Передноворічна зустріч ревматологів: про імунобіологічні препарати, новини з Конгресу ACR та проект Національних рекомендацій щодо системного червоного вовчака

26 грудня 2019
3002
Ключові слова :
Резюме

19 грудня 2019 р. у стінах Прем’єр-готелю «Русь» зібралися ревматологи, лікарі загальної практики — сімейної медицини та інших спеціальностей, кожен з яких на свій смак зміг вибрати та відвідати майстер-клас провідних ревматологів України, а після цього з усіма зануритись у головну частину науково-освітнього заходу, щоб першим дізнатися новини з Конгресу Американської колегії ревматологів (American College of Rheumatology — ACR), який відбувся 8–13 листопада 2019 р. в м. Атланта Сполучених Штатів Америки, та ознайомитися з проектом Національних рекомендацій 2019 р. «Менеджмент системного червоного вовчака». Програма передбачала три майстер-класи: «Терапевтичні можливості і складності у лікуванні остеоартриту. Розбір і обговорення останніх рекомендацій з менеджменту остеоартриту» доктора медичних наук, професора Ірини Головач, «Особливості діагностики та менеджменту подагри в практиці сімейного лікаря» доктора медичних наук, професора Єлизавети Єгудіної та «Прагматичний підхід до вибору імунобіологічного препарату в лікуванні ревматичних захворювань» доктора медичних наук, професора Андрія Гнилорибова. Саме в атмосферу останнього ми зануримося з нашими читачами.

Інформаційно насичена, але цікава, дуже серйозна, але з гумором — ось такою була Конференція
«Ревматологія — передноворічна зустріч професіоналів», яка відбулася у День Святого Миколая
за ініціативою фахівців Клініки сучасної ревматології.

Імунобіологічні препарати: класифікація

Як зазначив А. Гнилорибов, в Україні імунобіологічні препарати застосовуються протягом останніх 15 років: перша пацієнтка з ревматоїдним артритом (РА) була пролікована у 2005 р. У нашій країні частіше звучить термін «імунобіологічні препарати», але в зарубіжній літературі їх прийнято називати біологічними. Вони виробляються не внаслідок традиційного хімічного синтезу, а за допомогою генної інженерії, яка сприяє продукуванню живими клітинами необхідних білків. У ревматології застосовують такі класи біологічних препаратів, частина з яких зареєстрована в Україні (табл. 1):

1. Інгібітори фактора некрозу пухлини-альфа (іФНП) — етанерцепт, інфліксимаб, адалімумаб, цертолізумаб пегол, голімумаб.

2. Інгібітори інтерлейкіну (ІЛ)-1 — анакінра, канакінумаб, рилонацепт (високої ефективності при РА не показали, відсутні в Україні).

3. Інгібітори ІЛ-6 — тоцилізумаб, сарилумаб.

4. Інгібітори ІЛ-17 — секукінумаб, іксекізумаб (на стадії реєстрації).

5. Блокатори ІЛ-12/-23 — устекінумаб, гуселькумаб (відсутні в Україні).

6. Блокатор костимуляції — абатацепт (на стадії реєстрації).

7. Препарати, що спричиняють інгібіцію та деплецію В-лімфо­цитів — ритуксимаб, белімумаб.

Задля правильного підходу до призначення лікарських засобів потрібно добре знати конкретну патологію та рекомендації щодо лікування пацієнтів із нею. А. Гнилорибов звернув увагу присутніх на нові, цікаві та більш опрацьовані, на його погляд, рекомендації, а саме на деяких їх позиціях.

Ревматоїдний артрит

Згідно з рекомендаціями ACR 2018 р. щодо раннього РА (тривалість менше 2 років):

1. Якщо активність РА залишається помірною/високою незважаючи на базисну терапію — хворобо-модифікуючі протиревматичні препарати (disease-modifying antirheumatic drugs — DMARDs), рекомендовано застосовувати комбінацію DMARDs або іФНП, або біологічні не-іФНП, а не продовжувати прийом тільки DMARDs.

2. Якщо активність РА залишається помірною/високою незважаючи на DMARDs, рекомендовано застосовувати біологічні препарати, а не тофацитиніб (з/без метотрексату).

3. Якщо активність РА залишається помірною/високою незважаючи на DMARDs або біологічні препарати, потрібно додати глюкокортикоїди в низьких дозах.

При РА, який триває понад 2 роки, на початку лікування тактика не відрізняється від ведення пацієнта із раннім РА, але надалі існують відмінності:

1. Якщо активність РА залишається помірною/високою незважаючи на DMARDs, рекомендовано застосовувати комбінацію DMARDs або іФНП, або біологічні не-іФНП, а не продовжувати прийом лише DMARDs.

2. Якщо активність РА залишається помірною/високою незважаючи на іФНП без базисних препаратів, рекомендовано додати один або декілька базисних препаратів, а не продовжувати прийом тільки іФНП.

3. Якщо активність РА залишається помірною/високою незважаючи на іФНП, рекомендовано призначити інший не-іФНП біологічний препарат (з/без метотрексату).

4. При ремісії рекомендовано:

  • Поступово знижувати дозу базисної терапії.
  • Поступово знижувати дозу біологічних препаратів або тофацитинібу.

5. Якщо активність низька, рекомендовано:

  • Продовжувати базисну терапію.
  • Продовжувати біологічні препарати або тофацитиніб.

6. При ремісії не відміняти одразу всі препарати.

Фахівці Європейської антиревматичної ліги (European League Against Rheumatism — EULAR) у рекомендаціях 2016 р. зазначили, що біологічні й таргетні препарати необхідно призначати разом із синтетичними базисними препаратами (перевагу віддавати метотрексату у дозі 7,5–10 мг). У разі неможливості одночасного з біологічними препаратами прийому базисних, потрібно призначати інгібітори ІЛ-6 (тоцилізумаб) або таргетні препарати (тофацитиніб). Важливим залишається питання лікування пацієнтів із РА при коморбідності (табл. 2).

Псоріатичний артрит

Згідно з рекомендаціями ACR 2018 р., не бажано починати лікування пацієнтів із ПсА із базисних препаратів, на відміну від іФНП. На рисунку зображена градація призначень препаратів пацієнтам із ПсА. Також на будь-якому етапі фахівці рекомендують саме моно-, а не комбіновану терапію.

Рисунок. Градація призначень лікарських засобів пацієнтам із ПсА

Анкілозивний спондиліт

У рекомендаціях ACR 2019 р. зазначено, що при активному АС незважаючи на лікування нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), рекомендовано застосування іФНП. Відзначено, що фахівці не наголошують на певних лікарських засобах. При активному АС перевагу потрібно віддавати іФНП, а не секукінумабу чи іксекізумабу. При активному АС та протипоказаннях до застосування іФНП рекомендовано призначати секукінумаб або іксекізумаб, а не сульфасалазин, метотрексат або тофацитиніб.

Первинним невідповідачам на один іФНП потрібно призначати секукінумаб або іксекізумаб, а не інший іФНП. У вторинних невідповідачів рекомендовано переключення на інший іФНП, а не на інший біологічний препарат не-іФНП. Первинний невідповідач — особа, яка ніколи не мала відповіді (реакції) на призначене лікування, вторинний невідповідач має відповідь тільки на початку лікування.

При активному АС, незважаючи на лікування першим іФНП, не рекомендовано переключення на біосиміляр першого іФНП, також не потрібно додавати до лікування сульфасалазин або метотрексат.

Якщо пацієнт має хорошу клінічну відповідь на іФНП та НПЗП, базисні препарати, рекомендовано продовжити застосування іФНП та відмінити НПЗП, базисні препарати. Як зазначив А. Гнилорибов, при цьому захворюванні ремісія досягається досить рідко, тому не рекомендовано відміняти іФНП або переключатися на біосиміляр.

Васкуліти, асоційовані з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами

У хворих з еозинофільним гранулематозом із поліангіїтом (Чарга — Стросс) застосовують ритуксимаб та меполізумаб (моноклональне антитіло до ІЛ-5) для індукції ремісії, а для її підтримки — омалізумаб (моноклональне антитіло до імуноглобулінів Е).

Одним із варіантів лікування пацієнтів із гранулематозним поліангіїтом (Вегенера) є ритуксимаб: для індукції ремісії — 375 мг/м2 поверхні тіла протягом 4 тиж (4 дози) або 1000 мг у 1-й та 15-й день; для підтримки — 500 мг кожні 6 міс або 1000 мг — кожні 4 міс.

У рекомендаціях ACR 2019 р. пацієнтам із артеріїтом Такаясу/гігантоклітинним артеріїтом фахівці рекомендують призначати іФНП і тоцилізумаб, а при хворобі Кавасакі — іФНП та анакінру.

Поєднана патологія

Велике значення у лікуванні пацієнта біологічними препаратами відіграє поєднана патологія:

1) виражена серцево-судинна недостатність;

2) серйозні інфекції в минулому (туберкульоз, вірус імунодефіциту людини, вірусні гепатити (В і С));

3) злоякісні новоутворення.

Вищезазначене відображено у протипоказаннях до застосування біологічних препаратів (табл. 3).

Вакцинація пацієнтів під час лікування при ревматоїдному артриті

А. Гнилорибов акцентував увагу присутніх на вакцинації пацієнтів, які проходять лікування щодо РА (табл. 4). Фахівці заохочують проводити вакцинацію цим пацієнтам.

Говорячи щодо вакцинації проти вірусу Herpes zoster: до початку лікування РА дозволено проводити вакцинацію (жовтий колір), але має пройти не менше ніж 2 тиж, але під час лікування — вакцинація протипоказана. Зелений колір (див. табл. 4) означає, що не просто дозволено проводити вакцинацію цим хворим, а й наполегливо рекомендовано фахівцями ACR.

Підготовка до імунобіологічної терапії

Перед проведенням біологічної терапії у пацієнта потрібно виключити латентний туберкульоз (реакція Манту, квантифероновий тест, рентгенографія грудної клітини у двох проекціях) та вірусні інфекції (вірусний гепатит В, С, вірус імунодефіциту людини). Необхідно пам’ятати, що при застосуванні деяких препаратів, у тому числі ритуксимабу, частим ускладненням є депресія. Тому рекомендовано огляд невролога, під час якого ще виключають демієлінізуючі захворювання. Також ці пацієнти потребують огляд кардіолога із проведенням електрокардіографії (виявлення подовження інтервалу Q–T, аритмії) та пульмонолога (для оцінки функції зовнішнього дихання, особливо у пацієнтів із пневмонією в анамнезі).

Премедикація та повторне введення

Підшкірне введення біологічних препаратів не викликає ніяких проблем, ускладнень. Перед внутрішньовенним введенням ритуксимабу пацієнт потребує премедикації: при будь-якому показанні — парацетамолом, дифенгідраміном; при РА — преднізолоном 100 мг внутрішньовенно за 30 хв, при гранулематозному поліангіїті — глюкокортикоїдами внутрішньовенно крапельно 1000 мг 1 раз на добу протягом 1–3 днів.

Також викликає інтерес можливість повторного введення інфліксимабу (після перерви). Виявлено, що при повторному введенні 41 хворому у 10 з’явилися алергічні реакції сповільненого типу (через 3–12 днів після інфузії), у 6 — тяжкі реакції (лихоманка, висип, міалгія, набряк обличчя, дисфагія). У всіх випадках ці явища зникали при застосуванні симптоматичного лікування. Відсутні дані щодо реакцій у терміни від 16 тиж до 2 років. Введення у термін більше ніж 16 тиж після попередньої крапельниці не рекомендовано.

Прихильність пацієнтів

Важливим є питання прихильності пацієнтів до лікування: вищу відзначали хворі, які застосовували голімумаб (87%), що, у свою чергу, можна пояснити режимом введення препарату — 1 раз на 4 тиж. Частка пацієнтів, які відзначали у себе прихильність та застосовували етанерцепт, становила 73%, адалімумаб — 75%.

Біосиміляри

Біосиміляри становлять копію препаратів за механізмом дії. Перехід від терапії оригінального препарату до біосиміляру частіше відбувається у зв’язку з немедичними показаннями (наприклад економічна доцільність). У пацієнтів перехід з іФНП на біосиміляр не рекомендований, оскільки дані літератури, що описують цей підхід, непереконливі, а застосування біосиміляру після оригінального препарату може вплинути на ефективність, безпеку та імуногенність.

Відміна біологічних препаратів

Проведено дослідження за участю 137 пацієнтів із РА у фазі ремісії (не менше ніж 6 міс). Їх розподілили на дві групи: група-контроль, де продовжували вводити етанерцепт/адалімумаб у звичайні терміни, та група зі зниженням дози препарату, в якій подовжували інтервали між введенням кожні 3 міс на 50%, і після 4-го разу препарат відміняли (через 18 міс). Виявлено, що до 9 міс ніяких відмінностей в обох групах не відзначалося. З 12–18-го місяця у групі-контроль спостерігали ремісію, а в іншій групі 40% пацієнтів були вимушені повернутися до попередньої дози препарату.

У дослідженні «TARA», в якому брали участь 189 пацієнтів із РА після досягнення цілі лікування, порівнювали дві стратегії відміни базисних та біологічних препаратів. Результати свідчать, що до 9 міс частота загострень при зниженні дози базисних препаратів та іФНП була подібною. Через 1 рік частота загострень була на 10% меншою при зниженні дози базисних препаратів. Таким чином, спочатку потрібно відміняти іФНП, оскільки це також доцільно з економічної, медичної та соціальної точок зору.

Новини з Конгресу ACR 2019 р.

Завдяки другій частині науково-освітнього заходу 19 грудня 2019 р. можна назвати головною подією в український ревматології, оскільки учасники ознайомилися з новинами Конгресу ACR 2019 р., що були представлені А. Гнилорибовим, та проектом Національних рекомендацій щодо ведення пацієнтів із СЧВ. На початку учасники отримали привітання від президії Конференції, до якої були запрошені кандидат медичних наук, головний лікар Клініки сучасної ревматології Семен Тер-Вартаньян, доктор медичних наук, професор Дмитро Рекалов, директор Клініки сучасної ревматології Христофор Тер-Вартаньян, І. Головач, А. Гнилорибов та Є. Єгудіна.

У цьому році на Конгресі було представлено:

1. Нові препарати для пацієнтів із СЧВ, що досягли цілі у клінічних дослідженнях: аніфролумаб — моноклональне антитіло, специфічне до інтерферону альфа типу І (дослідження «TULIP 2», очікується рішення від фахівців Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами Сполучених Штатів Америки (Food and Drug Administration — FDA)) та обінутузумаб — моноклональне антитіло проти CD20 (завершена 2-га фаза дослідження «NOBILITY»). Як зазначив А. Гнилорибов, цікавість викликає новий факт: що чим вищий рівень гідроксихлорохіну в крові, тим нижчий ризик тромбозу при СЧВ.

2. Дослідження «SENSCIS» привело до затвердження FDA нінтеданібу для лікування пацієнтів з інтерстиціальним ураженням легень, асоційованим зі склеродермією. Нінтеданіб — антифібротичний препарат, що є потрійним інгібітором ангіокіназ, фактора росту фібробластів, фактора росту тромбоцитів.

3. Зазвичай тисячі пацієнтів з аутоімунними захворюваннями та раком залишаються «за бортом» багатьох клінічних досліджень, присвячених імунотерапії. Але наразі розпочалася 1-ша фаза дослідження ефективності ніволумабу для лікування пацієнтів із раком та аутоімунними захворюваннями.

4. У проекті рекомендацій ACR 2019 р. щодо подагри фахівці наголошують застосовувати алопуринол як препарат першої лінії навіть у пацієнтів із хронічним захворюванням нирок та від самого початку проводити протизапальну профілактику протягом 3–6 міс.

5. У проекті рекомендацій ACR 2019 р. щодо остеоартриту зазначено, що потрібно відмовитися від ієрархічної системи призначення лікарських засобів, а фокус терапії спрямувати на мультимодальний підхід. Фахівці розподілили рекомендації на дві групи: «сильно за» та «сильно проти». Сильною рекомендацією є фізичні вправи, методика «тай чи», зменшення маси тіла у пацієнтів з остеоартритом. «Сильно» не рекомендоване проведення черезшкірної електростимуляції та призначення глюкозаміну і хондроїтину в лікуванні у разі коксартриту та гонартриту (за винятком хондроїтину при остеоартриті кистей — слабка рекомендація «за»), внутрішньосуглобове введення гіалуронової кислоти (тазостегновий суглоб). Слабкі рекомендації «за» включили вправи на рівновагу, застосування дулоксетину, йогу, когнітивно-поведінкову терапію, радіочастотну абляцію та кінезіотейпінг.

6. Також на Конгресі відбувалася дискусія щодо призначення анаболіків пацієнтам із глюкокортикоїд-індукованим остеопорозом, оскільки ці препарати у дослідженнях довели свою ефективність. Але вартість цих засобів висока.

7. Результати одного дослідження висвітлили значне покращення ознак і симптомів у 303 пацієнтів із нерадіографічним аксіальним спондилоартритом через 52 тиж застосування іксекізумабу.

Проект Національних рекомендацій 2019 р. «Менеджмент системного червоного вовчака»

У створення цього проекту були залучені провідні ревматологи України: Володимир Коваленко, академік Національної академії медичних наук України, доктор медичних наук, професор, президент Всеукраїнської асоціації ревматологів України; Д. Рекалов, доктор медичних наук, професор; Роман Яцишин, віце-президент Всеукраїнської асоціації ревматологів України; І. Головач, доктор медичних наук; Микола Станіславчук, професор; С. Тер-Вартаньян, Є. Єгудіна. Як зазначив Д. Рекалов, остаточний варіант рекомендацій буде представлений 19–20 березня 2020 р. на Конференції Асоціації ревматологів України. Вони були сформульовані на основі більше ніж 10 зарубіжних рекомендацій.

Робоча група зупинилася на найбільш інформативних, на їх погляд, класифікаційних критеріях СЧВ — SLICC 2012 р. (Systemic Lupus International Collaborating Clinics — Міжнародна організація співробітництва клінік СЧВ). У рубриці імунологічні критерії на перше місце поставили антинуклеарні антитіла (АНА), оскільки в цьому році, згідно з критеріями ACR/EULAR, тільки за відсутності АНА СЧВ одразу виключається.

За наявності АНА СЧВ потребує щонайменше одного клінічного критерію та ≥10 балів згідно з рекомендаціями ACR/EULAR. Активність СЧВ визначається за індексом SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index — індекс активності СЧВ), за яким, у свою чергу, буде встановлюватися ступінь активності захворювання: SLEDAI 0 балів — немає активності, SLEDAI 1–5 балів — низький, SLEDAI 6–10 балів — середній, SLEDAI 11–19 балів — високий, SLEDAI >20 балів — дуже високий ступінь. Індекс пошкодження (damage index — DI) визначається згідно з індексом SLICСI/DI: відсутність пошкодження — 0 балів, низький — 1 бал, середній — 2–4 балів, високий — більше 4 балів.

Д. Рекалов представив, як фахівці бажають, щоб виглядав діагноз СЧВ:

  • Діагноз основний. Системний червоний вовчак, рецидивно-ремітивний перебіг з ураженням шкіри (еритема-метелик, виражені еритематозні висипання на шкірі гомілок, ділянка декольте грудної клітки й спини), суглобів (неерозивний поліартрит суглобів кистей, ФНС І), нирок (хронічна хвороба нирок ІІІ стадії, люпус-нефрит ІІ класу, індекс активності 3, індекс хронізації 2), гематологічними порушеннями (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія) та імунологічними феноменами (підвищення анти-dsДНК, гіпокомплементемія С3, С4, позитивний ізольований тест Кумбса, АНА+. Активність дуже висока (SLEDAІ-2К — 23 балів), SLIPP/DI — 2 бали.
  • Ускладнення основного діагнозу. Катаракта обох очей. Асептичний некроз головки правого кульшового суглоба.
  • Супутній діагноз. Артеріальна гіпертензія. Синдром дисліпідемії.

Наступний доповідач І. Головач розповіла про аспекти лікування пацієнтів із СЧВ згідно з оновленими рекомендаціями EULAR 2019 р. (табл. 5). Ці рекомендації ми висвітлювали на шпальтах нашого видання.

Завершуючи доповідь щодо СЧВ, Є. Єгудіна представила аудиторії аспекти ведення пацієнтів із коморбідними станами. Приділимо увагу менеджменту СЧВ у період вагітності:

  • помірний і тяжкий перебіг СЧВ є абсолютним протипоказанням до вагітності;
  • не рекомендовано застосування циклофосфаміду та метотрексату у зв’язку з високим ризиком їх тератогенної дії;
  • для профілактики загострень рекомендовано призначення глюкокортикоїдів у низьких дозах. Глюкокортикоїди короткої дії в дозі (еквівалентно преднізону) 20 мг/добу є відносно безпечними, в основному метаболізуються в плаценті, проникаючи у кровообіг плода в незначних кількостях та не викликають появи значних ускладнень у вагітної, вроджених вад плода;
  • рекомендовано застосування гідроксихлорохіну в дозі 200–400 мг/добу;
  • не рекомендовано призначення НПЗП.

Усі учасники Конференції отримали анкети, де кожен міг висловити думку щодо представлених рекомендацій та зробити свій внесок у їх створення.

Завершальна доповідь Д. Рекалова була присвячена патогенетичному підходу та ключовим стратегіям у терапії остеопорозу, після чого присутні взяли участь у новорічній виставі та отримали подарунки за свою уважність протягом науково-освітнього заходу. Підводячи підсумки, зауважимо, що конференція «Ревматологія — передноворічна зустріч професіоналів» відзначилася бездоганною організацією, найактуальнішими темами доповідей та казковою атмосферою, тому організатори з нетерпінням чекають наших читачів на Конференції Асоціації ревматологів України та інших зустрічах у Новому 2020 році!

Катерина Давіденко,
фото Сергія Бека