Оцінка впливу терапії на стан мінеральної щільності кісткової тканини у пацієнтів обох статей із ревматоїдним артритом

Вступ

Ревматоїдний артрит (РА) — запальне захворювання суглобів, що асоціюється із втратою кісткової маси (ВКМ) та розвитком остеопорозу (Shaw A.T., Gravallese E.M., 2016). ВКМ спричинена кількома групами факторів, зокрема запальним процесом, зниженням фізичної активності та особливостями лікування (Heidari B., Jalali F., 2005; Coulson K.A. et al., 2009; Heidari B., Hassanjani Roushan M.R., 2012; Heidari B. et al., 2015). На тлі РА розвивається системний і локальний остеопороз, ступінь якого варіює залежно від тяжкості захворювання та ефективності контролю запального процесу протизапальними й хворобо-модифікуючими лікарськими засобами (Schett G., Gravallese E., 2012).

Препарат першої лінії в лікуванні пацієнтів із РА — метотрексат (МТ) (Di Munno O. et al., 2004). У численних експериментальних та клінічних дослідженнях накопичено достатньо відомостей про відсутність негативного впливу МТ у низьких дозах, що застосовують для лікування пацієнтів із РА, на показники ремоделювання кісткової тканини (КТ), ризик розвитку остеопорозу, частоту малотравматичних переломів, а також запобігання виникненню та прогресії кісткових ерозій (Григорьева Н.В., 2009). Інші лікарські засоби, що можуть сприяти зниженню активності РА та досягненню ремісії, — глюкокортикоїди (ГК), які володіють не лише потужною протизапальною та імуносупресивною дією, але й здатні знижувати швидкість супутньої деструкції при РА (Виноградова Н.А., 2004; Blavnsfeldt A.G. et al., 2018). Вважають, що ефективність застосування цих лікарських засобів зумовлює зниження та стабілізацію запального процесу, що повинно опосередковано сприяти зменшенню ВКМ. Проте тривале застосування та високі дози МТ та ГК можуть бути самостійними факторами її втрати (Cranney A.B. et al., 2001; Heidari B. et al., 2018). Існуючі на сьогодні протиріччя щодо впливу протизапальних та хворобо-модифікуючих препаратів на КТ можуть бути зумовлені різноманіттям аналізованих доз, тривалості застосування (ТЗ), ділянки дослідження мінеральної щільності КТ (МЩКТ).

Мета — вивчити вплив терапії на стан МЩКТ у пацієнтів із РА обох статей.

Об’єкт і методи дослідження

Обстежено 145 пацієнтів із РА віком 18–72 роки:

• 117 (80,7%) жінок (середній вік — 45,4±13,0 року; середній зріст — 165,0±5,7 см; середня маса тіла — 69,8±13,2 кг);
• 28 (19,3%) чоловіків (середній вік — 46,4±16,9 року; середній зріст — 175,1±6,3 см; середня маса тіла — 75,6±16,5 кг).

У дослідження включали пацієнтів, які на момент обстеження регулярно застосовували моно- чи комбіновану терапію МТ, ГК, біологічними агентами (БА) тривалістю >1 періоду напіввиведення відповідних лікарських засобів. У дослідження не включали пацієнтів, які на момент обстеження застосовували будь-які інші хворобо-модифікуючі та остеотропні лікарські засоби.

Пацієнтів розподілили на групи залежно від одержуваної терапії. МТ застосовували 60,7% чоловіків, 87,0% жінок у репродуктивний (РП) та 85,4% — у постменопаузальний період (ПМП); ГК — 64,3% чоловіків, ГК — 62,3% жінок у РП та 77,1% — у ПМП; БА — 46,4 та 33,3% жінок у РП і ПМП відповідно, чоловіки БА не застосовували. Клініко-анамнестична характеристика груп представлена в табл. 1 та 2.

За основними клініко-анамнестичними характеристиками сформовані групи пацієнтів чоловічої статі не відрізнялися; жіночої статі — достовірно відрізнялися (p<0,05) за віком і тривалістю РА, які є самостійними факторами ВКМ при РА. Тому абсолютні (середні) показники МЩКТ не порівнювали, а використовували відносні величини й непараметричні методи статистичного дослідження.

Під час обстеження пацієнтів застосовували загальноприйняті методи: опитування, огляд, загальноклінічне й ортопедичне обстеження, анкетування, функціональне тестування, лабораторні та інструментальні методи дослідження. Інформацію щодо застосування, тривалості та доз окремих лікарських засобів (МТ, ГК, БА) одержували шляхом опитування та підтверджували даними з особистих медичних карток пацієнтів.

Залежно від етапу дослідження визначали категорії пацієнтів:

• за фактом застосування ГК, МТ, БА: пацієнти, які застосовували (+) та не застосовували (–) відповідні лікарські засоби;
• дозозалежний вплив ГК та МТ: пацієнти, які застосовували ГК у перерахунку на преднізолон (ПЗ) у дозі <5 та >5 мг/добу; пацієнти, які застосовували МТ у дозі <10; 10–15 та >15 мг/тиж;
• за ТЗ ГК у дозі >5 мг/добу: <3 міс, 3 міс – 2 роки; 2–5 та >5 років.

Крім того, підраховували індекси стандартизації дози (ІСД) ГК:

• кумулятивна доза (КД) ГК (г) — визначали, враховуючи усі прийняті дози ГК за весь період лікування у перерахунку на ПЗ;
• КД ГК на площу поверхні тіла (ППТ) (г/м²) — розраховували з використанням формули Мостеллера.

Перерахунок дози різних ГК на відповідну дозу ПЗ проводили за допомогою калькулятора (http://reference.medscape.com/calculator/corticosteroid-dosing-glucocorticoid).

МЩКТ визначали методом двохенергетичної рентгенівської абсорбціометрії на апараті «HOLOGIC Discovery» на рівні поперекового відділу хребта (L_І–L_IV), проксимального відділу стегнової кістки (шийка стегнової кістки (ШСК), вся стегнова кістка (ВСК)), кісток передпліччя (КП) (середня ⅓ КП) — ділянка 33%, дистальна ⅓ КП, ультрадистальний відділ (УДВ) КП (Heidari B. et al., 2018).

Статистичний аналіз проводили з використанням пакетів програм «Statistiсa 6.0». Для оцінки наявності зв’язків між змінними залежно від розподілу використовували параметричні та непараметричні кореляційні аналізи. Критичним рівнем значущості при перевірці статистичних гіпотез вважали р<0,05.

Результати та їх обговорення

На початковому етапі вивчали зв’язки між фактом застосування (застосовує/не застосовує) ГК, МТ, БА та показниками МЩКТ досліджуваних ділянок скелета залежно від статі. Встановлено, що у пацієнток жіночої статі на стан КТ всіх відділів скелета достовірно негативно впливає застосування ГК та позитивно — БА на МЩКТ УДВ КП (рівень значущості коефіцієнта В <0,05 та p<0,05). Крім того, зв’язки між показниками МЩКТ та застосуванням лікарських засобів залежать від фізіологічного періоду життя, в якому перебуває жінка. Так, у пацієнток у РП достовірно негативний вплив має застосування ГК, особливо на МЩКТ ШСК та ВСК, у пацієнток у ПМП — МТ (негативний на МЩКТ L_І–L_IV та ВСК) та БА (позитивний на МЩКТ ВСК та УДВ КП). У пацієнтів чоловічої статі визначено лише тенденцію до негативного впливу застосування ГК на показник МЩКТ L_І–L_IV (табл. 3).

На наступному етапі вивчали дозозалежний вплив застосування ГК та МТ на втрату МЩКТ (системний ефект) та розвиток рентгенологічних змін (локальний ефект) у пацієнтів із РА обох статей. В усіх пацієнток встановлено достовірний дозозалежний вплив застосування ГК (p<0,05) на зниження показників МЩКТ L_І–L_IV, ШСК, середньої ⅓ КП, кортикально-трабекулярного співвідношення (КТС) та наявності ерозій (Нер), підвищення рентгенологічної (Ro) стадії за Штейнброкером і показником рахунку ерозій (Рер) за модифікованою методикою Шарпа, що свідчить про достовірний негативний ефект застосування ГК щодо ВКМ та розвитку як системного, так і локального остеопорозу в осіб жіночої статі. У пацієнток у РП застосування ГК достовірно асоціювалося з прогресуванням усіх досліджуваних Ro-ознак РА, а у пацієнток у ПМП — з розвитком ВКМ на рівні L_І–L_IV та підвищенням Rо-стадії за Штейнброкером й показником Рер за модифікованою методикою Шарпа в модифікації ван дер Хейде. Застосування МТ в усіх пацієнтів достовірно негативно (p<0,05) впливало на ВКМ на рівні середньої ⅓ КП та зменшення КТС, причому у пацієнток у РП цей ефект вірогідно підтверджений для ділянок середньої ⅓ КП та ШСК, а у пацієнток у ПМП — для L_І–L_IV. У пацієнтів чоловічої статі зниження показників МЩКТ L_І–L_IV та ШСК, Нер та Rо-стадія за Штейнброкером достовірно асоціювалися з дозозалежним застосуванням ГК — з підвищенням дози знижувалися показники МЩКТ. Достовірних зв’язків між показниками МЩКТ та застосуванням МТ не виявлено (табл. 4).

Зважаючи на отримані результати, а також дані літератури щодо негативного впливу терапії РА із застосуванням ГК, на наступному етапі проведено аналіз:

• зв’язків між показниками МЩКТ та ІСД ГК (застосування ГК в дозі ≥5 мг/добу, ТЗ ГК в дозі ≥5 мг/добу) (роки);
• КД ГК у перерахунку на ПЗ (г);
• КД ГК ППТ (г/м²).

В усіх пацієнток показники МЩКТ основних ділянок ризику розвитку остеопорозу та ВКМ, а відповідно й переломів (L_І–L_IV, ШСК, ВСТ), достовірно негативно корелюють з усіма ІСД ГК (p<0,05). Крім того, у пацієнток у РП всі індекси, що вивчали, достовірно негативно корелювали з показниками МЩКТ ШСК та ВСК; з показником МЩКТ L_І–L_IV достовірно корелював лише показник КД ГК ППТ. У пацієнток у ПМП всі ІСД вірогідно пов’язані лише з показником МЩКТ L_І–L_IV. Зазначимо, що серед досліджуваних ділянок КП лише показник МЩКТ УДВ КП в усіх пацієнток мав достовірно негативний кореляційний зв’язок з індексом КД ГК, що може свідчити про «накопичувальний» вплив застосування ГК у пацієнток незалежно від віку та наявності менопаузи. У пацієнтів чоловічої статі встановлено достовірні (p<0,05) кореляції між показниками МЩКТ усіх досліджуваних ділянок скелета, крім УДВ КП, та ІСД застосовуваних ГК.

З метою визначення прогностичної цінності ІСД ГК для моніторингу ВКМ різних відділів скелета в пацієнтів із РА проведено покроковий регресійний аналіз. Так, у всіх пацієнток із РА факт застосування ГК (p<0,05), незалежно від дози і ТЗ, достовірно негативно впливав на показники МЩКТ L_І–L_IV (p=0,03) та ШСТ (p=0,006). Для втрати МЩКТ ШСК в усіх пацієнток додатково інформативними є КД ГК у перерахунку на ПЗ (p=0,02), а для МЩКТ середньої ⅓ КП — доза ГК ≥5 мг/добу (p=0,008) (табл. 5).

У пацієнток у РП прогностичну цінність для моніторингу стану МЩКТ L_І–L_IV (p=0,01) та ШСК (p=0,001) має також сам факт застосування ГК, незалежно від дози і ТЗ. Для прогнозування ВКМ на рівні ШСК додаткову інформативність мають також інші ІСД ГК: КД ГК у перерахунку на ПЗ (p=0,05–0,004) та доза ГК ≥5 мг/добу (p=0,02). Що стосується МЩКТ КП, то у пацієнток у РП виявлено достовірний регресійний зв’язок лише між МЩКТ УДВ КП та ІСД ГК, зокрема з КД ГК у перерахунку на ПЗ (p=0,0001) та дозою ГК ≥5 мг/добу (p=0,0001) (табл. 6).

У пацієнток у ПМП достовірно інформативного ІСД ГК для МЩКТ L_І–L_IV не виявлено. Встановлено лише тенденцію зв’язку між МЩКТ цієї ділянки скелета і дозою ГК ≥5 мг/добу (p=0,07). Цей індекс виявився достовірним для прогнозування ВКМ у ділянці середньої ⅓ КП (p=0,02). При дослідженні стегнової кістки у пацієнток у ПМП визначена ділянка МЩКТ ВСК (показник Total) достовірно пов’язана з КД ГК у перерахунку на ПЗ (p=0,02–0,007) та дозою ГК ≥5 мг/добу (p=0,02). Аналогічною зоною ризику, пов’язаною з КД ГК у пацієнток у РП, була ділянка передпліччя (табл. 7).

У пацієнтів чоловічої статі із РА прогностичну цінність мають: доза ГК ≥5 мг/добу для МЩКТ L_І–L_IV і ТЗ ГК в дозі ≥5 мг/добу для МЩКТ ШСК та середньої ⅓ КП. Крім того, сам факт застосування ГК у складі терапії при РА у пацієнтів чоловічої статі є фактором ризику для ВКМ на рівні ШСК (табл. 8).

Висновки

1. Застосування ГК у лікуванні пацієнток із РА достовірно негативно впливає на показники МЩКТ усіх відділів скелета, особливо на стан КТ стегнової кістки у пацієнток у РП. Застосування МТ пов’язано зі зниженням показників МЩКТ L_І–L_IV та ВСК у пацієнток у ПМП, а БА мають протекторні властивості щодо збереження кісткової маси на рівні ВСК та УДВ КП у цієї групи хворих. На тлі застосування ГК для моніторингу ВКМ у пацієнток жіночої статі на рівні КП слід звертати особливу увагу на показники МЩКТ УДВ КП та ВСК.

2. У пацієнтів чоловічої статі із РА встановлено сайтспецифічний дозозалежний вплив терапії ГК на стан КТ, що достовірно асоціюється з ІСД ГК: доза ГК ≥5 мг/добу — з показником МЩКТ L_І–L_IV і ТЗ ГК в дозі ≥5 мг/добу — з показниками МЩКТ ШСК і середньої ⅓ КП.

3. Застосування ГК в терапії при РА пов’язано з системною (зниження показників МЩКТ різних відділів скелета) та локальною (збільшення кількості ерозій, прогресування Rо-стадії) ВКМ в осіб обох статей.

Список використаної літератури

• Виноградова Н.А. (2004) Влияние комбинированной терапии глюкокортикостероидами и метотрексатом на суставную деструкцию при ревматоидном артрите. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Москва, 134 с.
• Григорьева Н.В. (2009) Метотрексат и костная ткань (обзор литературы). Нов. мед. фармац., 19 (293) (http://www.mif-ua.com/archive/article/10567).
• Blavnsfeldt A.G., de Thurah A., Thomsen M.D. et al. (2018) The effect of glucocorticoids on bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Bone, 114: 172–180.
• Coulson K.A., Reed G., Gilliam B.E. et al. (2009) Factors influencing fracture risk, T score, and management of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis in the Consortium of Rheumatology Researchers of North America (CORRONA) registry. J. Clin. Rheumatol., 15: 155–160.
• Cranney A.B., McKenedry R.J., Wells G.A. et al. (2001) The effect of low dose methotrexate on bone density. J. Rheumatol., 28: 2395–2399.
• Di Munno O., Mazzantini M., Sinigaglia L. et al. (2004) Effect of low dose methotrexate on bone density in women with rheumatoid arthritis: results from a multicenter cross-sectional study. J. Rheumatol., 31 (7): 1305–1309.
• Heidari B., Firouzjahi A.R., Haj Mirghassemi M. et al. (2015) Relationship between bone mineral density and duration of rheumatoid arthritis. Ind. J. Rheumatol., 10: 10–15.
• Heidari B., Hassanjani Roushan M.R. (2012) Rheumatoid arthritis and osteoporosis. Casp. J. Intern. Med., 3: 445–446.
• Heidari B., Heidari P., Hajian-Tilaki K. et al. (2018) Effect of long-term low dose prednisolone administration on bone mineral density: relating to non-compliant women with rheumatoid arthritis. Casp. J. Intern. Med., 9 (2): 171–177.
• Heidari B., Jalali F. (2005) Bone densitometry in patients with rherumatoid arthritis. Acta Med. Iran., 43: 99–104.
• Schett G., Gravallese E. (2012) Bone erosion in rheumatoid arthritis: mechanisms, diagnosis and treatment. Nat. Rev. Rheumatol., 8: 656–664.
• Shaw A.T., Gravallese E.M. (2016) Mediators of inflammation and bone remodeling in rheumatic disease. Semin. Cell Dev. Biol., 49: 2–10.

Адреса для листування:
Романовський Андрій Віталійович
02000, Київ, вул. Народного ополчення, 5
Державна установа «Національний науковий центр
«Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України»
E-mail: [email protected]

Одержано 23.09.2019