ЭСПА-ТИБОЛ (тиболон): доказательная база современного направления терапии в постменопаузальный период

Новая страница в истории препарата открыта с публикацией отчета Международной консенсусной группы по тиболону (International Tibolone Consensus Group) (Kenemans P., Speroff L., 2005). Указанная междисциплинарная группа экспертов определила особое место тиболона — синтетического препарата с оригинальным клиническим профилем в терапии при менопаузальных расстройствах, выделив группы женщин, у которых его применение оказывает дополнительные терапевтические преимущества:

• женщины с сексуальными дисфункциями;
• с другими расстройствами мочеполовой сферы;
• с нарушениями настроения;
• с неприятными ощущениями в молочных железах и повышенной маммографической плотностью.

Сочетая в себе комплексные эстрогенные, прогестагенные и андрогенные свойства, тиболон выделен в отдельную группу анатомо-терапевтической классификации — G03CX (другие эстрогены), будучи ее единственным представителем. За свою долгую историю (еще в конце 80-х годов XX века он был зарегистрирован в 91 стране мира для лечения при климактерическом синдроме) тиболон собрал обширную доказательную базу. В 2003 г. на VI Европейском конгрессе по менопаузе препарат был официально представлен в качестве родоначальника нового класса терапии при климактерических расстройствах (Подзолкова Н.М., Подзолков А.В., 2009). При этом дискуссия о том, относить его к ЗГТ или альтернативой отдельной группе, не утихают до сих пор (Fait T., 2019a). Есть мнение, что тиболон надо рассматривать в качестве гонадомиметика или тканеспецифичной гормонотерапии.

Причина особого клинико-фармакологического профиля тиболона — его селективный метаболизм в разных тканях и избирательное воздействие на органы-мишени. Так, принципиальное преимущество тиболона в том, что после перорального приема в печени образуются три его метаболита, обладающие эстрогенной, прогестагенной и андрогенной активностью. Таким образом, сам организм превращает молекулу тиболона в три ключевых метаболита, которые селективно активируются в органах-мишенях. Такой механизм является более физиологичным по сравнению с прочими гормонами или их комбинациями. Более того, гормонально-активные метаболиты взаимодействуют с рецепторами в органах-мишенях именно там, где это необходимо — в центральной нервной системе, урогенитальном тракте и костной ткани. Отсюда и обозначение тиболона как единственного (пока) представителя класса селективных тканевых регуляторов эстрогенной активности (Selective tissue estrogenic activity regulator — STEAR).

Если бы разработчикам препарата, затеявшим с этой целью масштабную программу клинических испытаний, удалось позиционировать его в какой-то узкой клинической группе пациентов (например с раком молочной железы в анамнезе), тиболон на долгие годы стал бы дорогостоящим запатентованным лекарственным средством. Но коль скоро каких-либо узкоспецифических показаний к применению препарата не выявлено, а его безопасность хорошо проверена благодаря данным исследованиям, в настоящее время его рекомендуют применять независимо от наличия матки или истории эндометриоза, у женщин в постменопаузальный период. Прежде всего, у пациенток с нарушениями сексуальности и настроения, масталгией и высокой маммографической плотностью (Fait T., 2019a).

Сдержанное, без крайностей, отношение к гормональной терапии при нарушениях менопаузы — примета последнего времени. Результаты исследования Women’s Health Initiative (Heiss G. et al., 2008) отчасти пересмотрены с учетом возраста пациенток и длительности приема препаратов (Manson JoAnn E., Kaunitz A.M., 2016), а данные новых метаанализов позволили уточнить показания и противопоказания к терапии (Beral V. et al., 2019; Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 2019).

В результате гормонотерапия менопаузы была и остается эффективным методом лечения при наличии симптомов острого климактерического синдрома и профилактики отсроченных последствий дефицита эстрогена (Fait T., 2019a). Влагалищное введение эстрогена в низких дозах является терапией выбора для лечения и профилактики урогенитальной атрофии и ее последствий. Системное лечение при климактерическом синдроме может включать эстрогены, эстроген-прогестагенные комбинации. Но наиболее оптимальным, с точки зрения патофизио­логии климакса, является применение препаратов, компенсирующих эндогенный недостаток не только эстрогенов и прогестагенов, но и андрогенов, ответственных за половое поведение.

Климактерический период и его симптомы

Признаки приближения менопаузы могут наступать задолго до последней менструации и продолжаться на протяжении 12 лет (Robinson J., Connelly D., 2019). Преждевременную (premature) менопаузу диагностируют при ее наступлении до 40-летнего, а раннюю — до 45-летнего возраста (рис. 1). Обширную симптоматику, характерную для климактерического периода, подразделяют на:

• нервно-вегетативную, проявляющуюся в виде вазомоторных и психических расстройств;
• соматическую (изменения со стороны кожи, мочеполовой системы, массы тела);
• метаболическую (нарушения липидного спектра, атеросклероз, остеопороз).

Рис. 1. Стадии менопаузы (Robinson J., Connelly D., 2019)

С целью облегчения симптомов до наступления менопаузы и в ранний постменопаузальный период предпочтение отдают циклической (с чередованием эстрогенов и гестагенов) гормональной терапии, а в постменопаузальный период — монотонной комбинированной (у женщин с сохраненной маткой) терапии. Терапией выбора для пациенток с эндометриозом в анамнезе и нежелательными проявлениями при обычной гормональной терапии является тиболон (табл. 1).

Таблица 1. Принципы терапии тиболоном (препарат ЭСПА-ТИБОЛ) и его предпочтительность по сравнению с другими препаратами для гормональной терапии при менопаузальных расстройствах (Fait T., 2019a)

Селективный метаболизм тиболона

Тиболон структурно связан с прогестинами, производными 19-нортестостерона. Его активные метаболиты — 3α-гидрокси­ти­болон и 3β-гидрокситиболон — обладают эстрогенной активностью, Δ4-изомер — прогестагенным и андрогенным действием (рис. 2). Они воздействуют непосредственно на рецепторы гормонов и влияют на активность ферментативных процессов, определяющих уровни активных эстрогенов в тканях-мишенях (Fait T., 2019b).

Эти процессы являются селективными, то есть образование различных метаболитов тканеспецифично. В частности, в эндометрии тиболон метаболизируется ферментом 3β-гидрокси­сте­роид­дегидрогеназой/изомеразой до ∆4-изомера, оказывающего гестагенное и умеренное андрогенное действие. Напротив, в костной ткани препарат трансформируется до 3α/3β-ОН-тиболона с эстрогенными эффектами. Также различно их влияние на ферментативные процессы. Например, максимально выраженное ингибирование сульфатазы наблюдают в молочной железе, умеренное — в эндометрии (способствует антиэстрогенному эффекту) и нулевое — в костях (что обеспечивает сильный эстрогенный эффект).

Рис. 2. Метаболизм тиболона (Markiewicz L. et al., 1993)

Тиболон и нейровегетативные симптомы

Высокая эффективность тиболона в дозе 2,5 мг/сут при лечении пациенток с острым климактерическим синдромом подтверждается 30-летним клиническим опытом (выведен на европейские рынки в 1987 г.). Так, в проспективном двойном слепом рандомизированном исследовании 775 пациентов препарат продемонстрировал значительный эффект в устранении приливов и потливости уже через 4 нед (Landgren M.B. et al., 2002).

В сравнительном исследовании не выявили никакой разницы между эффективностью тиболона и ЗГТ, будь то чистые эстрогены (17b-эстрадиол, эстрадиола валерат) или конъюгированные при непрерывном или циклическом применении (Hammar M. et al., 1998; Baracat E.C. et al., 2002; Huber J., et al., 2002; Mendoza N., 2002). Согласно консенсусу группы экспертов (Huang K.E. et al., 2010), тиболон столь же эффективен, как и ЗГТ, при симптомах острого климактерического синдрома (табл. 2).

Таблица 2. Согласованные заявления (избранные) экспертной группы по применению тиболона с указанием уровня доказательности

В отличие от плацебо, введение тиболона в группе из 30 человек привело к возврату значений пременопаузального уровня β-эндорфина, традиционно связываемого с настроением (Davis S.R., 2002). Улучшение настроения во время приема препарата связано также с андрогенной активностью Δ4-изомера тиболона. В более крупном двойном слепом проспективном рандомизированном исследовании с участием 256 женщин в постменопаузе тиболон продемонстрировал эффективность в отношении настроения по 16 параметрам (Tax L. et al., 1987).

В группе из 1189 женщин достигнуто не только значительное (р<0,001) уменьшение выраженности симптомов менопаузы с 37,5 до 18,3 по шкале оценки менопаузы (MRS) после 4 мес лечения тиболоном, но также значительное (р<0,001) уменьшение доли женщин с нерегулярным кровотечением от 15,9 до 6,8%. Частота нежелательных явлений составляла только 3,1%, причем в 1,2% случаев такие явления, как угревая сыпь, выпадение волос, повышение артериального давления, отеки ног или венозные проблемы, отмечали и до начала лечения (Egarter C. et al., 1999; Bots M.L. et al., 2006; Bundred N.J. et al., 2012).

Почему морфологические особенности молочных желез важны для диагностики?

Маммографическая плотность, то есть наличие участков паренхимы молочной железы, более плотных, чем жировая ткань, считается фактором риска развития рака молочной железы (Vinnicombe S.J., 2018). В частности, этот феномен препятствует своевременному выявлению опухолевых образований при маммографии (Nguyen T.L. et al., 2019). Однако диагностический поиск облегчается тем, что с возрастом, когда риск развития рака молочной железы выше, распространенность повышенной маммографической плотности снижается. Обычно выделяют четыре степени в зависимости от морфологических особенностей:

• Тип 1: молочные железы с преобладающим жировым компонентом при наличии фиброгландулярной ткани, занимающей менее 25% площади маммограмм. Подозрительные в отношении опухолевого роста очаги (рис. 3) хорошо видны.
• Тип 2: очаги фиброгландулярной ткани занимают от 25 до 50% площади на маммограммах.
• Тип 3: молочные железы с участками гетерогенного уплотнения (фиброгландулярные ткани), занимающими от 51 до 75% площади маммограммы.
• Тип 4: очень плотные молочные железы, фиброгландулярные ткани занимают более 75% площади маммограмм.

Рис. 3. Четыре типа маммограмм в зависимости от плотности тканей (densebreastscanada.ca)

Тиболон уменьшает маммографическую плотность

При маммограммах типа 3 и 4 интерпретация снимков затруднена, поэтому при их чтении могут быть пропущены некоторые образования. Изменение маммографической плотности на фоне приема тиболона оценили в 5 рандомизированных клинических исследованиях (Ekpo E.U. et al., 2016). Возраст участниц колебался от 41 года до 70 лет, а размер выборки — от 37 до 177 (общее число — 655). Только в одном из исследований полученные результаты были стандартизованы с учетом прочих факторов (постменопаузальный статус, индекс массы тела). При этом продемонстрировано значимое снижение маммографической плотности (Eilertsen A.L. et al., 2008). По сравнению с ЭГТ, у принимавших тиболон значительно (р<0,001) реже отмечалась мастодиния (Lundström E. et al., 2002).

Обширная доказательная база

В 2005–2010 гг. проведен целый ряд рандомизированных клинических исследований тиболона (табл. 3). Согласно их результатам, тиболон не уступает ЭГТ по эффективности купированию менопаузальных расстройств, в том числе по предотвращению развития остеопороза. Среди неоспоримых преимуществ тиболона — существенно меньшая частота кровотечений (главная причина прекращения терапии) и мастодинии.

Таблица 3. Характеристики основных рандомизированных клинических исследований тиболона

Заключение

Тиболон открывает новые горизонты возможностей врачам-гинекологам в лечении пациенток с менопаузальными расстройствами по сравнению с классическими схемами гормональной терапии. В отношении влияния на настроение женщин в постменопаузальный период применение препарата позволяет достичь лучших результатов, а в отношении влияния на сексуальность — это препарат выбора. Также тиболон оказывает положительное влияние на маммографическую плотность.

Таким образом, тиболон — альтернатива терапии ЭГТ/ЭТ с благоприятным профилем безопасности, прежде всего у женщин в постменопаузальный период с нарушениями сексуальности, настроения, масталгией и повышенной маммографической плотностью.

От редакции

В настоящее время единственным препаратом тиболона, представленным на рынке Украины, является препарат ЭСПА-ТИБОЛ компании «Эспарма ГмбХ», Германия, сочетающий традиционно высокое немецкое качество и доступную цену.

Рекомендованная доза препарата ЭСПА-ТИБОЛ составляет 1 таблетку в сутки. Улучшение обычно достигается в течение нескольких недель, но лучшие результаты получают при лечении на протяжении минимум 3 мес. Применение препарата ЭСПА-ТИБОЛ в рекомендованной дозе можно продолжать и дольше.

Список использованной литературы

• Подзолкова Н.М., Подзолков А.В. (2009) Ренессанс Тиболона. Значение доказательной медицины в оценке эффективности, безопасности и приемлемости заместительной гормональной терапии. Пробл. репродукции, 6: 71–76.
• Archer D.F., Hendrix S., Ferenczy A. et al.; THEBES Study Group (2007) Tibolone histology of the endometrium and breast endpoints study: design of the trial and endometrial histology at baseline in postmenopausal women. Fertil. Steril., 88(4): 866–878.
• Baracat E.C., Barbosa I.C., Giordano M.G. et al. (2002) A randomized, open-label study of conjugated equine estrogens plus medroxyprogesterone acetate versus tibolone. Climacteric, 5: 60–69.
• Bots M.L., Evans G.W., Riley W. et al.; OPAL Investigators (2006) The effect of tibolone and continuous combined conjugated equine oestrogens plus medroxyprogesterone acetate on progression of carotid intima-media thickness: the Osteoporosis Prevention and Arterial effects of tiboLone (OPAL) study. Eur.
• Heart J. Mar; 27(6): 746–755.
• Bundred N.J., Kenemans P., Yip C.H. et al. (2012) Tibolone increases bone mineral density but also relapse in breast cancer survivors: LIBERATE trial bone substudy. Breast Cancer Res., 14(1): R13.
• Beral V., Peto R., Pirie K., Reeves G. (2019) Menopausal hormone therapy and 20-year breast cancer mortality. Lancet, 394(Iss. 10204): 1139.
• Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (2019) Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet, 394(Iss.10204): 1159–1168.
• Cummings S.R., Ettinger B., Delmas P.D. et al.; LIFT Trial Investigators (2008) The effects of tibolone in older postmenopausal women. N. Engl. J. Med., 359(7): 697–708.
• Delmas P.D., Davis S.R., Hensen J. et al. (2008) Effects of tibolone and raloxifene on bone mineral density in osteopenic postmenopausal women. Osteoporos Int., 19(8): 1153–1160.
• Davis S.R. (2002) The effect of tibolone on mood and libido. Menopause, 9: 162–170.
• Egarter C., Sator M., Berghammer P. et al. (1999) Efficacy, tolerability, and rare side effects of tibolone treatment in postmenopausal women. Int. J. Gynecol. Obstet., 64: 281–286.
• Eilertsen A.L., Karssemeijer N., Skaane P. et al. (2008) Differential impact of conventional and low-dose oral hormone therapy, tibolone and raloxifene on mammographic breast density, assessed by an automated quantitative method. BJOG, 115: 773–779.
• Ekpo E.U., Brennan P.C., Mello-Thoms C., McEntee M.F. (2016) Relationship Between Breast Density and Selective Estrogen-Receptor Modulators, Aromatase Inhibitors, Physical Activity, and Diet: A Systematic Review. Integr. Cancer. Ther., 15(2): 127–144.
• Fait T. (2019a) Menopause hormone therapy: latest developments and clinical practice. Drugs Context., 8: 212551.
• Fait T. (2019b) Tibolon — jediný zástupce skupiny STEAR. Čas. Lék. čes., 158: 107–111.
• Hammar M., Christau S., Nathorst-Boos J. et al. (1998) A double blind randomised trial comparing the effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal symptoms. Br. J. Obstet. Gynaecol., 105: 904–911.
• Hammar M.L., van de Weijer P., Franke H.R. et al.; TOTAL Study Investigators Group (2007) Tibolone and low-dose continuous combined hormone treatment: vaginal bleeding pattern, efficacy and tolerability. BJOG, 114(12): 1522–1529.
• Heiss G., Wallace R., Anderson G.L. (2008) Women’s Health Initiative Investigators. Health risks and benefits 3 years after stopping randomised treatment with estrogen and progestin. JAMA, 299: 1306–1345.
• Huang K.E., Baber R.; Asia Pacific Tibolone Consensus Group (2010) Updated clinical recommendations for the use of tibolone in Asian women. Climacteric., 13(4): 317–327.
• Huber J., Palacios S., Berglund L. et al. (2002) The effect of tibolone compared with CEE continuously combined with medroxyprogesterone acetate on bleeding rates, quality of life and tolerability in postmenopausal women, Br. J. Obstet. Gynaecol., 109: 886–893.
• Kenemans P., Speroff L. (2005) Tibolone: clinical recommendations and practical guidelines. A report of the International Tibolone Consensus Group. Maturitas., 51(1): 21–28.
• Landgren M.B., Bennink H.J., Helmond F.A., Engelen S. (2002) Dose-response analysis of effects of tibolone on climacteric symptoms. BJOG, 109(10): 109–114.
• Lundström E., Christow A., Kersemaekers W. et al. (2002) Effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on mammographic breast density. Am. J. Obstet. Gynecol., 186(4): 717–722.
• Manson JoAnn E., Kaunitz A.M. (2016) Menopause Management — Getting Clinical Care Back on Track. N. Engl. J. Med., 374: 803–806.
• Markiewicz L., Garey J., Adlercreutz H., Gurpide E. (1993) In vitro bioassays of non-steroidal phytoestrogens. J Steroid. Biochem. Mol. Biol., 45(5): 399–405.
• Mendoza N., Pison J.A., Fernandez M. et al. (2002) Prospective, randomised study with three HRT regimens in postmenopausal women with an intact uterus. Maturitas, 41: 289–298.
• Nguyen T.L., Li S., Dite G.et al. (2019) Interval Breast Cancer Risk Associations with Breast Density, Family History, and Breast Tissue Ageing. Int. J. Cancer., Oct. 14.
• Nijland E.A., Nathorst-Böös J., Palacios S. et al.; LISA study investigators group (2009) Improved bleeding profile and tolerability of tibolone versus transdermal E2/NETA treatment in postmenopausal women with female sexual dysfunction. Climacteric., 12(2): 114–121.
• Robinson J., Connelly D. (2019) Is hormone replacement therapy worth the risks? Pharmaceut. J., Oct. 10.
• Tax L., Goorissen E.M., Kicovic P.M. (1987) Clinical profile of Org OD 14. Maturitas, Suppl. 1: 3–13.
• Vinnicombe S.J. (2018) Breast density: why all the fuss? Clin. Radiol., 73(4): 334–357.

Дарья Полякова