Регенеративная медицина: путь к долгой жизни в отсутствие болезней

В работе Форума приняли участие: Илья Емец — доктор медицинских наук, професcор, директор Государственного учреждения (ГУ) «Научно-практический центр детской кардиологии и кардио­хирургии Министерства здравоохранения (МЗ) Украины»; Валерий Дубиль — первый заместитель главы Комитета по вопросам здоровья нации, медицинской помощи и медицинского страхования Верховной Рады Украины (Комитет ВРУ); Михаил Загрийчук — заместитель министра здравоохранения Украины; Виталий Цымбалюк — академик, президент Национальной академии медицинских наук (НАМН) Украины; Дмитрий Олейник — глава Федерации работодателей Украины; Дмитрий Буряк — соучредитель «Научного парка «КАРДИО ПЛЮС». На Форуме также присутствовали представители Общественной организации «Украинская ассоциация детской кардиологии», Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, ведущие медицинские специалисты различных учреждений Украины и зарубежные представители — специалисты в области регенеративной медицины. Среди участников были исследователи, известные во всем мире своими работами в этой области: профессор Шакер Муса и Кит Марч (США), Пауль Фогт (Швейцария) и Жан Рубе (Бельгия).

Открывая Форум и обращаясь к присутствующим, И. Емец подчеркнул: «Мировая медицина стоит на фантастическом рубеже своих возможностей, когда можно будет восстанавливать любой поврежденный орган. На сегодня направление регенеративной медицины приобретает большое значение и является революционным для лечения при врожденной и приобретенной патологии, способствуя увеличению продолжительности и качества жизни пациентов.

Совместно с американскими коллегами мы планируем применять новейшие медицинские технологии — выращивать органы и ткани, используя выделенные стволовые клетки из пуповинной крови и околоплодной жидкости. Выращенные органы понадобятся для операций как людям пожилого возраста, так и детям с врожденными аномалиями развития. И речь идет не только о кардиохирургии. Это значит, что новорожденные дают возможность продлить качественную жизнь старикам. Уже есть препараты на основе плаценты: их введение позволяет при инсульте восстанавливать нейроны. Это настоящее чудо».

В. Дубиль отметил, что для него большая честь передать приветственное слово к участникам столь представительного форума от главы Комитета ВРУ Михаила Радуцкого. Весомые достижения кардиохирурга И. Емца в области техники выполнения операций на сердце у детей известны во всем мире.

Отмечают, что И. Емец с 1992 г. первым в Украине и на постсоветском пространстве начал успешно оперировать новорожденных со сложными пороками сердца с первого дня их жизни, впервые внедрил замену аортального клапана легочным аутотрансплантатом; разработал собственные методики реконструкции выходного тракта правого желудочка, что подтверждено патентом. Внедрение инновационных клеточных технологий в руководимом им кардиохирургическом центре придаст принципиально новый импульс в оказании помощи кардиологическим пациентам. Мы понимаем, что для развития этих новейших наукоемких технологий необходимо внедрение медицинского страхования, чтобы такая медицина стала доступна каждому, кто в ней нуждается.

М. Загрийчук подчеркнул: «Ни И. Емец, ни руководимый им Центр детской кардиологии и кардиохирургии как флагман отечественной медицины не нуждаются в дополнительной рекламе. Они достигли мирового признания. Поэтому просьба МЗ Украины и министра Зоряны Скалецкой — и далее успешно активизировать внедрение новейших технологий, и мы ожидаем от вас предложений по модернизации кардиологической помощи в Украине. Мы сейчас в одной команде и вместе можем улучшить ситуацию в здравоохранении. Одна власть ничего не стоит без профессионалов и профессиональной среды. В то же время мы ожидаем от вас не только профессионализма, но и гражданской позиции».

В. Цымбалюк отметил, что, как и в предыдущие годы, XIV Украинский форум не утратил своей новизны и благодаря большой научно-практической значимости собрал вместе представителей власти: Комитета ВРУ, МЗ Украины, а также духовенства, ведущих отечественных и иностранных ученых, практикующих врачей. Это свидетельствует о том, что Центр детской кардиологии и кардиохирургии является уникальным научным заведением, а его директор — не только талантливый кардиохирург, но и ученый, пристально следящий за всеми новыми научными медицинскими разработками и внедряющий их. И в этом есть глубокий философский смысл.

Проблема зарождения жизни и способность оказывать влияние на тонкие механизмы, могущие ее радикально изменить, всегда волновали научную мысль. Дискуссии вокруг этого вопроса не затихают и составляют основу духовной жизни человеческого сообщества, выразителем которых является церковь. Вот почему среди первых докладов, прозвучавших на Форуме, сделал Митрополит Львовский и Галицкий Филарет на тему «Церковный взгляд на современные и новейшие технологии в медицине. Регенеративная медицина». Он отметил: «Украинская православная церковь не отрицает разработки и исследования в сфере регенеративной медицины в том случае, если эта отрасль медицинской науки не будет нарушать устои христианских этических норм, запрещающих использовать эмбриональные стволовые клетки, осуществлять научные эксперименты над эмбрионами, даже на ранней стадии развития. Православная церковь осуждает и отрицательно относится к получению стволовых клеток из человеческих эмбрионов, считая эмбрион человеческим существом, в которое Господь вдохнул жизнь на этапе зачатия, а насильственное ее прерывание является смертным грехом. Эмбрион — это также человек, который является венцом творения (Быт. 1:2), так как создан по образу и подобию Божию (Быт. 1: 26–31, 5:1, 9:6; Прем. 2:23)».

При использовании эмбрионов из-за лечения одних людей должны погибать другие, а по Евангельскому закону это недопустимо.

Поэтому Православная церковь запрещает получать стволовые клетки такими путями:

1. из человеческих эмбрионов;
2. из эмбрионов, которые развились в результате терапевтического клонирования;
3. из эмбрионов, которые считаются «лишними» и полученные методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО);
4. из тел абортированных детей.

Что касается методов трансплантологии и 3D-биопринтинга, то они, по словам иерарха, «одобряются в том случае, если они будут действительно помогать человеку, без ущерба для других людей».

В таком контексте Украинская православная церковь не отрицает поиски новых методов и подходов в регенеративной медицине, чтобы таким образом эта отрасль науки служила не во вред, а на благо человечеству. К допустимым средствам медицинской помощи может быть отнесено искусственное оплодотворение половыми клетками мужа, поскольку оно не нарушает целостности брачного союза, не отличается принципиально от естественного зачатия и происходит в контексте супружеских отношений.

В завершение доклада митрополит Филарет напомнил всем, кто работает в медицинской научной сфере, что «помощь людям — это одна из самых главных Заповедей Господа нашего Иисуса Христа, который сказал: «так как вы сделали это одному из сих братьев Моих меньших, то сделали Мне» (Мф. 25.40)».

В тематическом докладе И. Емец поделился достижениями своего Центра, интеллектуальным вдохновителем которых был он сам. Прежде всего, это касалось операций на клапанах сердца и использования пуповинной крови новорожденных.

Если дефектный аортальный клапан заменить на искусственный, то со временем, когда ребенок подрастет, возникнет необходимость в повторной операции по замене клапана. И. Емец предложил формировать клапан из собственной ткани пациента — выкраивать его из ткани сердечной сумки. Опыт показал: такая технология наиболее приемлема в раннем возрасте — пересаженная «деталь» легко приживается и растет вместе с пациентом. На сегодня успешно выполнены сотни таких операций.

Ранее на место легочного клапана имплантировали донорский (операция Росса), однако, как известно, чужеродная ткань всегда хуже своей, она подвергается отторжению, не растет вместе с ребенком.

Другой подход на основе технологий регенеративной медицины заключается в выращивании ткани с использованием стволовых клеток, которые высаживают на подложку из синтетической ткани.

При естественном течении врожденных пороков сердца (ВПС) 40% больных умирают до 1 года, причем половина из них — в возрасте до 1 мес. А это для Украины — более 1000 детей.

Достижения современной детской кардиохирургии при условии своевременно проведенных хирургических коррекций позволяют спасти 95% прооперированных. На сегодня ВПС остаются в Украине одной из доминирующих причин детской смертности. По данным МЗ Украины, всего на учете находится около 40 тыс. детей с врожденной сердечно-сосудистой патологией в возрасте до 14 лет.

Также профессор И. Емец поделился опытом замены трикус­пидального клапана у новорожденного через 4 ч после его рождения. Ремонт клапана у маленьких детей обычно делается в Центре «любой ценой». В таком возрасте при использовании жестких синтетических протезов нередки нарушения желудочковой функции и нередко нет размеров протезов, подходящих для новорожденных. «Техника Росс II не оправдала наших ожиданий, — сообщил докладчик. — Мы разработали технологию замены трикуспидального клапана конструкцией из биологических тканевых цилиндров Matrix Patch^® («Autossue Berlin GmbH», Германия) с дистальной его привязкой к папиллярным мышцам.

Техника очень воспроизводимая, процедура имплантации быстрая, можно сделать протез любого размера. Протез не влияет на желудочковую функцию благодаря своей эластичности и сохранности подклапанного аппарата. По нашему мнению, —подытожил И. Емец, — протез цилиндра предлагает лучший «путь эвакуации», когда ремонтировать клапан слишком поздно и заменить его рано».

Также И. Емец впервые в мире предложил применять пуповинную кровь вместо донорской для операции на сердце новорожденных, за что был удостоен звания Лауреат первой номинации «Сенсация года». Такая «своя» кровь легко воспринимается организмом младенцев и к тому же лишает опасности заразиться чем-то от крови донора. Теперь с помощью этого новаторства начали спасать новорожденных детей с пороками сердца во всем мире.

Дмитрий Греков, доктор медицинских наук, Научно-практический центр детской кардиологии и кардиохирургии МЗ Украины, рассказал о перспективах и потенциале регенеративной медицины в кардиологии и кардиохирургии при лечении детей с врожденными пороками клапанов сердца. При использовании искусственного клапана маленькие пациенты с этой патологией нуждаются в нескольких хирургических вмешательствах, поскольку такой имплант не растет вместе с ребенком и требует замены по мере роста малыша. Кроме того, механический клапан требует длительной антикоагуляции из-за высокого риска тромбоэмболии. Наиболее амбициозной мечтой кардиохирургов и биотехнологов является создание биологического клапана, который бы после операции рос вместе с пациентом. Украинские ученые создали имплант, который больше не нуждается в замене, поскольку способен расти и меняться вместе с организмом ребенка. Д. Греков продемонстрировал лоскут ткани, выращенной на специальной тканевой подложке из стволовых клеток. Из этой ткани кардиохирурги моделируют миниатюрный клапан, створку или нужный фрагмент сердца, которые будут расти вместе с ребенком.

Чтобы получить необходимый фрагмент сердца, клетки пуповинной крови или жировой ткани помещают в сшитый трафарет, который в течение полутора месяцев обрастет своими тканями и превращается в нужный имплант.

Разработана технология работы с децеллюризованными сердечными клапанами, сшитыми с моноклональными антителами CD133 mAb. Они обеспечивают захват эндотелиальных клеток — предшественников CD133⁺ и, таким образом, стимулируют миграцию и трансдифференцировку интерстициальных клеток на поверхность подложки, сшитой CD133 mAb. Интерстициальные клетки производят новый коллаген и реконструируют клеточную матрицу Xeno в аутологичную.

Такая технология дешевле, чем культивирование стволовых клеток в пробирке, и способна получить более быстрый результат «запасных частей» аутологичных тканей, которые организм воспринимает как свои. Среди ближайших амбициозных целей — вырастить целое сердце.

Возможность использования стволовых клеток пуповинной крови в Украине для создания биопротезов клапанов сердца и других имплантов значительно расширяет терапевтические возможности для пациентов и спектр применения, сохраненного в Криобанке биоматериала.

П. Фогт, президент Фонда «Сердце Евразии», управляющий директор отделения сердечно-сосудистой хирургии, Университетская клиника Цюриха, Швейцария, также поделился опытом разработки и создания in vitro новых клеточных методов лечения.

Он отметил, что каждый год >250 тыс. пациентов по всему миру получают имплантаты сердечных клапанов. Детям требуется повторная операция по замене, потому что их тела все еще растут, тогда как протезы клапанов сердца — нет. Регенеративные клапаны сердца решают эту проблему.

П. Фогт использовал человеческие фибробласты, которые его сотрудники прикрепляли к материи из полимерных волокон соответствующей толщины. Слой аутологичных фибробластов покрывал искусственные клапаны сердца, создавая аутологичный эндотелий, способный к самовосстановлению. Такие «свои» в иммунологическом плане клапаны не отторгались, отпадала необходимость в иммуносупрессии и в антикоагуляции, и самое главное — они росли вместе с ребенком.

К. Марч, доктор медицинских наук, доктор философии Университета Флориды, Центр регенеративной медицины, в докладе «Достижения и будущие обещания в регенеративной медицине» напомнил о некоторых значимых датах развития в мире регенеративной медицины:

• Самые ранние пересадки костного мозга: 1959 г.
• Открытие гемопоэтических стволовых клеток в пуповинной крови человека: 1978 г.
• Успешная пересадка пуповинной крови человека: 1988 г. Банковская донорская пуповинная кровь в настоящее время является обычным источником донорских клеток для пациентов, у которых отсутствует соответствующий взрослый донор. >800 тыс. несвязанных единиц хранятся в государственных банках, а >5 млн образцов хранятся в частных банках. Более 1 млн трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток проведено к декабрю 2012 г. К 2015 г. 1516 центров трансплантации из 75 стран сообщили о ≈1,4 млн трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток: >950 тыс. — аутологичных, >400 тыс. — аллогенных.
• Публикация потенциала формирования кровеносных сосудов жировых (полученных из жира) стволовых клеток: 2004 г. В настоящее время клинические испытания быстро продвигаются в широком диапазоне показаний.
• Первые имплантации сконструированных трубчатых органов: 2004 г. Ранние клинические испытания с участием мочевого пузыря, сосудов.
• Открытие того факта, что клетки кожи взрослого человека могут быть перепрограммированы в плюрипотентное состояние (iPS), аналогичное состоянию эмбриональных стволовых клеток: 2007 г. — клинические испытания, начинающиеся в Японии.
• Публикация о том, что факторы роста, секретируемые жировыми стволовыми клетками (секретом — secretome), достаточны для уменьшения размера инсульта в доклинических исследованиях (на животных): 2008 г.
• Признание того, что эти факторы роста ответственны за активность стволовых клеток по всему организму: 2008–2019 гг. Клинические испытания с использованием секретома планируются по нескольким показаниям.
• 2012 г.: премьер-министр Японии выделил около 1 млрд дол. США на развитие японской регенеративной медицины в течение следующего десятилетия.
• 2018 г.: Япония одобрила предоставление патча стволовых клеток для лечения сердечной недостаточности.
• 2019 г.: Япония одобрила предоставление инъекции стволовых клеток для лечения спинного мозга.

В заключение К. Марч рассказал об опыте использования секретома как в неврологической, так и кардиологической практике. Аллогенный клеточный секретом клеток от здоровых доноров, культивируемых для обеспечения факторов роста, способен спасать и восстанавливать органы. Перфузионная обработка донорских сердец секретомом способна значительно увеличить время выживания охлажденных донорских сердец при их транспортировке с 4 до 6–8 ч. Важность пролонгации хранения донорских сердец доктор Марч подкрепил статистикой в США:

• 50 тыс. жителей США ожидают пересадки сердца.
• 10 тыс. донорских сердец удается получить ежегодно.
• Тем не менее только 3500 сердец пересаживают ежегодно.
• >50% неиспользования из-за короткого срока хранения — 4 ч.
• 100 тыс. дол. тратится на закупку донорского сердца.
• 880 тыс. дол. тратится на стационарные расходы.
• Увеличение количества трансплантаций сердца на 3 тыс. в год может спасти 3 тыс. жизней и добавить почти 3 млрд дол. дополнительного дохода.
• Приблизительно 70% донорских сердец не используются из-за:

– 30–35% неоптимального сердечного или сопутствующего заболевания;
– 30–35% не используется из-за короткого срока годности трансплантата.

Регенеративная медицина открывает принципиально новые возможности для развития трансплантологии.

«Стробирующие факторы» для «усыновления» клеточной терапии в Большую Фарму следующие:

1. Безопасность.
2. Эффективность.
3. Масштабируемость.
4. Доступность (стоимость, рассмотрение затрат/выгод).
5. Внутривенная доставка, где это возможно.
6. Аллогенный источник «с полки».
7. Можно хранить и транспортировать в некриогенных условиях.

Мартин Шваб, профессор, Институт регенеративной медицины, Цюрихский университет, Швейцария, сделал интересный доклад: «Сердце и мозг: новые способы улучшения нейронного, сосудистого и функционального восстановления после церебрального инсульта и повреждения спинного мозга».

В 90-х годах ХХ ст. докладчику с группой коллег удалось выявить специфические белки, ингибирующие рост аксонов нервной системы, которые они назвали Nogo-A. Они препятствуют восстановлению нервных волокон после инсультов и проводимости импульсов по периферическим нервным волокнам. Вначале в эксперименте ученые показали, что полученные ими антитела к белку Nogo-A способны запускать механизм восстановления поврежденной нервной ткани. Последующие многолетние клинические исследования доказали эффективность применения антител к Nogo-A в лечении при параплегии и тетраплегии — паралича соответственно обеих нижних конечностей и даже одновременного поражения ног и рук, других нарушений функций периферических нервных волокон (восстановление чувствительности и др.).

Более того, исследователи наблюдали восстановление кровеносных сосудов в полутени инсульта после инактивации Nogo-A или его рецептора. В итоге, если раньше это казалось чем-то невероятным и фантастическим, сейчас, благодаря введению антител к этому ключевому белку, наблюдают регенеративные процессы, появление чувствительности, восстановление моторики у пациентов. Это вселяет надежду на то, что со временем можно будет полностью восстанавливать нарушенные функции организма. М. Шваб продемонстрировал клинический случай, когда они поставили на ноги 30-летнего парализованного человека, и он вновь начал ходить.

Исследования влияния антител к Nogo-A у пациентов с инсультами в стадии уверенного завершения, и группы изучения расширяются с включением исследований регенерации поврежденных тканей спинного мозга и нервной системы, а также антитела к Nogo-A планируют применять для лечения при болезни Паркинсона. Если раньше считалось, что поврежденные нервные клетки не восстанавливаются, а мозг слишком таинственное и неприступное творение, то теперь взгляд меняется, и этот биологический суперкомпьютер — на самом деле открытая и живая структура, чью нарушенную функцию можно починить и восстановить.

Коммерциализация проекта привела к исследованию препарата в сотрудничестве с «Novartis Pharma», Базель (2000–2013). Полностью человеческое моноклональное антитело против антигена человека Nogo-A: ATI355/NG-101, IgG4 позволило открыть производство в условиях GMP и получить экспериментальную партию в количестве 1 кг для клинических исследований.

Шейкер Муса, профессор, исполнительный вице-президент и председатель Института фармацевтических исследований в колледже фармации и здравоохранения Олбани, США, рассказал о биомедицинском применении нанотехнологий в терапии стволовыми клетками.

Ученые Института выделили популяцию устойчивых к клеточному стрессу человеческих плюрипотентных стволовых клеток Muse, способных восстанавливать структуры и функции поврежденных клеток, тканей и органов человека. Популяция находится в жировой ткани и легкодоступна. Используя нанотехнологии в тканевой инженерии, исследователи усилили функции и дифференцировку стволовых клеток (Muse Cells) при их введении в целевую ишемическую область изучаемой ткани.

Отмечена высокая биодоступность инъецированных стволовых клеток, и эффективность зависела от их достаточного количества. Кроме развития тканеспецифических клеток, наблюдали ангиогенез, устойчивый потенциал для дифференцировки в эндотелиальные клетки и хорошо функционирующие сосудистые коллатерали.

Клетки Muse образуют характерные кластеры клеток in vitro, называемые «кластерами M», напоминающие образование эмбриональных и iPS-клеток. Клетки Muse сохраняют стабильный кариотип в культуре и низкую активность теломеразы.

Клетки Muse успешно регенерируют поврежденные ткани кожи, сердечной мышцы, печени, почек и нервной системы, демонстрируя высокую способность к самонаведению, интеграции в поврежденные ткани, пополнению новых клеток и восстановлению функции тканей, что продемонстрировано в различных моделях заболеваний и первоначальных клинических испытаниях.

Благодаря своим уникальным качествам и огромному потенциалу клетки Muse являются многообещающим кандидатом для регенерации тканей и терапии стволовыми клетками.

Нанотехнологии дают дополнительные преимущества для терапии клетками Muse. Нанокаркас в основном служит шаблоном для ECM (extracellular matrix). ECM — это композит из нановолоконных каркасов, которые представляют собой трехмерные конструкции с переплетенной пористой архитектурой порядка 50–500 нм в диаметре.

Волокна в основном состоят из коллагенов, фибрина и эластина, которые украшены адгезивными белками наноразмеров, такими как ламинин и фибронектин. Волокна могут быть натуральными или синтетическими, которые генерируются с использованием различных технологий, таких как электропрядение или разделение фаз.

Нанотехнологии могут усилить контроль клеточной активности на молекулярном уровне. Наносредой можно манипулировать, чтобы создать индивидуальные ниши развития и контролировать клеточный цикл, особенно в критической фазе G1–S.

Наноматериалы с различными путями адгезии и биохимическими градиентами и каналами позволят осуществить более надежное разделение, отбор и управление стволовыми клетками в культуре и в тканях пациентов.

Нанобиотехнология и терапия стволовыми клетками позволяют получать биосовместимые имплантаты и части тела для последующего введения в организм для замены ткани (например клапана сердца) или регенерации поврежденной ткани — костный пластырь, сосудистый пластырь, сердечный пластырь.

Будущие направления наноцелевых подходов основаны на улучшении механизмов самонаведения эндогенных стволовых клеток (Muse Cells) для восстановления и регенерации тканей.

О международном опыте применения пуповинной крови в кардиохирургии новорожденных рассказывал Кирилл Часовский — кандидат медицинских наук, клинический перфузиолог BC Children’s Hospital (Ванкувер, Канада), бывший сотрудник Центра детской кардиологии и кардиохирургии. Впервые в мире применили пуповинную кровь для операции на сердце новорожденных в рамках совместной программы Детского центра кардиологии и кардиохирургии, которую возглавляет профессор И. Емец, и биотехнологической компании ГЕМАФОНД — CorD. Эта методика исключает возможные осложнения от переливания донорской крови и позволяет оперировать младенцев уже через несколько часов после рождения.

Результаты программы CorD оказались настолько эффективными, что методика стала официальным протоколом использования в Украине (Приказ МЗ Украины от 01.10.2012 г. № 764) и в других странах мира.

О перспективах развития клеточной терапии в Украине участникам форума рассказал Ярослав Исаков, основатель современного лицензированного криобанка Украины — ГЕМАФОНД. В своей презентации он сосредоточил внимание на особенностях применения стволовых клеток и изучении источников их происхождения (пуповина, пуповинная кровь, плацента, жировая ткань и др.). Проводятся клинические исследования использования стволовых клеток для терапии при многих заболеваниях: неврологические и поведенческие врожденные пороки, аутизм, диабет, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, повреждения спинного мозга, пороки сердца, бесплодие, глухота и др. Поэтому изучение стволовых клеток дает надежду на здоровое будущее даже для людей, чьи болезни сегодня считают неизлечимыми.

Александр Галкин, Национальный технический университет Украины «Киевский политехнический институт имени Игоря Сикорского», Институт эпидемиологии и инфекционных заболеваний имени Л.В. Громашевского НАМН Украины, в докладе «Интерлейкин-7 человека: перспективы применения в регенеративной медицине и для лечения инфекционных заболеваний» раскрыл высокую эффективность при лечении экспериментальной раневой инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa. В экспериментальной группе репаративные процессы, вызванные введением интерлейкина, приводили к существенному ускорению заживления ран.

В опытах in vitro интерлейкин-7 также показал высокую эффективность для защиты против вирусов гепатита С и гриппа.

Мировые достижения регенеративной медицины

Ящерицы могут отращивать хвост и конечности. Плоские черви и морские звезды отращивают целые тела. Акулы постоянно заменяют потерянные зубы, зачастую отращивая более 20 тыс. зубов в течение всей жизни. Существуют и другие организмы с потрясающими регенеративными возможностями, благодаря которым они могут самовосстанавливаться даже после очень серьезных повреждений. Панцирные щуки могут отращивать целые плавники, а саламандры — конечности, и эти их части тела по своей сути являются эквивалентами человеческих рук и ног. К сожалению, люди такого бонуса лишены, но через прогрессивные инновации регенеративной медицины, усилия которой направлены на замену поврежденных органов и омоложение нашего физического тела, ученые пытаются передать эти практические сверхспособности людям. Радикальное продление человеческой жизни уже на горизонте. Очень скоро мы все получим регенеративные сверхспособности, которые ранее принадлежали лишь горстке животных и супергероям фантастических фильмов.

Исследователи считают, что гены, ответственные за механизмы самовосстановления у вышеперечисленных объектов исследования, присутствуют и у людей. Нужно просто найти генетические механизмы, которые смогут активировать эти «спящие» гены. Стоит также заметить, что ранее уже неоднократно выдвигались предположения о том, что регенераторные способности наших далеких предков были куда шире, чем сегодня.

Исследования ключевых генов, ответственных за самовосстановление в конченом итоге, по мнению ученых, должны привести к открытиям в области регенеративной медицины и к выращиванию утраченных органов и тканей.

Изучение стволовых клеток как основного реактивного двигателя в обновлении поврежденных клеток сейчас в центре внимания ученых большинства стран мира. Стволовые клетки — это неопределившиеся клетки, которые могут трансформироваться в специализированные клетки — сердца, мозга, печени, легких, кожи и так далее. Также они могут делиться, производя большее количество новых стволовых клеток.

У ребенка или у молодого взрослого человека этих стволовых клеток много, и они выступают в качестве встроенной системы восстановления. Они часто призываются на место повреждения или воспаления для ремонта и восстановления нормальной функции.

Но с возрастом наш запас стволовых клеток начинает уменьшаться в 100–10 000 раз в зависимости от ткани и органов. Кроме того, стволовые клетки подвергаются генетическим мутациям, которые снижают качество и эффективность обновления и восстановления организма человека и животных. Стволовые клетки потрясающие. Взрослые стволовые клетки действуют как своего рода система биологического обслуживания и ремонта.

Одним из вариантов восстановления и омоложения организма является извлечение и концентрация собственных аутологичных взрослых стволовых клеток из таких мест, как адипозная (или жировая) ткань или костный мозг.

Этих стволовых клеток, однако, меньше в количестве и они с возрастом претерпели мутации по сравнению с их изначальным исходным кодом при рождении. Поэтому ряд исследователей предпочитают альтернативный источник: получение стволовых клеток из плаценты или пуповины, оставшихся после родов. Эти стволовые клетки, доступные в большом количестве и содержащие неповрежденное программное обеспечение новорожденного, могут использоваться для омоложения, восстановления повреждений и даже оживления.

Эти стволовые клетки как химические фабрики, производящие жизненно важные факторы роста, которые могут помочь уменьшить выраженность воспаления, бороться с аутоиммунными заболеваниями, увеличить мышечную массу, восстановить сердце, головной и спиной мозг, печень и другие органы, суставы и даже оживить кожу и отрастить волосы.

Инъекции стволовых клеток способны значительно ускорить заживление ран, включая серьезные переломы и разрывы связок. К сожалению, клетки очень деликатны и часто погибают при непосредственном введении в организм. Ученые создали микрогель для инкапсуляции клеток внутри геля, который обеспечивает столовым клеткам защиту от физических повреждений и атак иммунной системы.

Биологи под руководством Кодзи Нисиды из Университета Осаки в Японии выявили новый способ выращивания и развития тканей, из которых состоит глазное яблоко человека. Ученые могут вырастить сетчатку, роговицу, хрусталик глаза и многое другое, используя лишь небольшой образец взрослой кожи.

В исследовании сотрудников Стэнфордского университета 7 из 18 лиц, переживших инсульт, согласившихся на лечение стволовыми клетками, показали значительное улучшение двигательной функции. Это лечение может сработать и с другими такими нейродегенеративными патологиями, как болезни Альцгеймера и Паркинсона.

Врачи из Центра нейрореставрации USC вводили стволовые клетки в поврежденный шейный отдел позвоночника, недавно парализованного 21-летнего мужчины. Спустя 3 мес он показал значительное улучшение чувствительности и движения обеих рук.

Исследователи Yang Chai и Herman Ostrow из Университета Южной Калифорнии (США) установили, что эпигенетическая регуляция может контролировать формирование и рост корней зубов, вплоть до выращивания новых зубов. Эпигенетические факторы основываются на изменениях в экспрессии соответствующих генов.

В 2019 г. врачи Великобритании излечили пациента с ВИЧ второй раз за всю историю благодаря эффективности стволовых клеток. После аллогенного гемопоэтического лечения стволовыми клетками больного раком (с ВИЧ) с лимфомой Ходжкина у пациента началась длительная ремиссия ВИЧ — 18 мес.

Во всем мире увеличивается количество пациентов, ожидающих очереди на трансплантацию органов, — и каждые 10 мин кто-то добавляется в эту очередь. Огромное количество людей, нуждающихся в «запасных частях», никогда не попадают в списки ожидания. И в среднем 20 человек умирают каждый день в ожидании пересадки. Органов катастрофически не хватает, и чрезмерный спрос на донорские органы будет только усиливаться. Очевидно, заместительная и восстановительная (регенеративная) медицина представляют здесь огромную возможность.

Уже научились выращивать ткани и органы из собственных аутологичных клеток, и на них нет реакции отторжения, а также нет необходимости в проведении иммуносупрессивной терапии.

В настоящее время эта технология уже применяется на людях, позволяя выращивать для пересадки лишь относительно простые по внутреннему устройству органы, такие как мочевой пузырь, кровеносные сосуды, влагалище, кости, часть печени, не говоря уже о коже.

С освоением технологии 3D-биопечати в создании запасных органов наступил прорыв. Удалось в эксперименте напечатать даже такой сложный орган, как сердце с развитой системой кровеносных сосудов и нервных волокон. На уровне органоидов уже напечатаны все органы живого организма. Для распечатки органа вначале создают коллагеновый остов-матрикс, на который 3D-принтер, управляемый командами созданной подробной карты структуры внутренностей соответствующего органа, «напыляет» слой подготовленных по органной дифференцировке стволовых клеток. Этот процесс рецеллюляризации позволяет стволовым клеткам расти на каркасе и дифференцироваться, создавая в конечном итоге нужную ткань с надлежащей функцио­нальностью.

Хоть пересадка аллотрансплантантов и может быть успешной, но и здесь на помощь пришли технологии со стволовыми клетками, а точнее с продуцируемыми ими белками: СTLA4-Ig и PD-L1 — подавляющие цитотоксические Т-лимфоциты и клеточные лиганды. Это делает трансплантат «невидимым» для иммунной системы человека.

Также, учитывая, что у взрослого и тем более пожилого человека «добыть» стволовые клетки непросто, ряд ученых предприняли попытки брать клетки глубоких слоев кожи и особым образом перепрограммировать, подвергая их как-бы «обратному развитию» —не формировать дифференцированную новую ткань, а наоборот, «уходя к истокам», становиться клетками-предшественниками. Но для этого необходима серьезная работа с генетическим материалом по программе Cello и устранение возможных возрастных хромосомных изменений.

Синъя Яманака, профессор Института передовых медицинских наук в Киото, в своих исследованиях показал, что гораздо более перспективным является использование стволовых клеток из тканей уже взрослого организма. Ученые сумели открыть метод перепрограммирования «взрослых» стволовых клеток в плюрипотентные. Эта методика позволяет специализированные стволовые клетки из взрослого организма полностью перепрограммировать, чтобы они стали универсальными клетками, с теми же функциями развития, как в эмбриональных стволовых клетках. Эти измененные стволовые клетки имеют способность дифференцироваться для формирования любых тканей человеческого организма.

Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) сегодня считаются многообещающим инструментом для клеточной терапии инсульта, поскольку они обладают способностью стимулировать эндогенный ангиогенез и нейрогенез благодаря секретируемым факторам, названных «секретом» (secretome) — совокупность всех белков, секретируемых клетками и тканями организма. Секретом служит богатым источником биомаркеров, отражающих различные физио­логические и патологические состояния организма.

Важнейшими регуляторными факторами, секретируемыми МСК, являются цитокины (IL-4, IL-10, NGF, BDNF, FGF, IGF, VEGF, TNF-α), а также белки, липиды и разные типы РНК экзосом. Именно эти факторы могут оказывать терапевтическое действие непосредственно на поврежденные клетки. В отличие от стволовых клеток, секретом не относится к средствам индивидуальной ауто­логичной терапии, и его можно использовать в аллогенной системе.

Один из примеров — это встречающаяся в природе молекула, известная как фактор дифференциации роста 11, или GDF11. После введения ее старым мышам воспроизводились многие регенеративные эффекты молодой крови, регенерировались сердце, мозг, мышцы, легкие и почки.

В частности, введение GDF11 снижает возрастную гипертрофию сердца, ускоряет восстановление скелетных мышц, улучшает переносимость физических нагрузок, улучшает работу мозга и мозговой кровоток, а также улучшает обмен веществ.

В последнее время внимание специалистов в области регенеративной медицины приковано к Muse-клеткам, мультилинейным стрессоустойчивым стволовым клеткам жировой ткани (Multi-lineage stress-enduring stem cells from adipose tissue — Muse-AT stem cells). Muse-AT-клетки не только способны выжить в условиях сильнейшего стресса, но и активируются им. Выделенные из удаленной при липосакции жировой ткани плюрипотентные Muse-AT-клетки экспрессируют многие маркеры эмбрио­нальных стволовых клеток и способны дифференцироваться практически в любой тип клеток организма без генетической модификации — в клетки мышц, кости, жира, кардиомиоциты, нейроны и гепатоциты и др. Генетические характеристики клеток, дифференцированных из Muse-AT, подтверждают их специализированные функции, а также способность к регенерации тканей при трансплантации после «пробуждения» стрессом.

Эта популяция клеток жировой ткани находится в состоянии покоя до тех пор, пока не подвергнется воздействию очень жестких условий. Они обладают способностью к выживанию в условиях, в которых обычно могут жить только раковые клетки, и, что примечательно, — Muse-клетки не образуют тератом.

Это самый дешевый и нескончаемый источник стволовых клеток, которые идеальны для регенерации совершенно всех основных тканей человеческого тела. Ожидается, что клетки Muse-AT смогут совершить настоящую революцию в лечении пациентов с болезнями сердца, печени, поражений центральной нервной системы и др.

Российско-китайская группа исследователей разрабатывает новый метод лечения ВИЧ-инфекции, основанный на комбинации клеточных технологий и редактировании генома. Несмотря на то что антиретровирусная терапия постоянно совершенствуется и способна эффективно сдерживать развитие ВИЧ-инфекции, она не в состоянии окончательно излечить это заболевание. Подход, предлагаемый учеными, может обеспечить полное излечение этого заболевания. Это достигается планомерной заменой клеток иммунной системы, которые инфицируют вирус, на резистентные. Такая терапия будет пациентспецифической. Самое главное — она способна вылечить ВИЧ.

За последние 10 лет число публикаций исследований в год, связанных со стволовыми клетками, увеличилось в 40 раз, и ожидается, что к 2022 г. рынок стволовых клеток вырастет до 297 млрд дол. Сейчас регенеративная медицина — это самостоятельная, бурно развивающаяся дисциплина. В 2006 г. стал выходить специализированный журнал «Regenerative medicine». Появились многочисленные институты и компании, занимающиеся разработкой методов лечения с помощью стволовых клеток. Лекарственные средства, созданные с помощью клеточных технологий, и в том числе селективно выделенные молекулы, продуцируемые стволовыми клетками (секретом), уже до конца 2030 г. существенно потеснят традиционные химические лекарственные средства. Уже сейчас таргетные препараты для лечения при онкологических заболеваниях начинают успешно вытеснять привычные химиопрепараты.

Сергей Гордиенко, кандидат медицинских наук.
Фото автора