Нейрогенетичні синдроми у практиці лікаря: міждисциплінарний підхід в діагностиці та лікуванні

Конференція розпочала свою роботу у конференц-залі НДСЛ «Охматдит» після привітань головного лікаря кандидата медичних наук Ірини Садов’як та доповіді доктора медичних наук, професора проректора з науково-педагогічної та лікувальної роботи НМАПО імені П.Л. Шупика Раїси Моісеєнко, яка приділила увагу безперервному професійному розвитку лікарів.

Вроджені вади розвитку: статистичні дані

Завідувач Медико-генетичного центру НДСЛ «Охматдит» МОЗ України доктор медичних наук Віра Галаган представила аудиторії результати спільної роботи фахівців Центру. Наведені дані свідчать про актуальність проблеми вроджених вад розвитку у новонароджених (табл. 1, 2).

Таблиця 1. Частота вроджених вад розвитку у новонароджених

Таблиця 2. Частота хромосомної патології серед живих новонароджених

Хромосомна патологія є найчастішою причиною затримки психомовного, розумового, фізичного розвитку у дітей. За період 2017–2018 рр. питома вага дітей із затримкою психічного та психомовного розвитку, розумовою відсталістю серед усіх пацієнтів, яким проведено медико-генетичне консультування, становить 55%. Питома вага вроджених вад розвитку нервової системи — 9,9%.

Туберозний склероз

Як відзначив завідувач кафедри дитячої неврології та медико-соціальної реабілітації НМАПО імені П.Л. Шупика кандидат медичних наук, доцент Володимир Мартинюк, туберозний склероз (хвороба Бурневілля) — це генетично детерміноване захворювання групи факоматозів, із широким спектром клінічних проявів, яке супроводжується розвитком множинних доброякісних пухлин (гамартом) у різних органах та призводить до інвалідизації та скорочення тривалості життя пацієнтів. Частота туберозного склерозу серед дорослих осіб становить 1 на 6000, серед новонароджених — 1 на 10 000.

Туберозний склероз розвивається внаслідок мутації в генах TSC1 (tuberous sclerosis complex subunit 1) та TSC2 (tuberous sclerosis complex subunit 2), які знаходяться у 9-й та 16-й хромосомах та кодують білок гамартин і білок туберин відповідно. Оратор представив аудиторії діагностичні критерії захворювання:

1. Великі критерії:

• ≥3 ангіофібром або плоских фібром ділянки чола;
• ≥3 гіпопігментних плям;
• шагренева шкіра;
• туберси в корі головного мозку;
• субепендимальні вузли (СЕВ);
• субепендимальна гігантоклітинна астроцитома (СЕГА);
• гамартома сітківки;
• рабдоміома серця;
• лімфангіолейоміоматоз (ЛАМ);
• ангіоміоліпома нирок.

2. Малі критерії:

• ямки в емалі;
• фіброма ротової порожнини;
• гамартома іншої локалізації;
• ахроматичні зміни в сітківці;
• шкірні зміни за типом «конфеті»;
• численні кісти нирок.

Епілептичні напади відзначають у 96% пацієнтів із туберозним склерозом (у 60% пацієнтів віком до 1 року життя). Точний діагноз встановлюється за наявності 2 великих або 1 великого і щонайменше 2 малих критерії, або за наявності визначеної патогенної мутації. Але генетичний аналіз, результати якого свідчать про наявність у пацієнта туберозного склерозу, в Україні не проводиться. На імовірний можливий діагноз вказують 1 великий або щонайменше 2 малі критерії. Вік маніфестації симптомів туберозного склерозу варіює (табл. 3).

Таблиця 3. Вік маніфестації симптомів туберозного склерозу

Основним симптомом, який проявляється при цьому захворюванні, є епілептичні напади. Якщо їх не купірувати, в кінцевому етапі хвороба Бурневілля призводить до розвитку інтелектуальної недостатності. Тому В. Мартинюк неодноразово відзначив, що першочергово у дітей віком до 3–4 років із туберозним склерозом потрібно зменшити кількість епілептичних нападів, а в разі їх відсутності, все одно профілактично необхідно призначати протиепілептичні препарати.

Також існує поняття туберозасоційований невропсихіатричний розлад, який характеризується порушеннями поведінки, інтелекту, пам’яті, синдромом дефіциту уваги та гіперактивності, розладами аутистичного спектра, тривожним і депресивним розладами тощо.

Дітям із туберозним склерозом у разі епілептичного спазму (симптоматична терапія) рекомендовано призначати вігабатрин у дозі 100–150 мг/кг/добу, стероїди (при гіпоаритмії), кетогенну дієту. За наявності фокальних судом у дітей віком до 1 року перевагу віддають вігабатрину, старше 1 року — топірамату, карбамазепіну, кетогенній дієті, розглядають нейрохірургічні методи лікування. Лікарський засіб вігабатрин планують затвердити в нашій країні в наступному році. Для лікування пацієнтів із туберозним склерозом застосовують протипухлинний засіб еверолімус (таблетована форма по 2,5; 5; 10 мг), дозу якого розраховують залежно від площі поверхні тіла згідно з формулою Дюбуа:

Доза еверолімусу = (W^0,425 · H^0,725) · 0,007184,

де W — маса тіла в кг; H — зріст у см.

Хвороба Помпе

Доповідь, присвячену глікогенозу II типу — хворобі Помпе, висвітлювала експерт Департаменту охорони здоров’я Київської міської державної адміністрації кандидат медичних наук, доцент Людмила Панасюк. Вона зазначила, що при цьому захворюванні визначається дефіцит ферменту кислої α-глюкозидази внаслідок аутосомно-рецесивної мутації.

Недостатність кислої α-глюкозидази призводить до накопичення глікогену в лізосомах практично у всіх тканинах, особливо — в кардіоміоцитах, скелетних та дихальних м’язах. На початкових стадіях розвитку хвороби Помпе клітини утримують невеликі лізосоми, заповнені глікогеном. Клінічні прояви можуть бути відсутні. Із прогресуванням хвороби глікоген накопичується, а лізосоми збільшуються у розмірі. Спостерігається легка/помірна міопатія. Надалі відбувається деструкція лізосомальних мембран, вихід глікогену в цитоплазму та пошкодження м’язів, яке проявляється тяжкою міопатією. Практично весь глікоген міститься в цитоплазмі, відбувається обширне ультраструктурне ураження м’язової тканини, руйнування фібрил, порушення функції м’язів. При хворобі Помпе найчастіше уражується міокард, проксимальні скелетні м’язи (особливо нижніх кінцівок) та  дихальна мускулатура.

Клінічний дебют хвороби Помпе можливий як в ранньому дитячому (інфантильна форма), так і в старшому віці (табл. 4, 5).

Таблиця 4. Особливості клінічних проявів

Таблиця 5. Основні симптоми інфантильної форми хвороби Помпе

Затримка моторного розвитку проявляється м’язовою гіпотонією у дітей віком до 1 року: слабка фіксація голови, провисання голови та ніг у положенні на животі (у вигляді букви С), наявність пози жабенятка, невідповідність появи моторних функцій календарному віку дитини.

У пацієнтів із хворобою Помпе з пізнім початком відзначають прогресуючу слабкість м’язів тазового і плечового поясів, утруднення при ходьбі, при підйомі по сходах, вставанні з положення сидячи. Спостерігають аномальну ходу, часті падіння, «псевдогіпертрофію» литкових м’язів. Можливе ізольоване ураження м’язів. Визначають задишку при легкому фізичному навантаженні, часті інфекції дихальних шляхів, нічну гіповентиляцію, зменшення маси тіла. Хворі скаржаться на біль у м’язах, ранковий головний біль, денну сонливість, труднощі при жуванні й ковтанні. Наявні ознаки сколіозу, лордозу, кіфозу або крилоподібні лопатки. Симптоми з боку серцево-судинної системи відзначають рідко, можуть виникати порушення провідності та ритму серця.

Діагностика хвороби Помпе охоплює:

1. Біохімічний аналіз крові (підвищення в сироватці крові показників креатинфосфокінази (КФК), аспартатамінотрансферази (АсАТ), аланінамінотрансферази (АлАТ), лактатдегідрогенази).

Рівень сироваткової КФК при пізньому початку хвороби Помпе може бути в межах норми або помірно підвищеним.

2. Морфологічний аналіз м’язового біоптату.

Згідно з даними численних досліджень, біопсія м’язової тканини для ідентифікації хвороби Помпе з пізнім початком у більше ніж 20% випадків показує хибнонегативні результати.

3. Визначення активності кислої α-глюкозидази за методом сухої плями крові — стандарт діагностики.

4. Генетичний аналіз.

5. Пренатальну діагностику.

Лікування пацієнтів із хворобою Помпе включає пожиттєву ферментзамісну терапію лікарськими засобами кислої α-глюкозидази, яку вводять 1 раз на 2 тиж. В середньому лікування однієї дитини щорічно обходиться приблизно 100 тис. дол. США. На сьогодні в Україні діагностовано 8 пацієнтів із хворобою Помпе, серед яких 1 дорослий. Ці хворі отримують належну терапію за державною програмою.

Друга доповідь Л. Панасюк була присвячена питанню забезпечення лікування дітей із епілепсією в рамках реалізації міської цільової програми «Здоров’я киян» у 2019 р. Наразі за цією програмою діти безкоштовно отримують вальпроат натрію у формі таблеток (300 мг) і сиропу, ламотриджин.

Спінальна м’язова атрофія

Завідувач кафедри медичної та лабораторної генетики доктор медичних наук, професор Наталія Горовенко наголосила, що мутації в генах, які містять білок SMN (survival of motor neuron — ген виживання мотонейронів), призводять до виникнення спінальної м’язової атрофії. Завідувач лабораторії геноміки людини Інституту молекулярної біології і генетики Національної академії наук України, доктор біологічних наук, професор Людмила Лівшиць у своїй доповіді зазначила, що ген SMN представлений двома високогомологічними копіями (теломерний ген SMN1 та центромерний SMN2), які відрізняються п’ятьма парами нуклеотидів. Повне секвенування геномної ділянки, яка містить гени SMN1 та SMN2, показало 99% гомології між ними.

Спінальна м’язова атрофія є захворюванням з аутосомно-рецесивним типом успадкування, при якому хворі діти народжуються в абсолютно здорових батьків, у родоводі яких ніколи не було хворих. Здорові батьки є гетерозиготними носіями. Повторний ризик народження хворої дитини становить 25%. Частота гетерозиготних носіїв у середньому становить 1 на 50–60, в Україні цей показник — 1 на 31 (3,24%).

За словами Л. Лівшиць, розрізняють три типи спінальної м’язової атрофії: I — дебют при народженні; ІІ — дебют у віці 6 міс; IІІ — дебют у віці старше 2 років.

Для пацієнтів зі спінальною м’язовою атрофією застосовують лікарський засіб нусинерсен, який вводять інтратекально протягом 3 хв. Доза на 1 болюсну ін’єкцію дорівнює 12 мг (5 мл). Перші три дози вводять з інтервалом 14 днів, четверту дозу — через 30 днів після третьої, у подальшому — через кожні 4 міс. Н. Горовенко відзначила високу вартість лікарського засобу — одна ін’єкція нусинерсену коштує 125 тис. дол., тому за першій рік лікування на одного пацієнта необхідно 750 тис. дол., а надалі щорічно 375 тис. дол.

М’язова дистрофія Дюшена

М’язова дистрофія Дюшена — одна з найчастіших і тяжких форм м’язової дистрофії, яка уражає одного із 3000–6000 живоновонароджених хлопчиків, але може вражати і дівчаток. Вона є Х-зчепленою хворобою, приблизно третина випадків спричинена мутаціями de novo. Коли мутація є успадкованою, вірогідність успадкування гена з дефектом від матері становитиме 50% у кожного сина. Ознаки захворювання будуть наявними приблизно у 10% гетерозиготних жінок.

Л. Лівшиць представила аудиторії три етапи оптимальної діагностики міодистрофії Дюшена:

1. Клінічне обстеження для виявлення затримки фізичного розвитку: мовлення, порушення ходи. Відзначаються часті падіння, ходіння на цирлах, збільшення литкових м’язів. У сироватці крові показники АлАТ та АсАТ не в межах норми.

2. Визначення рівня КФК у сироватці крові, який може суттєво бути підвищеним ще до розвитку симптомів м’язової дистрофії.

3. Молекулярно-генетичний аналіз підтверджує діагноз у 98% випадків, дозволяє визначити тип мутації, що зумовлює захворювання.

Як зазначила Н. Горовенко, фахівці Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами Сполучених Штатів Америки (Food and Drug Administration) схвалили перший ін’єкційний препарат для лікування пацієнтів із м’язовою дистрофією Дюшена — етеплірсен. Лікарський засіб має статус «орфанний препарат» та рекомендований для терапії хворих із підтвердженою мутацією гена диcтрофіну. Основним типом мутацій у гені дистрофіну є делеції різної протяжності.

11 жовтня 2019 р. розпочато набір хлопчиків із м’язовою дистрофією Дюшена віком від 4 до 7 років до 2b фази клінічних випробувань інноваційного стероїдподібного лікарського засобу ваморолон. Також вчені намагаються створити лікарські засоби, дія яких направлена на відновлення порушеного синтезу або заміну дистрофіну шляхом націлення на пропуск 51-го та 53-го екзонів.

Гангліозидози: клінічні прояви

Нараховується понад 1000 нозологічних форм орфанних метаболічних захворювань, для яких характерний клінічний поліморфізм, серед них перебіг ⅔ відбувається з ураженням центральної нервової системи. Тому, на думку завідувача Центру орфанних захворювань кандидата медичних наук Наталії Пічкур, синонімом орфанних метаболічних захворювань є назва «нейрометаболічні». Оратор представила аудиторії клінічні характеристики цих захворювань. Так, гангліозидози мають аутосомно-рецесивний тип успадкування, їх відносять до лізосомних хвороб накопичення та розподіляють на три групи:

1. GM1-гангліозидоз — визначається дефіцит β-галактозидази, виокремлють два типи:

• 1-й тип — генералізований, при якому перші симптоми виникають у перші місяці життя. В тяжких випадках симптоми розвиваються внутрішньоутробно та супроводжуються розвитком неімунної водянки плода.
• 2-й тип — інфантильний, дебют якого припадає на вік 6–36 міс. Летальний кінець настає до 2–3-го року життя.

2. GM2-гангліозидоз — дефіцит гексозамінідази (хвороби Теє — Сакса, Сандхофа; GM2-гангліозидоз, варіант АБ).

3. GM3-гангліозидоз — дефіцит захисного протеїну катепсину А, який зумовлює комбінований дефіцит β-галактозидази та α-нейрамінідази.

Клінічні прояви гангліозидозів при ранніх та пізніх інфантильних типах охоплюють втрату психомоторних навичок, рухові, пірамідні порушення, бульбарний параліч, симптом «вишневої кісточки», макроцефалію, поліморфні судоми, прояви вісцеромегалії (мінімальні чи відсутні).

Клінічні прояви гангліозидозів при ювенільних та дорослих типах включають дизартрію з поступовим розвитком атаксії, інтелектуальні порушення, що можуть бути тривалий час помірними. Деменція настає тільки на останніх етапах хвороби. Також спостерігають гострі психози, резистентні до антипсихотичних препаратів, та симптом «вишневої кісточки». Зазвичай дорослі пацієнти з гангліозидозами звертаються до лікарів-психіатрів.

Рання інфантильна епілептична енцефалопатія

Лікар-невролог Галина Федушка розкрила аспекти генетичних епілепсій у доповіді, над темою якою співпрацювала з кандидатом медичних наук, доцентом Тетяною Стеценко, завідувачем відділення дитячої неврології Оленою Савченко. Результати аналізу баз даних (OMIM, HGMD, EpilepsyGene) та останніх публікацій PubMed свідчать про існування 977 генів, пов’язаних з епілепсією. Їх класифіковано на 4 категорії:

• 84 гени підтверджені та безпосередньо викликають епілепсію;
• 73 гени пов’язані з нейророзвитком (мають зв’язок і з вадами розвитку головного мозку, і з епілепсією);
• 536 генів пов’язані з фізичними порушеннями та епілепсією;
• 284 гени потребують подальшої перевірки.

Г. Федушка представила розподіл генетичних епілепсій на інфантильні дитячі форми; ювенільні та старшого віку; неспецифічні для певного віку. У наведених захворюваннях переважно визначається аутосомно-домінантний тип успадкування. Під час доповіді були представлені відео клінічних випадків та проведені клінічні розбори.

Оратор поділився досвідом діагностики та успішного лікування у відділенні дитячої неврології НДСЛ «Охматдит» пацієнта з епілепсією, асоційованою з геном CACNA1H. Були представлені методи обстеження: генетичне тестування, електроенцефалографія нічного сну з відеомоніторингом, позитронно-емісійна томографія.

Також у співпраці з фахівцями відділення інтенсивного виходжування та ранньої реабілітації дітей з перинатальною патологією та кандидатом медичних наук Вікторією Швейкіною показано діагностику ранньої інфантильної епілептичної енцефалопатії, один із варіантів якої викликає заміну амінокислоти аланіну на валін у положенні 1659. Згідно з рекомендаціями фахівців Американського коледжу медичної генетики (American College of Medical Genetics) та компанії «CENTOGENE», цей варіант класифіковано як варіант невизначеного значення. Патогенні варіанти в гені SCN2A асоційовані з сімейними аутосомно-домінантними доброякісними неонатально-інфантильними судомами 3-го типу.

Рання інфантильна епілептична енцефалопатія розпочинається у ранньому дитячому віці від 3 до 24 міс із виникнення короткочасних судом, які проявляються повільним відхиленням голови та очей в один бік (адверсія). Надалі симптоматика прогресує до генералізованого моторного збудження та закінчується розвитком гіпотонії, апное та ціанозу. Зазвичай судоми відбуваються кластерами протягом доби або декілька діб. Показники електроенцефалографії під час нападу реєструють фокальну парієтально-темпоральну активність.

Науково-практична конференція «Нейрогенетичні синдроми в практиці лікаря. Міждисциплінарний підхід в діагностиці та лікуванні» відзначилася різноманіттям тем, які свідчать про важливість міждисциплінарного підходу до діагностики та лікування пацієнтів із генетичними захворюваннями. Для учасників були проведені майстер-класи. Доцент Вікторія Свистільник приділила увагу сучасній діагностиці та терапії прогресуючих м’язових дистрофій у дітей. Кожен із присутніх навчився аналізувати родоводи з різними типами успадкування завдяки кандидату медичних наук, доценту Ларисі Шейко. Вона розкрила важливість генеалогічного аналізу у виявленні спадкових неврологічних захворювань.

Наразі у світі тривають проект «HapMap» (haplotype map of the human genome — карта гаплотипів геному людини, з 2002 р.) щодо повногеномного дослідження асоціації частих генетичних варіантів у нормі та при мультифакторних патологіях та проект «1000 геномів» (з 2008 р.), де досліджують генетичне різноманіття за допомогою повногеномного секвенування великої кількості індивідів із різних популяцій світу. Незважаючи на стрімкий розвиток медичної генетики, доповідачі науково-освітнього заходу не раз наголошували на проблемах, з якими вони стикаються у щоденній лікарській практиці: відсутність належної діагностики та висока вартість терапії, — вирішення яких потребує уваги не лише з боку медичної спільноти, а й з боку влади.

Катерина Давіденко,
фото організаторів