовані проти цих потенційно шкідливих бактерій, продукуються лімфоцитами кишечнику новонародженого протягом першого тижня життя.

Функціональні відмінності між імунними відповідями у немовлят і дорослих осіб

Незважаючи на те що в організмі дитини утворюються всі функціональні Т-клітини (Тх1, Тх2, цитотоксичні Т-клітини), В-клітинна відповідь у немовлят недостатньо розвинена порівняно з дітьми старшого віку та дорослими. Дитячий імунітет дає хорошу відповідь на білкові антигени, які потребують участі Т-клітин для подальших реакцій. Приблизно до дворічного віку незалежна В-клітинна відповідь на антигени (полісахариди) є знач­но менш вираженою, ніж у дорослих осіб. Саме тому немовля вкрай вразливе до бактерій, які покривають полісахариди (Haemophilus influenzae типу b (Hib) і Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae)).

Імунна відповідь новонародженого на введення вакцини

Організм новонародженого здатен виробляти імунну відповідь на введення вакцини вже через кілька годин після народження. Наприклад, діти, народжені у матерів із вірусним гепатитом В, виробляють захисну імунну відповідь на вакцину проти гепатиту В, яка була введену при народженні, навіть без додаткового використання специфічного Ig проти вірусу гепатиту В. Крім того, вакцина БЦЖ, введена при народженні, індукує циркуляцію Т-клітин, які захищають від бактеріємії та подальшого розвитку міліарного туберкульозу і туберкульозного менінгіту.

Імунна відповідь немовлят на введення вакцини

Організм немовлят здатен виробляти захисні гуморальні та клітинні імунні відповіді на декілька вакцин одночасно. Приблизно у 90% дітей віком від 2 до 6 міс розвиваються активні захисні імунні відповіді на первинну серію вакцин проти дифтерії, правця, коклюшу, гепатиту В, пневмокока, проти Hib, інактивовану вакцину проти поліомієліту.

Для того щоб обійти здатність немовлят виробляти незалежні від Т-клітин В-клітинні відповіді, полісахаридні вакцини (проти Hib та S. pneumoniae) з’єднані з білками (з дифтерійним анатоксином, правцевим анатоксином або білком зовнішньої мембрани менінгокока групи В), які активують Тх в організмі немовлят. За рахунок перетворення з незалежної в залежну від Т-клітин відповідь В-клітини здатні реагувати на кон’юговані вакцини. Тому вони викликають в організмі немовлят захисні імунні відповіді, які часто більш виражені, ніж після природної інфекції.

Імунна відповідь дітей з імунодефіцитними станами на введення вакцини

У дітей із тяжким імунодефіцитним станом (особливо з дефектами Т-клітин) живі вірусні вакцини (ЖВВ) (вакцини проти кору, вітряної віспи) та живі бактеріальні вакцини (ЖБВ) (вакцина БЦЖ) можуть викликати дисеміновані інфекції, причиною яких будуть саме ці ослаблені збудники. Єдиною живою вакциною, яку зазвичай застосовували у США у дітей віком до 1 року, є пероральна вакцина проти поліомієліту (ПВП), яка тепер замінена інактивованою вакциною проти поліомієліту. Тому заборонено використання живих вакцин до досягнення віку 12–15 міс (у більшості дітей тяжкі імунодефіцитні Т-клітинні стани діагностують у віці від 6 до 8 міс).

Однак результати численних досліджень свідчать, що багато дітей дають хорошу відповідь на введення ЖВВ. Оскільки ризик вираженої інфекції вищий після природного зараження вірусами дикого типу, Консультативний комітет з питань імунізації (Advisory Committee on Immunization Practices) та Американська академія педіатрії (The American Academy of Pediatrics) рекомендують введення ЖВВ певним групам дітей з імунодефіцитними станами. Наприклад, діти з вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) без тяжкого дефіциту Т-клітин (клас N1 або A1 за класифікацією Центрів з контролю та профілактики захворювань США (Centers for Disease Control and Prevention) та з часткою лімфоцитів CD4+ >25% вікової норми) повинні отримувати вакцину КПК та вакцину проти вітряної віспи. У групі ВІЛ-інфікованих дітей ця вакцина має хорошу переносимість та високу ефективність. Також у дослідженнях продемонстровано, що ЖВВ є безпечною та ефективною у дітей зі злоякісними новоутвореннями та після трансплантації кісткового мозку.

Імунна відповідь дітей з легкими, помірними і тяжкими хронічними захворюваннями

Деякі батьки можуть хвилюватися, що діти з гострими станами мають у деякому сенсі імунодефіцит, відповідно, мають нижчу ймовірність нормальної відповіді на вакцини або вищий ризик побічних реакцій, ніж у здорових дітей. Також деякі батьки вважають, що хворим дітям не рекомендовано перевантажувати імунну систему, яка зайнята боротьбою з інфекцією. Проте вироблення специфічних антитіл на вакцину та частоту пов’язаних із вакцинацією небажаних наслідків у дітей з легкими, помірним і тяжкими поєднаними захворюваннями можна порівняти зі здоровими дітьми. Так, виявлено, що наявність інфекцій верхніх дихальних шляхів або діареї ніяк не впливала на рівень захисних антитіл, викликаних вакцинацією (King G.E. et al., 1996).

Даних про здатність вакцин індукувати захисну імунну відповідь у дітей із тяжкими інфекціями (бактеріальною пневмонією або менінгітом) недостатньо. Незважаючи на те що дітям із тяжкими захворюваннями рекомендовано відкладання вакцинації до зникнення симптомів захворювання, ця рекомендація не базується на імовірності недостатньої імунної відповіді на вакцину. Швидше за все, рекомендація відстрочки вакцинації базується на уникненні накладання реакції вакцини на основне захворювання або ж прояв основного захворювання, що можна помилково віднести до побічної реакції на вакцину (CDC, 1996).

Чи здатні вакцини «перевантажувати» імунну систему дитини?

Організм немовлят здатен обробляти величезну кількість антигенів

Результати досліджень різних антигенних рецепторів свідчать, що імунна система дітей здатна обробляти надзвичайно велику кількість антигенів. Сучасні дані дозволяють припускати, що теоретичні можливості, які визначаються різноманітністю генів варіабельних ділянок антитіл, включають 109–1011 різних специфічних антитіл. Однак цей прогноз обмежений кількістю циркулюючих В-клітин та ймовірністю утворення антитіл в організмі.

Більш практичним способом визначення різноманітності імунної відповіді було б визначення кількості вакцин, на які організм дитини може одночасно відповідати. Припустимо, що:

• Приблизно 10 нг/мл антитіл, ймовірно, буде ефективною концентрацією антитіл на кожен епітоп.
• Для створення 10 нг/мл антитіл необхідно близько 103 B-клітин/мл.
• Одному клону B-клітин потрібно близько 1 тиж для створення 103 B-клітин, необхідних для секреції 10 нг/мл антитіл (тому вакцинні епітопспецифічні антитіла, які можуть бути виявлені приблизно через 1 тиж після вакцинації, спочатку секретуються одним клоном B-клітин на 1 мл).
• Кожна вакцина містить приблизно 100 антигенів і 10 епітопів для кожного антигену (тобто 103 епітопів).
• В 1 мл циркулюючої крові міститься приблизно 107 B-клітин.

Зважаючи на це, кожна дитина матиме теоретичну здатність у будь-який час відповідати на приблизно 10 тис. вакцин (такий результат виходить шляхом ділення 107 B-клітин в 1 мл на 103 епітопів у вакцині).

Зазвичай більшість вакцин містить набагато менше 100 антигенів (вакцини проти гепатиту В, дифтерії та правця містять по 1 антигену), тому передбачувана кількість вакцин, на які здатен відповісти організм дитини, наведена з запасом. Використовуючи ці розрахунки, можна передбачити, що якщо дитині одночасно ввести 11 вакцин, то ними буде зайнято лише 0,1% імунної системи.

Оскільки наївні В- та Т-клітини постійно поповнюються, вакцина ніколи не зможе виснажити імунну систему. Так, дослідження динаміки популяції Т-клітин у ВІЛ-інфікованих пацієнтів свідчать, що компартмент Т-клітин у людини є високопродуктивним. Зокрема, імунна система здатна щодня заповнювати близько 2 млрд CD4+ Т-лімфоцитів. Насправді, здатність поповнювати клітини, швидше за все, набагато вища, ніж необхідно для нормальної швидкості оновлення CD4+ Т-клітин, та ілюструє колосальну здатність імунної системи за необхідності продукувати лімфоцити.

Діти отримують менше антигенів у вакцинах, ніж у минулі роки

Батьків, які стурбовані збільшенням кількості рекомендованих вакцин, можна заспокоїти, розповівши їм, що сьогодні діти отримують менше антигенів у вакцинах, ніж у минулі роки (табл. 2).

Незважаючи на те що зараз дітям вводиться більша кількість вакцин, фактична кількість одержуваних антигенів зменшилась. Якщо раніше в одній вакцині проти натуральної віспи містилося ≈200 білків, то зараз в одинадцяти рекомендованих вакцинах в цілому міститься <130 білків. Таке зменшення кількості антигенів зумовлено двома факторами:

• По-перше: ліквідація натуральної віспи в усіх країнах світу усунула необхідність в цій вакцині.
• По-друге: сучасні досягнення у вивченні білків привели до появи вакцин, які містять меншу кількість антигенів (наприклад заміна цілісних клітин у вакцині проти коклюшу на безклітинний компонент).

Організм дитини реагує на одночасне введення декількох вакцин так само, як і на введення однієї вакцини

Якби вакцини послаблювали або перевантажували імунну систему, можна було б очікувати менш виражену імунну відповідь при одночасному введенні вакцин порівняно з їх призначенням у різний час. Нижче наведені вакцини, здатні індукувати гуморальні імунні відповіді:

• КПК та вакцина проти вітряної віспи;
• КПК, АКДП та ПВП;
• Вакцини проти гепатиту В, проти дифтерії та правця, ПВП;
• КПК, АКДП, проти Hib та вітряної віспи;
• КПК, проти Hib;
• АКДП, проти Hib.

Досягнення подібних імунних відповідей за рахунок одночасного введення вакцин в різні ділянки може виявитися ефективнішим, ніж комбінування різних вакцин в одному шприці. Проблеми з введенням декількох вакцин в одній ін’єкції частково спричинені несумісністю речовин, які використовуються для буферних розчинів або для стабілізації окремих вакцин.

Чи здатні вакцини послабити імунну відповідь? Чи здатні вакцини підвищувати ризик розвитку супутніх інфекцій?

Вакцини здатні викликати тимчасове приглушення шкірних реакцій гіперчутливості уповільненого типу або змінювати результати певних тестів для визначення функції лімфоцитів in vitro. Однак короткочасна імуносупресія, викликана деякими вакцинами, не призводить до підвищення ризику зараження іншими збудниками після вакцинації. У вакцинованих дітей ризик подальшого розвитку інфекцій, спричинених іншими патогенними мікроорганізмами, не перевищує ризиків нещеплених дітей. В одному дослідженні, яке включало 496 дітей (вакцинованих та невакцинованих), встановлено, що у дітей, які отримали вакцину проти дифтерії, коклюшу, правця, Hib та поліомієліту протягом перших 3 міс життя, інфекції, пов’язані з вакцинальними штамами та іншими збудниками, розвивалися рідше, ніж у нещеплених дітей.

Бактеріальні та вірусні інфекції часто виявляються у дітей і дорослих фактором тяжких інфекційних захворювань, викликаних штамами інших збудників. Наприклад, у пацієнтів із пневмококовою пневмонією в анамнезі частіше був зареєстрований грип, ніж у контрольній групі (O’Brien K.L. et al., 2000). Аналогічно вітряна віспа підвищує сприйнятливість до інфекцій, викликаних β‑гемолітичним стрептококом групи А, включно з некротизуючим фасцитом, синдромом токсичного шоку та бактеріємією (Laupland K.B. et al., 2020).

Висновки

Поточні дослідження не підтверджують гіпотези про те, що велика кількість вакцин здатна перевантажити, послабити чи виснажити імунну систему. Навпаки, діти молодшого віку мають колосальну здатність відповідати на велику кількість вакцин, як і на інші провокуючі фактори навколишнього середовища. Забезпечуючи захист від ряду бактеріальних та вірусних збудників, вакцини запобігають ослабленню імунної системи від поєднаних вторинних інфекцій.

Список використаної літератури

• CDC (1996) Vaccine side effects, adverse reactions, contraindications, and precautions. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 45: 1–35.
• King G.E., Markowitz L.E., Heath J. et al. (1996) Antibody response to measles-mumps-rubella vaccine of children with mild illness at the time of vaccination. JAMA, 275: 704–707.
• Laupland K.B., Davies H.D., Low D.E. et al. (2000) Invasive group A streptococcal disease in children and association with varicella-zoster virus infection. Pediatrics,105(5): E60.
• O’Brien K.L., Walters M.I., Sellman J. et al. (2000) Severe pneumococcal pneumonia in previously healthy children: the role of preceding influenza infection. Clin. Infect. Dis., 30: 784–789.
• Offit P.A., Quarles J., Gerber M.A. et al. (2002) Addressing Parents’ Concerns: Do Multiple Vaccines Overwhelm or Weaken the Infant’s Immune System? Pediatrics, 109(1): 124–129. doi: https://doi.org/10.1542/peds.109.1.124.

Анна Хиць