Сезонні захворювання та антибіотики
Гостра респіраторна вірусна інфекція під час сезонного грипу є найчастішою причиною призначення антибіотичних засобів у світі. Як свідчать результати ряду недавніх досліджень, значна частина таких призначень необґрунтована (Havers F.P. et al., 2018). За даними світової статистики від грипу щорічно помирають понад 400 тис. людей (Tansey T., 2017). Але досвід попередніх пандемій (H1N1, 1918; H2N2, 1957; H3N2, 1968; H1N1, 2009) і сезонних епідемій свідчить, що більшість смертельних випадків, пов’язаних із грипом, фактично сталися в результаті супутніх бактеріальних інфекцій. Найтяжчим перебігом і найвищою летальністю відзначаються випадки приєднання бактеріального патологічного процесу впродовж 3–7 днів після визначення грипозної інфекції. У таких ситуаціях застосування антибіотиків не лише виправдане, але й необхідне (Jamieson A.M. et al., 2013). Механізм, що ним бактеріально-грипозна коінфекція поглиблює тяжкість перебігу захворювання, складається із синергії патогенетичного впливу збудників і недостатності імунологічної відповіді. Проблема грипозно-бактеріальної коінфекції привертає увагу дослідників починаючи з 1950-х років (табл. 1).
Таблиця 1. Варіанти коінфекції бактерій зі штамами грипу (Havers F.P. et al., 2018)
| Штам грипу | Бактерія | Грам (+/–) |
|---|---|---|
| H1N1 | Streptococcus pneumoniae | + |
| Streptococcus pyogenes group A | + | |
| Метицилінстійкий Staphylococcus aureus | + | |
| Mycobacterium tuberculosis | + | |
| Neisseria meningitidis | – | |
| Legionella pneumophila | – | |
| Staphylococcus aureus | + | |
| H2N2 | Streptococcus pneumoniae | + |
| Staphylococcus aureus | + | |
| Haemophilus influenzae | – | |
| H3N2 | Streptococcus pneumoniae | – |
| Staphylococcus aureus | + | |
| Campylobacter jejuni | – | |
| H7N9 | Legionella pneumophila | – |
| Klebsiella pneumoniae | – | |
| Acinetobacter baumannii | – | |
| Burkholderia cepacia | – | |
| Pseudomonas aeruginosa | – | |
| Enterobacter aerogenes | – | |
| Klebsiella oxytoca | – | |
| Pseudomonas putida | – | |
| Staphylococcus aureus | + |
Антибіотики і порушення мікробіоти
На сьогодні добре відомо, що мікробіота є невід’ємним елементом організму, а її баланс — це передумова для нормального функціонування травної та імунної систем. Шлунково-кишковий тракт людини є вмістилищем для понад 500 видів мікроорганізмів, однак умовно-патогенні бактерії кількісно переважають «корисних» мікробів у співвідношенні 10:1. Лікування антибіотиками змінює це співвідношення, винищуючи нормальну мікрофлору кишечнику, що досить часто призводить до ряду небажаних симптомів. Найчастішими ускладненнями антибіотикотерапії є антибіотикасоційована діарея (ААД) і клостридіяасоційована діарея (Clostridium difficile-associated diarrhea — CDAD). Найбільш раціональний підхід при ААД і CDAD потребує якомога швидшої відміни антибіотика, який її спричинив. Водночас існує достатня кількість доказів, що застосування пробіотиків під час антибіотикотерапії на >60% знижує поширеність ААД і CDAD у дорослих і дітей (Goldenberg J.Z. et al., 2017). Враховуючи винятково сприятливий профіль безпеки, окремі пробіотики доцільно призначати як профілактику ААД і CDAD, керуючись актуальними клінічними настановами (Agamennone V. et al., 2018).
Терапевтична дія пробіотиків Saccharomyces boulardii та Lactobacillus plantarum
Ефективність пробіотиків — це видоспецифічна характеристика, яка не може бути екстрапольована на різні види або штами. Saccharomyces boulardii (S. boulardii) є штамом дріжджів виду Saccharomyces cerevisae. Генетично ці два мікроорганізми досить близькі, але у S. boulardii дещо по-іншому відбувається синтез білка і реакції на стрес. Завдяки цьому S. boulardii мають ширший діапазон температурного оптимуму і вищу кислотостійкість, а тому швидше ростуть у кишковому тракті. Приналежність до дріжджів зумовлює природну стійкість S. boulardii до антибіотиків, що вигідно вирізняє його з-поміж пробіотиків бактеріальної природи (Martins F.S. et al., 2013). На сьогодні S. boulardii застосовують в усьому світі для профілактики і лікування при інфекційній діареї різної етіології. Терапевтичні ефекти і механізми S. boulardii при діареї наведено в табл. 2.
Таблиця 2. Терапевтичні ефекти і механізми S. boulardii при діареї (Stier H., Bischoff S.C., 2016)
| Механізми | Терапевтичні ефекти |
|---|---|
| Протимікробні механізми |
|
| Антитоксичні механізми |
|
| Метаболічні механізми |
|
| Антисекреторний ефект |
|
| Ферментативний ефект |
|
| Протизапальний ефект |
|
| Імуномодулюючі механізми |
|
| Симбіотичний ефект |
|
Окремі терапевтичні ефекти S. boulardii при діареї пояснюються прямим впливом на модуляцію кишкових мікробів (More M.I., Swidsinski A., 2015). Інші механізми включають трофічний вплив на ентероцити (Buts J.P., De Keyser N., 2010), зниження бактеріальної вірулентності за рахунок зв’язування токсинів і рецепторів патогенів (Martins F.S. et al., 2013), а також втручання в рухливість бактерій і їх транслокацію (Martins F.S. et al., 2013; Pontier-Bres R. et al., 2014). Зазначимо, що S. boulardii здійснює модулюючий вплив на імунну систему хазяїна, підвищуючи активність її стану: зростає стійкість до ентеропатогенних бактеріальних інфекцій (локальний рівень) і спостерігається підвищення щільності макрофагів печінки (системний ефект).
Інший пробіотик, Lactobacillus plantarum (L. plantarum), є найвідомішим видом Lactobacillus завдяки його поширеності в різних екологічних нішах, таких як овочі, ферментовані продукти харчування і здорова слизова оболонка кишечнику людини. На сьогодні відомо, що оздоровчий впив L. plantarum на організм включає модуляцію складу кишкової флори, профілактику і лікування синдрому подразненого кишечнику, запальних захворювань кишечнику, раку, ішемічної хвороби серця і симптомів деяких шлунково-кишкових захворювань. Механізми дії L. plantarum при діареї наведено в табл. 3.
Таблиця 3. Механізми дії L. plantarum при діареї (Arena M.P. et al., 2016)
| Дія | Механізми дії |
|---|---|
| Протимікробна | Продукція молочної кислоти, H2O2, лізоциму, бактеріоцинів |
| Конкуренція за поживні речовини | |
| Конкуренція за рецептори фіксації на слизовій оболонці | |
| Імуномодулююча | Підвищує синтез IgG та IgM |
| Пригнічує продукцію IgЕ | |
| Збільшує кількість плазматичних клітин | |
| Підвищує синтез sIgA | |
| Протизапальна | Стимуляція продукції протизапальних цитокінів IL-10, TGF-β |
| Пригнічує продукцію прозапальних цитокінів TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8 | |
| Ферментативна | Ферментація широкого діапазону вуглеводів, ліпідів |
| Активна участь у метаболізмі лактози, холестерину | |
| Виробляють ферменти: В-галактозидазу, гліколазу і лактатдегідрогеназу | |
| Симбіотична | Сприяє відновленню нормальної мікробіоти |
Важливість профілактики з використанням пробіотиків
Профілактику дисбіозу з використанням пробіотиків рекомендується проводити до та під час антибіотикотерапії, зважаючи на прогнозованість сезонних сплесків захворювань. Ряд досліджень прямо вказують на те, що одночасне вживання певних пробіотиків з антибіотичними засобами суттєво знижує ризик розвитку ААД, але в лікарській спільноті розуміння рекомендацій щодо призначення пробіотиків залишається невисоким. Сезонні захворювання досить часто набувають системного характеру, і чимала частка в тяжкості їх перебігу належить розладам функції кишечнику. Навіть після відновлення загальної кількості бактерій можливий тривалий вплив на баланс кишкової мікробіоти, а відповідно, й вразливість пацієнта щодо інфекції та інших захворювань. Тому ААД може призвести до тривалої госпіталізації і збільшення витрат на медичне обслуговування. Ефективність пробіотика, окрім композиції штамів і складу препарату, можуть визначати специфічні індивідуальні відмінності — вік, стан здоров’я, генетичні фактори і відмінності у складі кишкового мікробіому. Напряму ефективність пробіотика залежить від дози. Згідно з результатами досліджень, щоденне вживання пробіотичних організмів в кількості не менше ніж 5•109 КУО корелює зі значним зниженням виникнення ААД у групі пацієнтів (Hayes S.R., Vargas A.J., 2016).
Цинк при антибіотикасоційованій діареї
Застосування сполуки цинку при діареї на сьогодні рекомендовано Всесвітньою організацією охорони здоров’я і Дитячим фондом Організації Об’єднаних Націй. Існує кілька механізмів дії цинку проти діареї, частина з яких специфічні для шлунково-кишкового тракту — цинк відновлює цілісність бар’єра слизової оболонки кишечнику і ферментативну активність ентероцитів, стимулює продукцію антитіл і циркулюючих лімфоцитів, націлених проти кишкових патогенів, і причиняє пряму блокуючу дію на іонні калієві канали під час секреції хлору, опосередковану аденозин-3-5-циклічним монофосфатом. Дефіцит цинку здебільшого зумовлений недостатністю його надходження з їжею, оскільки він міститься в «дорогих продуктах», таких як риба і м’ясо. Рослинні ж джерела цинку (горіхи, насіння, бобові і цільнозернові злаки) містять надто велику кількість фітатів, які перешкоджають засвоєнню цього елемента. За оцінками досліджень дефіцит цинку в організмі людини є поширеним явищем у світі, особливо серед дітей. На відміну від багатьох інших мікроелементів, цинк не може зберігатися в організмі. Близько 50% цинку виводиться через шлунково-кишковий тракт, а у разі діареї цей процес критично пришвидшується (Lazzerini M., Wanzira H., 2016). Вживання при діареї водних розчинів для регідратації сульфату, ацетату або глюконату цинку доведено знижує смертність від зневоднення (Liu M. et al., 2015).
Лацидоентер® — засіб для підтримання нормального складу мікробіоти
Лацидоентер® від фармацевтичного виробника ТОВ «Ворвартс Фарма» — комбінований пробіотичний засіб, який містить штами S. boulardii (0,25 г; 6,25 млрд) та L. plantarum (115–0,017 г; 5 млрд), а також цинк (10 мг). Завдяки такому поєднанню Лацидоентер® має антидіарейні, антимікробні властивості, сприяє нормалізації балансу мікрофлори кишечнику, усуненню чи зменшенню вираженості симптомів діареї різного походження, зменшенню тривалості та частоти актів дефекації, усуненню чи зменшенню проявів дискомфорту і зменшенню запальних процесів у кишечнику (діарея, метеоризм, здуття).
S. boulardii покращують процес травлення за рахунок підвищення активності ферментів кишечнику: лактази, сахарозо-альфа-глюкозидази та мальтази. Вони не проникають у системний кровообіг та лімфатичні вузли, сприяють трофічній дії, зберігають високу концентрацію в кишечнику протягом доби та повністю виводяться з калом протягом 3–5 днів після закінчення вживання. L. plantarum у складі препарату Лацидоентер® сприяють розщепленню простих та складних вуглеводів, знижують бродіння в кишечнику, тим самим зменшують прояви дискомфорту (усувають метеоризм, здуття). Третій компонент цинк, що входить до складу препарату Лацидоентер®, як вже зазначалося, відповідає за транспортування води та електролітів у кишечнику. Він зменшує зневоднення і сприяє скороченню тривалості й полегшенню тяжкості епізодів діареї.
Дітям віком 3–6 років при діареї можна призначити по 1 капсулі Лацидоентер® 1–2 рази на добу; дітям від 6 років та дорослим — по 1–2 капсули 1–2 рази на добу. Капсули необхідно вживати за 1 год до прийому їжі та запивати питною водою.
Для дітей та дорослих, які не можуть проковтнути цілу капсулу, її можна відкрити, змішати її вміст із питною водою та вжити перорально. Для максимальної ефективності інтервал між застосуванням препарату Лацидоентер® та антибіотиків повинен становити не менше 3 год. Тривалість застосування становить 5–10 днів, якщо немає потреби інших призначень.
Список використаної літератури
- Agamennone V., Krul C.A., Rijkers G., Kort R. (2018) A practical guide for probiotics applied to the case of antibiotic-associated diarrhea in The Netherlands. BMC Gastroenterol., 18(1): 103.
- Arena M.P., Silvain A., Normanno G. et al. (2016) Use of Lactobacillus plantarum strains as a bio-control strategy against food-borne pathogenic microorganisms. Front. Microbiol., 7: 464.
- Buts J.P., De Keyser N. (2010) Interaction of Saccharomyces boulardii with intestinal brush border membranes: key to probiotic effects? J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 51(4): 532–533.
- Goldenberg J.Z., Yap C., Lytvyn L. et al. (2017) Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst. Rev., 12: CD006095.
- Havers F.P., Hicks L.A., Chung J.R. (2018) Outpatient antibiotic prescribing for acute respiratory infections during influenza seasons. JAMA Netw. Open., 1(2): e180243.
- Hayes S.R., Vargas A.J. (2016) Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Explore (NY), 12(6): 463–466.
- Jamieson A.M., Pasman L., Yu S. et al. (2013) Role of tissue protection in lethal respiratory viral-bacterial coinfection. Science, 340: 1230–1234.
- Lazzerini M., Wanzira H. (2016) Oral zinc for treating diarrhoea in children. Cochrane Database Syst. Rev., 12: CD005436.
- Liu L., Oza S., Hogan D. et al. (2015) Global, regional, and national causes of child mortality in 2000‐13, with projections to inform post‐2015 priorities: an updated systematic analysis. Lancet, 385(9966): 430–440.
- Martins F.S., Vieira A.T., Elian S.D. et al. (2013) Inhibition of tissue inflammation and bacterial translocation as one of the protective mechanisms of Saccharomyces boulardii against Salmonella infection in mice. Microbes Infect., 15(4): 270–279.
- Moré M.I., Swidsinski A. (2015) Saccharomyces boulardii CNCM i-745 supports regeneration of the intestinal microbiota after diarrheic dysbiosis‚ a review. Clin. Exp. Gastroenterol., 8: 237–255.
- Pontier-Bres R., Munro P., Boyer L. et al. (2014) Saccharomyces boulardii modifies Salmonella typhimurium traffic and host immune responses along the intestinal tract. PLoS One, 9(8): e103069.
- Stier H., Bischoff S.C. (2016) Influence of Saccharomyces boulardii CNCM I-745on the gut-associated immune system. Clin. Exp. Gastroenterol., 9: 269–279.
- Tansey T. (2017) Influenza: a viral world war. Nature, 546: 207–208.
Олександр Гузій
