За ініціативи Міжнародного товариства хвороби Паркінсона та рухових розладів (International Parkinson and Movement Disorder Society — MDS) V Науково-практична конференція з міжнародною участю «Захворювання екстрапірамідної нервової системи: клініка, діагностика, лікування» проводилася згідно з Розвиваючою світовою освітньою програмою (Developing world education program) під патронатом провідних лекторів із Франції, Іспанії, Ізраїлю та Росії. Науково-освітній захід розпочав плідну працю після привітань директора Інституту геронтології академіка НАМН України, професора Владислава Безрукова та керівника відділу клінічної фізіології та патології екстрапірамідної нервової системи професора Ірини Карабань.
Новий підхід: оцінка пацієнта із хворобою Паркінсона
Професор Олег Левін, Росія, нагадав учасникам традиційні форми (табл. 1) та п’ять стадій (за Хен і Яру) хвороби Паркінсона (табл. 2). У пацієнтів при тремтливій формі хвороби Паркінсона когнітивні порушення найчастіше відсутні, при змішаній — помірні, а при акінетико-ригідній — достатньо швидко наростають. Але парадокс тремтливої форми полягає в тому, що, з одного боку, вона є доброякісною, а з іншого — відсутнє її лікування. На думку О. Левіна, змішана форма хвороби Паркінсона, яку виявляють найчастіше (70–80%), має невдалу назву. Професор вважає, що для цієї форми підходить інша назва — полісимптомна.
Оратор та його колеги розробили новий простий підхід для оцінювання стану пацієнта із хворобою Паркінсона, згідно з яким усі численні симптоми розподілили на шість клінічних сфер:
- Моторна.
- Ускладнення лікування (моторні флуктуації та дискінезії, що мають зв’язок із терапією).
- Сенсорна зі включенням хронічної втомлюваності, порушень сну та бадьорості.
- Когнітивна.
- Вегетативна.
- Афективна, що включає також інші нейропсихіатричні порушення.
| Форма | Акінезія | Ригідність | Тремор |
|---|---|---|---|
| Змішана
Полісимптомна Поєднана 70–80% |
++ | ++ | ++ |
| Акінетико-ригідна
15–20% |
+++ | +++ | ± |
| Тремтлива
5–10% |
+ | ± | +++ |
| I | Геміпаркінсонізм |
| II | Двобічні симптоми |
| III | Помірна постуральна нестійкість |
| IV | Переміщається лише за допомогою |
| V | Прикутий до ліжка |
Залежно від вираженості, складності порушень і симптомів, кожну клінічну сферу оцінюють у балах (табл. 3). Отримана абревіатура дозволить лікарю спростити оцінювання тих чи інших симптомів у пацієнтів із хворобою Паркінсона. Зазначений підхід має схожість із оцінюванням стадій онкологічного процесу. Наприклад, при отриманні результату «М2У1С2К1В3А2» можна зробити висновок, що пацієнт має початкову стадію розвитку захворювання. Але, незважаючи на початкові моторні розлади, в нього вже є виражені вегетативні порушення, що, у свою чергу, свідчить про швидке прогресування хвороби.
| Симптоми | Бали | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Моторні (бали виставляють за класифікацією Хен і Яру) | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| Ускладнення | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | – | ||
| Сенсорні | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | – | ||
| Когнітивні | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | – | ||
| Вегетативні | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | – | ||
| Афективні | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | – | ||
| Приклад виставлення балів | ||||||||
| Сенсорні симптоми | Вегетативні порушення | |||||||
| С0 | Відсутні | В0 | Відсутні | |||||
| С1 | Епізодичні симптоми | В1 | Епізодичні симптоми | |||||
| С2 | Часті симптоми | В2 | Часті симптоми | |||||
| С3 | Постійні, помірно виражені | В3 | Постійні, помірно виражені | |||||
| С4 | Постійні, різко виражені | В4 | Постійні, різко виражені | |||||
| Когнітивні порушення | Афективні порушення | |||||||
| К0 | Відсутні | А0 | Відсутні | |||||
| К1 | Незначно виражені (феномен «кінчика язика») | А1 | Легкі тривожні або тривожно-депресивні порушення, періоди ангедонії | |||||
| К2 | Помірні когнітивні порушення | А2 | Стійкі помірно виражені тривожні або тривожно-депресивні порушення | |||||
| К3 | Легка чи помірна деменція | А3 | Стійкі та виражені тривога, депресія чи помірна апатія | |||||
| К4 | Тяжка деменція | А4 | Тяжка депресія та/чи апатія | |||||
Хвороба Паркінсона: немоторні симптоми
Професор Олівер Раскол (Olivier Rascol), Франція, відзначив, що 30 вересня 2019 р. на офіційному ресурсі MDS оновили Рейтингову шкалу немоторних симптомів, яка передбачає визначення у хворих тривожності, психотичних і когнітивних розладів, порушень сну, болю тощо. Італійські вчені провели опитування пацієнтів із хворобою Паркінсона, згідно з результатами якого 98,6% осіб повідомили про наявність немоторних симптомів, серед яких найчастішими є психіатричні (67%).
Отже, немоторні симптоми потрібно враховувати при веденні пацієнта на будь-якій стадії хвороби Паркінсона (табл. 4), оскільки їх частота підвищується разом із тривалістю та тяжкістю захворювання. Також заслуговує на увагу те, що пацієнти із хворобою Паркінсона повідомляють про різні типи болю: ноцицептивний, нейропатичний, змішаний.
Немоторним симптомам приділяють недостатньо уваги у зв’язку з двома причинами:
- Брак часу лікарів для виявлення цих симптомів.
- Шаблонна думка самих пацієнтів, що при хворобі Паркінсона визначаються тільки ригідність, брадикінезія, тремор щодо.
Існує невелика кількість варіантів лікування цих пацієнтів: лікарі зазвичай застосовують емпіричний підхід. У MDS виникло бажання створити робочу групу, метою якої є оцінювання лікарських засобів, оскільки, наприклад, десятиліттями застосовують лікарські засоби, що не мають доказів щодо позитивної відповіді (реакції) пацієнтів із хворобою Паркінсона, їх безпеки та ефективності.
| Стадії | Тривалість | Немоторні симптоми |
|---|---|---|
| Продромальна стадія | 2–5 років | Гіпосмія
Порушення сну (порушення поведінки під час фази швидкого сну) Депресія Закрепи |
| Рання моторна стадія | 3–6 років | Втома
Біль Диплопія |
| Середня стадія | 4–12 років | Тривожність
Гіпофонія Дисфагія Порушення сну (переривчастий сон) |
| Пізня стадія | 8 років | Деменція
Когнітивна дисфункція Галюцинації Нетримання сечі Сексуальна дисфункція Ортостатична гіпотензія |
Немоторні симптоми є гетерогенними (табл. 5), але значна частка має зв’язок із дефіцитом дофаміну. Вчені з Італії довели, що застосування праміпексолу — агоніста дофаміну — ефективне для лікування при наявності депресивних симптомів у пацієнтів із хворобою Паркінсона. Результати дослідження французьких вчених свідчать, що больовий поріг нижчий у пацієнтів із хворобою Паркінсона і нормалізується після застосування леводопи. Доведено, що лікарський засіб ротиготин призводить до поліпшення немоторних симптомів, таких як втомлюваність, симптоми депресії, ангедонії та апатії.
| Немоторні симптоми | Задіяні нейромедіатори |
|---|---|
| Гіпосмія | Субстанція P та ацетилхолін |
| Порушення кольорового зору | Дофамін |
| Галюцинації | Дофамін |
| Біль | Дофамін, серотонін і норадреналін |
| Тривожність | Дофамін і норадреналін |
| Депресія | Дофамін і норадреналін |
| Рання когнітивна дисфункція | Дофамін |
| Деменція | Ацетилхолін |
| Розлади сну | Гіпокретин, дофамін і серотонін |
| Гіперрефлексія сечового міхура | Дофамін і ацетилхолін |
Також важливо розуміти, що при хворобі Паркінсона виявляють коливання значної частки немоторних симптомів (немоторні флюктуації): нервово-психіатричних, вегетативних та сенсорних симптомів (особливо болю). Стратегія лікування у разі немоторних флюктуацій охоплює комбіноване застосування лікарських засобів, оскільки при корекції у пацієнта моторних флюктуацій водночас відбувається корекція немоторних. Результати бразильського дослідження свідчать, що у пацієнтів із хворобою Паркінсона з наявними рефрактерними моторними коливаннями проведення глибокої стимуляції субталамічного ядра знижує прогресування захворювання та покращує якість життя.
Атиповий паркінсонізм
За словами професора Едуардо Толоса (Eduardo Tolosa), Іспанія, атиповий паркінсонізм може проявлятися без симптомів хвороби Паркінсона, тобто у пацієнтів відзначається прогресивна деменція, бульбарний синдром або прогресивна афазія тощо. Атиповий паркінсонізм також називають синдромом паркінсонізм-плюс.
Мультисистемна атрофія є спорадичним захворюванням, яке супроводжується накопиченням та агрегацією білка альфа-синуклеїну. Відзначається різниця між паркінсонізмом при мультисистемній атрофії та хворобою Паркінсона: тремор спокою наявний у 30% випадків; спостерігається рання нестійкість і падіння пацієнтів; 30% хворих мають позитивну відповідь (реакцію) на лікування леводопою, але цей ефект оманливий; наявні нетипові дискінезії, індуковані прийомом леводопи.
Е. Толоса відокремив ранні клінічні «червоні прапорці», що свідчать про наявність мультисистемної атрофії у пацієнтів:
- тремор із сіпанням;
- диспропорційний антеколіс;
- верещання при диханні вночі;
- церебральні ознаки.
У цих пацієнтів також відзначають порушення сну та дизавтономію: дисфункцію сечового міхура, еректильну дисфункцію, запор або ортостатичну гіпотензію.
Прогресуючий супрануклеарний параліч має зв’язок із накопиченням білка «тау» в нервових клітинах головного мозку, типовими для нього є рання постуральна нестабільність і тремтіння пацієнта, симетрична брадикінезія, широка хода та відсутність реакції на застосування леводопи. До «червоних прапорців» прогресуючого супрануклеарного паралічу відносять неможливість пацієнта поглянути донизу, пригнічення м’язів-леваторів, блефароспазм, псевдобульбарний плач, палілалія, синдром лобної частки.
Кортикобазальна дегенерація характеризується асиметричними моторними синдромами, мають місце кортикальна дисфункція (втрата чутливості, апраксія, афазія, депресія, зміни в поведінці), леводопарезистентний акінетично-ригідний синдром, фокальний міоклонус.
Потрібно пам’ятати, що синдром паркінсонізм-плюс починається у віці ≥60 років, зазвичай є спорадичним (сімейний анамнез не обтяжений), швидко прогресує (протягом 2–3 років), має асоційовані клінічні прояви та погано реагує на лікування леводопою. Лікування пацієнтів із атиповим паркінсонізмом, яке відзначив у своїй доповіді Е. Толоса, наведено у табл. 6.
| Протипаркінсонічні препарати | Лікарські засоби при немоторних симптомах | |
|---|---|---|
| І лінія | Леводопа (+ інгібітор декарбоксилази) до 1000 мг/добу за наявності толерантності |
|
| ІІ лінія | Агоністи дофаміну (дозування, як у пацієнтів із хворобою Паркінсона) | |
| ІІІ лінія | Амантадин 100 мг до 3 разів на добу | Для лікування у разі постпрандіальної гіпотензії |
| При фокальній дистонії |
|
|
| Ботулотоксин | ||
Глибока стимуляція головного мозку
Метод глибокої стимуляції головного мозку (deep brain stimulation — DBS) полягає в імплантації електродів у певні ділянки головного мозку, в які подається електричний струм, що спричиняє функціональні зміни в нейронах, задіяних у патогенез екстрапірамідних гіперкінезів. Професор Тетяна Гуревич, Ізраїль, у рамках майстер-класу розповіла, що протягом оперативного втручання пацієнти виконують тести на визначення тремтіння, під час яких лікарі шукають потрібне ядро. Завідувач відділення функціональної нейрохірургії і нейромодуляції ДУ «Інститут нейрохірургії імені академіка А.П. Ромоданова НАМН України» Констянтин Костюк зазначив критерії придатності для DBS у пацієнтів із хворобою Паркінсона:
- Наявність леводопа-індукованих рухових розладів, які не піддаються корекції за допомогою адекватної терапії (best medical therapy — BMT), підшкірного болюсного введення апоморфіну або сублінгвального прийому апоморфіну, введення препарату леводопа/карбідопа через спеціально розроблені помпи.
- Прогресування захворювання на фоні BMT, проградієнтне зниження якості життя.
- Відсутність значних психічних та когнітивних розладів: Коротка шкала оцінки психічного статусу (Mini-Mental State Examination) >22 балів, Шкала депресії Бека (Beck Depression Inventory) <15 балів.
- Стабільний і гармонійний сімейний, соціальний статус.
- Тривале захворювання, тривала леводопазамісна терапія.
Створено простий практичний тест «EARLYSTIMULUS» (табл. 7–9) для неврологів, мета якого: швидкий і точний відбір пацієнтів із хворобою Паркінсона для подальшого направлення на проведення DBS. Цей тест розробили 71 невролог та 11 нейрохірургів із 28 країн, його можна пройти на сайті (www.earlystimulus.com).
| Абсолютні критерії відбору | Так | Ні |
|---|---|---|
| 1. Тривалість хвороби Паркінсона не менше 4 років | 1 | 0 |
| 2. Наявність ускладнень захворювання та/чи побічних ефектів терапії (моторні флюктуації, дискінезії, персистуючий тремор, інші немоторні побічні ефекти допамінергічної чи холінергічної терапії) | 1 | 0 |
| 3. Покращення моторних функцій на фоні допамінергічної терапії чи наявність тремора, рефрактерного до медикаментозної терапії | 1 | 0 |
| 4. Відсутність серйозних медичних протипоказань до проведення хірургічного лікування (наприклад виражена серцево-легенева недостатність, термінальна стадія онкологічного захворювання тощо) | 1 | 0 |
| 5. Відсутність тяжких психічних захворювань, рефрактерних до медикаментозного лікування (тяжка депресія, виражений когнітивний дефіцит) | 1 | 0 |
| Відносні критерії відбору | ||||
|---|---|---|---|---|
| Вік, років | <60 | 60–74 | ≥75 | |
| Тривалість захворювання (з часу появи симптомів), років | 4–7 | >7 | ||
| Тяжкість симптомів у період «виключення» | Слабовиражені | Помірні | Значно виражені | |
| Тяжкість дискінезій | Слабовиражені | Помірні | Значно виражені | |
| Стійкий тремор | Відсутні/слабовиражені | Помірні | Значно виражені | |
| Наявність порушень ходи та рівноваги, що не піддаються терапії леводопою | Ні | Так | ||
| Наявність когнітивних функцій | Відсутні/слабовиражені | Помірні | ||
| Немоторні побічні ефекти протипаркінсонічних лікарських засобів | Відсутні/слабовиражені | Помірні/значно виражені | ||
| Відбір пацієнтів на DBS | Кількість балів |
|---|---|
| Рекомендовано | 7–9 |
| Рекомендовано, але є сумніви | 4–6 |
| Не рекомендовано | 1–3 |
Дистонія
Т. Гуревич висвітлила класифікацію дистоній за часом виникнення:
- Ранні дистонії виникають у віці до 25–30 років, зазвичай є генетичними, проявляються у руці, в нозі, надалі прогресують та стають генералізованими.
- Пізні дистонії зазвичай з’являються після 28 років, є фокальними або сегментарними, починаються в шиї, краніальних м’язах, не прогресують.
З 1989 р. Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами Сполучених Штатів Америки (Food and Drug Administration — FDA) схвалило проведення ін’єкцій ботулотоксину пацієнтам із фокальними дистоніями (виключення — оромандибулярні дистонії). Декілька років тому фахівці FDA повідомили, що сумарна доза ботулотоксину може накопичуватися і бути небезпечною, особливо для дітей. На жаль, дані щодо лікарських засобів, які призначають пацієнтам із дистоніями, засновані не на доказах, а на клінічній практиці. Медикаментозне лікування охоплює застосування принципу «ABC»:
A. Антихолінергічні препарати: бензтропін, біпериден, тригексифенідил, орфенадрин (Anticholinergic agents).
B. Баклофен (Baclofen).
C. Клоназепам (Clonazepam).
Також Т. Гуревич вважає, що всім пацієнтам із дистонією необхідно пробувати призначати дофамін.
Тремор
О. Левін зазначив, що існує проблема гіпердіагностики есенціального тремору, а саме: 35–50% діагнозів помилкові. Професор представив критерії діагностики (MDS, 2019) та лікування у разі есенціального тремору (табл. 10):
1. Основні:
- Переважання двобічного кінетичного тремору рук порівняно із постуральним.
- Можливий тремор іншої локалізації: голови, голосових зв’язок, ніг.
- Відсутність інших неврологічних симптомів (дистонії, атаксії) за винятком феномену «зубчастого колеса» та порушення тандемної ходьби.
- Тривалий перебіг (>3 років).
| Лікарський засіб | Дозування, мг/добу | Можна комбінувати з |
|---|---|---|
| І лінія | ||
| Пропранолол | 60–240 | Примідон або клоназепам, або габапентин, або клозапін |
| Примідон | 125–500 | Пропранолол |
| ІІ лінія | ||
| Соталол | 80–160 | |
| Атенолол | 50–150 | |
| Надолол | 120–240 | |
| Клоназепам | 1–6 | Пропранолол або топірамат, або габапентин |
| Алпразолам | 1–4 | Зипразидон |
| Габапентин | 1800–2400 | Пропранолол або клоназепам |
| Прегабалін | 150–600 | |
| Міртазапін | 7,5–30 | |
| Топірамат | 100–400 | Клоназепам |
| Німодипін | 90–120 | |
| Окскарбазепін | 300–600 | |
| Зипразидон | 25–75 | Алпразолам |
| ІІІ лінія | ||
| Ботулотоксин | ||
| Клозапін | 12,5–50 | Пропранолол |
| Нейрохірургічне лікування | ||
| Стимуляція вентрального латерального ядра таламуса з обох боків | ||
| Ультразвукова деструкція таламуса під контролем магнітно-резонансної томографії | ||
| Гамма-ніж | ||
2. Додаткові:
- Обтяжений сімейний анамнез.
- Позитивна реакція тремору на алкоголь (50 мл 40% алкоголю покращує ходьбу у хворих на есенціальний тремор).
На Науково-практичній конференції проведено відеосесії клінічних випадків. Пацієнти із хворобою Паркінсона представили аудиторії результати їх танцювальної терапії, що покращує координацію рухів, стримує рівновагу хворих і в результаті дозволяє залишатися їм активними у соціумі. Вже з першого дня цей науково-освітній захід відзначився високою якістю доповідей зарубіжних та українських лікарів-науковців, великою кількістю бажаючих долучитися до роботи цієї Конференції та гідною організацією.
Катерина Давіденко,
фото Сергія Бека
