Вірусні гепатити — серед основних причин глобальної смертності
Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, вірусні гепатити займають сьоме місце серед основних причин глобальної смертності, з яких 95% — вірусний гепатит В (ВГВ) або вірусний гепатит С (ВГС). На сьогодні у світі 71 млн людей живуть із ВГС та 257 млн — з ВГВ. Щороку вірусні гепатити є причиною 1,4 млн смертей, з яких 90% спричинені ВГВ або ВГС, 10% — іншими гепатотропними вірусами. Близько 71 млн осіб, інфікованих ВГС, перебувають у групі ризику щодо формування цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми.
Цироз печінки — дифузний процес, що характеризується фіброзом і трансформацією нормальної структури печінки з утворенням вузлів. До причин формування цирозу печінки відносяться:
- Зловживання алкоголем (60–70%).
- ВГВ та ВГС (10%).
- Неалкогольна жирова хвороба печінки (10%).
- Обструктивні захворювання жовчовивідних шляхів (5–10%).
- Гемохроматоз (5–10%).
- Інші причини (аутоімунний гепатит, медикаментозне ураження печінки, метаболічні захворювання тощо).
У подальшому лектор зосередила увагу аудиторії на особливостях менеджменту вірусасоційованого цирозу печінки та ускладнень, пов’язаних із цією патологією, зокрема проблемі асциту та печінкової енцефалопатії.
Асцит: класифікація та принципи лікування
Асцит — надмірне накопичення вільної рідини у черевній порожнині — є одним із найчастіших ускладнень цирозу печінки, яке розвивається на фоні прогресуючої портальної гіпертензії. Асцит у пацієнтів із цирозом печінки асоціюється з 50% смертністю протягом наступних двох років. Темпи переходу компенсованого цирозу печінки в декомпенсований становить 5–7% на рік.
Лектор представила увазі аудиторії класифікацію асциту, відображену в табл. 1.
| Класифікація | Коментар |
|---|---|
| За ступенем тяжкості | І ступінь: рідина в черевній порожнині визначається лише при ультразвуковому дослідженні (УЗД) |
| ІІ ступінь: симетричне помірне збільшення живота, при УЗД рідина визначається між петлями кишечнику, але не пересікає серединну лінію | |
| ІІІ ступінь: напружений асцит | |
| Залежно від відповіді на діуретичну терапію | Асцит, який піддається медикаментозній корекції |
| Рефрактерний асцит, який не піддається медикаментозній корекції, або діуретична терапія має несприятливі побічні ефекти/ускладнення |
Згідно з рекомендаціями Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (American Associations for the Study of Liver Diseases — AASLD), критерії діагностики рефрактерного асциту включають:
1. Відсутність відповіді на лікування:
a) зменшення маси тіла менше ніж на 0,8 кг кожні 4 дні або натрійурез <50 мЕкв/л;
б) інтенсивна діуретична терапія (включає антагоніст альдостерону — спіронолактон, максимальна доза якого становить 400 мг/добу в поєднанні із петльовим діуретиком фуросемідом, максимальна доза якого для консервативного лікування становить 160 мг/добу, а його добова доза — з розрахунку 2 мг/кг) протягом 1 тиж або парацентез (>5 л за процедуру).
2. Ранній рецидив асциту: повторне накопичення асцитичної рідини ІІ–ІІІ ступеня протягом 4 тиж від початку лікування.
3. Розвиток ускладнень, пов’язаних із проведенням діуретичної терапії:
a) печінкова енцефалопатія, яка розвинулася за відсутності інших провокуючих факторів;
б) ниркова недостатність: підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові на більше ніж 100% до рівня >2 мг/дл у пацієнтів, які відповідали на лікування;
в) гіпонатріємія: зниження рівня натрію в сироватці крові на більше ніж 10 ммоль/л до рівня <125 ммоль/л;
г) гіпокаліємія: зниження рівня калію в сироватці крові <3,5 ммоль/л;
ґ) гіперкаліємія: підвищення рівня калію в сироватці крові >5,5 ммоль/л.
Згідно з рекомендаціями Європейської асоціації з дослідження печінки (European Association for the Study of the Liver — EASL), менеджмент неускладненого асциту включає:
1. Помірне обмеження споживання натрію (80–120 ммоль/добу, що відповідає 4,6–6,9 г кухонної солі)/обов’язкове до виконання.
2. Уникнення дієти з низьким вмістом натрію (<40 ммоль/л)/ обов’язкове до виконання.
3. Тривалий постільний режим не є рекомендованим/обов’язковим.
Надалі лектор представила увазі аудиторії принципи менеджменту пацієнтів із первинним епізодом асциту, які включають такі положення:
1. Початкова терапія із застосуванням препаратів групи антагоністів альдостерону — спіронолактону: стартова доза 100 мг/добу з подальшим поступовим підвищенням дозування на 100 мг кожні 72 год до досягнення максимальної дози 400 мг/добу (якщо відсутній ефект при застосуванні діуретика в нижчих дозах).
2. У пацієнтів, в яких немає ефекту при терапії антагоністами альдостерону (зменшення маси тіла на менше ніж 2 кг/тиж), до лікування необхідно додати фуросемід: стартова доза 40 мг з подальшим поступовим підвищенням до досягнення максимальної дози 160 мг/добу.
3. У пацієнтів із тривалим або рецидивуючим асцитом ініціальна діуретична терапія повинна включати комбінацію діуретиків: антагоніста альдостерону та фуросеміду.
4. На фоні проведення діуретичної терапії зменшення маси тіла в динаміці повинно становити 0,5 кг/добу (у пацієнтів без набряків) та 1 кг/добу (у хворих із периферичними набряками).
5. Якщо застосування фуросеміду призводить до недостатньо вираженого терапевтичного ефекту, фуросемід можна замінити на торасемід.
6. При розвитку м’язових судом необхідно розглянути доцільність додавання до схеми лікування розчину альбуміну внутрішньовенно або баклофену у дозі 10 мг/добу з підвищенням дози на 10 мг/тиж до максимальної 30 мг/добу.
Показання до відміни діуретичної терапії включають:
- Збільшення вираженості проявів печінкової енцефалопатії.
- Зниження рівня натрію у сироватці крові <120 ммоль/л (незважаючи на обмеження вживання води).
- Гостре ураження нирок.
- Виражені м’язові судоми.
- Гіпокаліємія (зниження рівня калію у сироватці крові <3,5 ммоль/л) є показанням до відміни фуросеміду.
- Гіперкаліємія (підвищення рівня калію у сироватці крові >5,5 ммоль/л) є показанням до відміни спіронолактону.
У пацієнтів із цирозом печінки класу А/В за Чайлдом — П’ю при завершенні асциту та за відсутності його рецидиву протягом 3–4 міс підтримувального лікування необхідно розглянути питання про припинення діуретичної терапії. У пацієнтів із цирозом печінки класу С за Чайлдом — П’ю чи хронічною печінковою недостатністю з формуванням рефрактерного асциту показана тривала (іноді пожиттєва) діуретична терапія.
Лектор звернула увагу аудиторії на групи препаратів, які необхідно відмінити при ініціації лікування пацієнтів з асцитом (табл. 2).
| Група препаратів | Коментар |
|---|---|
| Нестероїдні протизапальні препарати: ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен | Посилюють продукцію простагландинів, що призводить до зниження ренальної перфузії та підвищення ризику розвитку гострої ниркової недостатності й гіпокаліємії |
| Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ | Приводять до зниження артеріального тиску, можуть зумовлювати порушення функції нирок |
| Антибіотики групи аміноглікозидів у монотерапії чи в комбінації з іншими антибіотиками (ампіцилін, мезлоцилін, цефалоспорини) | Підвищують ризик нефротоксичних побічних ефектів |
Надалі лектор представила увазі аудиторії принципи лікування пацієнтів із рефрактерним асцитом, які включають:
1. Парацентез із видаленням великої кількості асцитичної рідини (при великих гострих асцитах забирають рідину повільно з одночасним введенням 20% розчину альбуміну з розрахунку 8 г/л видаленої рідини).
2. За відсутності позитивної динаміки — трансюгулярне внутрішньопечінкове портосистемне шунтування, трансплантація печінки.
Печінкова енцефалопатія: визначення і терапевтична тактика
Печінкова енцефалопатія — синдром, що об’єднує потенційно оборотні неврологічні та психічні зміни, зумовлені набряком мозку і функціональними порушеннями центральної нервової системи при гострих і хронічних захворюваннях печінки з ознаками печінкової недостатності (і/або портосистемного шунтування венозної крові). Клінічно печінкова енцефалопатія проявляється розладами свідомості, зміною особистості, зниженням інтелекту тощо.
Маніфестація печінкової енцефалопатії на момент діагностування цирозу печінки наявна у 10–14% пацієнтів. У близько 40% пацієнтів із цирозом печінки може виникати один епізод печінкової енцефалопатії, тоді як у більшості відзначають повторні епізоди. У 20–80% пацієнтів із цирозом печінки діагностується мінімальна печінкова енцефалопатія.
Ведення пацієнтів із печінковою енцефалопатією включає:
1. Усунення тригерних факторів:
a) підвищеного азотного навантаження (шлунково-кишкова кровотеча, інфекції, дієта з високим вмістом білка);
б) зниженої елімінації токсинів (гіповолемія, ниркова недостатність, запор, портосистемне шунтування, низький комплаєнс до призначеного лікування);
в) порушення нейтротрансмісії (гіпоглікемія, застосування седативних препаратів, алкоголю).
2. Дієтичні рекомендації: добова енергетична цінність харчування повинна становити 35–40 ккал/кг маси тіла зі щоденним споживанням білка в межах 1,2–1,5 г/кг.
3. Препарати лактулози:
a) стартова терапія при гострій печінковій енцефалопатії становить 25 мл кожні 2–4 год до моменту появи двократного неоформленого випорожнення протягом дня;
б) підтримувальне дозування становить 15–45 мл від 2 до 4 разів на добу;
в) пацієнтам, які перебувають у комі, препарати лактулози можна вводити через назогастральний зонд або ректально у формі клізм (300 мл лактулози на 1 л води кожні 6–8 год);
г) стартова терапія при хронічній печінковій недостатності становить 30 мл 1–2 рази на добу;
ґ) згідно з даними систематичного огляду, як альтернативу можна застосовувати препарати лактитолу.
4. Антибіотикотерапія:
a) рифаксимін у дозі 400 мг 3 рази на добу є рекомендованим для вторинної профілактики рецидивів печінкової енцефалопатії у поєднанні з препаратами лактулози;
б) на сьогодні у зв’язку з можливими побічними ефектами призначення неоміцину (побічні ефекти включають нефротоксичність, ототоксичність, мальабсорбцію) та метронідазолу (побічні ефекти включають необоротну периферичну нейротоксичність) не рекомендовано.
Надалі лектор представила увазі аудиторії препарати, дані про ефективність яких недостатні, попередні або відсутні, та які можна застосовувати як альтернативну чи додаткову терапію при печінковій енцефалопатії:
- Препарати L-орнітину L-аспартату: внутрішньовенно крапельно у дозі 20–30 г протягом 7–14 днів (пероральне застосування препарату не впливає на вираженість регресування симптоматики).
- Препарати амінокислот: рекомендується їх пероральне застосування.
- Препарати альбуміну: тривале застосування їх у високих дозах асоціюється з нижчою частотою розвитку епізодів гострої печінкової енцефалопаії ІІІ–IV стадії.
- Препарати ацетил-L-карнітину.
- Пробіотики.
Етіотропна терапія у пацієнтів з вірусасоційованим цирозом печінки
Рекомендації EASL (2018) щодо менеджменту ВГС з декомпенсованим цирозом печінки, наявністю показань до трансплантації печінки або після її проведення включають такі положення:
1. Інгібітори протеаз протипоказані пацієнтам із декомпенсованим цирозом печінки (класом В або С за Чайлдом — П’ю);
2. Пацієнтам із декомпенсованим цирозом печінки (клас В або С за Чайлдом — П’ю) без гепатоцелюлярної карциноми, які очікують трансплантації печінки з оцінкою Моделі кінцевої стадії захворювання печінки (Model for End Stage Liver Disease — MELD) <18–20, можна призначити лікування із застосуванням софосбувіру/ледіпасвіру (генотипи 1, 4, 5 або 6) або софосбувіру/велпатасвіру (усі генотипи) зі щоденним застосуванням рибавірину, дозування якого розраховується залежно від маси тіла (1000 мг у пацієнтів з масою тіла <75 кг або 1200 мг — у пацієнтів ≥75 кг), протягом 12 тиж.
3. У пацієнтів з декомпенсованим цирозом печінки без гепатоцелюлярної карциноми (клас В або С за Чайлдом — П’ю), які очікують трансплантації печінки з оцінкою MELD <18–20 та отримують софосбувір з ледіпасвіром у поєднанні з рибавірином або софосбувір з велпатасвіром у поєднанні з рибавірином, початкове дозування рибавірину становить 600 мг/добу, в подальшому корекцію дозування проводять залежно від переносимості препарату.
Лектор представила рекомендації AASLD (2018) щодо лікування пацієнтів із декомпенсованим цирозом печінки та ВГС (генотип 1, 4, 5 або 6) залежно від наявності або відсутності протипоказань до призначення рибавірину (табл. 3, 4).
| Схема лікування | Тривалість лікування, тиж |
|---|---|
| Ледіпасвір (90 мг)/софосбувір (400 мг) у поєднанні з рибавірином у низькій початковій дозі (600 мг, підвищення дози залежно від переносимості) | 12 |
| Велпатасвір (100 мг)/софосбувір (400 мг) у поєднанні з рибавірином (дозування залежно від маси тіла) | 12 |
| Для генотипу 1 або 4: даклатасвір (60 мг) + софосбувір (400 мг) у поєднанні з рибавірином у низькій початковій дозі (600 мг, підвищення дози залежно від переносимості) | 12 |
| Схема лікування | Тривалість лікування, тиж |
|---|---|
| Ледіпасвір (90 мг)/софосбувір (400 мг) | 24 |
| Велпатасвір (100 мг)/софосбувір (400 мг) | 24 |
| Для генотипу 1 або 4: даклатасвір (60 мг) + софосбувір (400 мг) | 24 |
Також лектор висвітлила схеми лікування пацієнтів із декомпенсованим цирозом печінки та ВГС (генотип 1, 4, 5 або 6), в яких в минулому було неуспішне лікування при застосуванні софосбувір- або NS5A-вмісних противірусних схем терапії (табл. 5).
| Схема лікування | Тривалість лікування, тиж |
|---|---|
| Для хворих, які отримували софосбувірвмісні схеми лікування: ледіпасвір (90 мг)/софосбувір (400 мг) у поєднанні з рибавірином у низькій початковій дозі (600 мг, підвищення дози залежно від переносимості) | 24 |
| Велпатасвір (100 мг)/софосбувір (400 мг) у поєднанні з рибавірином (дозування залежно від маси тіла) | 24 |
Наприкінці свого виступу лектор висвітлила принципи менеджменту пацієнтів із хронічним ВГВ та декомпенсованим цирозом печінки згідно з рекомендаціями EASL (2018) та AASLD (2018), які включають такі положення:
1. Препарати пегільованого інтерферону протипоказані пацієнтам із декомпенсованим цирозом печінки.
2. Необхідно надавати перевагу аналогам нуклеозидів із високим порогом до формування резистентності: ентекавіру або тенофовіру дизопроксилу фумарату.
3. Дозування ентекавіру у пацієнтів із декомпенсованим цирозом печінки становить 1 мг 1 раз на добу, а у пацієнтів із компенсованим цирозом печінки — 0,5 мг 1 раз на добу.
4. У пацієнтів із порушенням функції нирок можливим варіантом лікування може бути застосування тенофовіру алафенаміду, проте даних щодо його ефективності та безпеки у цих хворих на сьогодні недостатньо.
Таким чином, вірусасоційований цироз печінки є актуальною проблемою сучасності. Лікування хворих із вірусасоційованим цирозом печінки включає етіотропну противірусну терапію та симптоматичну терапію, спрямовану на усунення ускладнень (асциту та печінкової енцефалопатії).
Анастасія Козловська
