Альтернативные органическим нитратам доноры оксида азота. Сиднонимины в лечении пациентов с кардиоваскулярной патологией

Роль оксида азота в кардиоваскулярном гомеостазе

В настоящее время установлена решающая роль эндотелия в регуляции сосудистой функции, а также прямая корреляционная взаимосвязь между риском возникновения сердечно-сосудистых событий и дисфункцией эндотелия (ДЭ) в различных когортах пациентов (Березин А.Е., 2010). Являясь основным регулятором сосудистого гомеостаза, эндотелий конт­ролирует тонус сосудов, поддерживая баланс между вазодилатацией и вазоконстрикцией, а также процессы пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, тромбообразования, фибринолиза и многие другие (Задионченко В.С. и соавт., 2002). ДЭ приводит к нарушению этого равновесия и повреждению стенки артерий, являясь ключевым патогенетическим компонентом ишемической болезни сердца (ИБС) и ранним свидетельством атеросклероза уже в доклинической его стадии, предшествующим ангиографическим и ультразвуковым подтверждениям наличия атеросклеротической бляшки (Herman A.G., Moncada S., 2005).

Основной причиной ДЭ у пациентов с коронарным атеросклерозом является нарушение образования или активности эндотелийзависимого релаксирующего фактора — оксида азота (nitric oxide — NO) — вазодилатирующей субстанции, высвобождаемой эндотелиальными клетками сосудов. В физиологических условиях NO постоянно вовлечен в адаптацию сосудистой системы к повышенным метаболическим потребностям, физическим нагрузкам (Задионченко В.С. и соавт., 2002) и обеспечивает регуляцию тонуса сосудов и антикоагулянтных свойств крови, оказывает влияние на адгезию лейкоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и апоптоз (Коваленко В.Н. (ред.), 2008). Основные эффекты NO представлены в таблице.

Снижение биологической доступности NO для эндотелиоцитов негативно отражается на вазодилатирующей способности сосудов и вносит важный вклад в прогрессирование многих кардиоваскулярных заболеваний, в частности ИБС и сердечной недостаточности (СН) (Березин А.Е., 2010). В связи с этим неотъемлемой частью терапии пациентов с данной патологией является применение доноров NO (органических нитратов, сиднониминов).

Органические нитраты: преимущества и ограничения применения

Благодаря снижению потребности миокарда в кислороде и увеличению притока крови к ишемизированной области органические нитраты (глицерола тринитрат (нитроглицерин), изосорбида динитрат и его природный активный метаболит изосорбида-5-мононитрат) сохраняют свои позиции среди основных антиангинальных лекарственных средств. Основным эффекторным субстратом нитратов является NO, что обусловливает их способность частично восполнять его недостаток у пациентов с ИБС (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2005).

Являясь пролекарствами, нитраты становятся активными после ряда метаболических превращений. Внутри гладкомышечной клетки сосуда они взаимодействуют с сульфгидрильными (тиоловыми, -SH) группами эндогенных нитратных рецепторов, в результате чего происходит высвобождение NO. Последний активирует растворимую гуанилатциклазу, что приводит к повышению образования циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках и тромбоцитах и далее — к снижению содержания внутриклеточной концентрации ионизированного кальция, расслаблению гладких мышц сосудов и вазодилатации, а также торможению активности тромбоцитов и макрофагов (Задионченко В.С. и соавт., 2002; Окороков А.Н., 2002; Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2005).

При применении в низких дозах нитропрепараты вызывают расширение преимущественно сосудов венозного русла, что приводит к депонированию крови в венах и снижению преднагрузки на сердце, давления в камерах сердца (в частности конечно-диастолического давления в полости левого желудочка), систолического напряжения его стенок. Вследствие этого потребность миокарда в кислороде снижается, а его перфузия улучшается, особенно в субэндокардиальных отделах. При применении в высоких дозах нитропрепараты влияют преимущественно на крупные артерии, включая коронарные сосуды сердца. Селективная дилатация именно крупных коронарных сосудов является важнейшим фактором оптимизации миокардиального кровотока в ишемизированных зонах (Fox K. et al., 2006; Коваленко В.Н. (ред.), 2008; Лутай М.І. та співавт., 2010).

Наряду с вазодилатацией нитраты обладают антитромбоцитарной и антитромботической активностью, проявляющейся в снижении агрегации тромбоцитов, их адгезии и дисперсии образующихся скоплений тромбоцитов (Мельник М.В., 2009).

Высокая антиангинальная эффективность позволяет применять органические нитраты практически при всех формах ИБС, в том числе стабильной стенокардии напряжения. При этом значительно уменьшается количество приступов стенокардии, повышается толерантность к физичес­кой нагрузке. Однако следует отметить, что применение нитратов показано далеко не всем пациентам с ИБС. Так, у около 10% больных стабильной стенокардией применение нитратов неэффективно и еще у 10% — сопровождается развитием побочных эффектов, требующих их отмены (Коваленко В.Н. (ред.), 2008).

Проблема толерантности к нитратам и пути ее преодоления

Основным ограничением, связанным с непрерывным применением нитратов, является развитие толерантности к ним, проявляющейся в снижении или полном исчезновении терапевтического эффекта у значительной части пациентов. Например, эффективность лечения при постоянном применении изосорбида динитрата в дозе 10–20 мг 4 раза в сутки в течение 1 мес остается стабильной лишь у 10–15%, значительно снижается — у 60–70% и сопровождается полной потерей антиангинального эффекта у 10–15% пациентов со стабильной стенокардией (Коваленко В.Н. (ред.), 2008; Лутай М.І. та співавт., 2010). Обычно толерантность развивается при длительном, регулярном и частом применении нитратов, особенно в высоких дозах. В некоторых случаях возможно возникновение толерантности после применения лишь нескольких доз нитратов.

В настоящее время установлено, что постоянно высокий уровень нитратов в крови приводит к насыщению их рецепторов в гладких мышцах сосудов, снижению количества доступных SH-групп, обеспечивающих ферментативное превращение молекул нитратов в NO, в связи с чем реактивность сосудов и вазодилатирующий эффект препаратов снижаются (Окороков А.Н., 2002). Свободнорадикальная гипотеза предполагает, что толерантность к нитратам обусловлена повышением продукции эндотелием сосудов супер­оксидного аниона, инактивирующего высвобождение NO из органических нитратов, что приводит к утрате способности реагировать на лечение (Herman A.G., Moncada S., 2005). В настоящее время существуют четкие доказательства негативного влияния нитратов на функционирование NO-синтазы (NOS) — фермента, отвечающего за эндотелиальный контроль сосудистого тонуса. В экспериментах in vitro установлено повышение экспрессии NOS при сниженной ее активности в течение продолжительной терапии нитроглицерином, ассоциированное с повышением образования супероксидного аниона (Бабушкина А.В., 2011).

Следует отметить, что толерантность к нитратам соответствует всем критериям ДЭ. В ряде рандомизированных клинических исследований показано, что продолжительный прием нитроглицерина ухудшает эндотелийзависимую вазодилатацию у пациентов с ИБС и здоровых лиц как в коронарной, так и периферичес­кой артериальной циркуляции (Бабушкина А.В., 2011).

В течение нескольких последних десятилетий очевидная клиническая значимость данного феномена поддерживает неугасающий интерес к подробному изучению механизмов, лежащих в его основе, и активному поиску наиболее эффективных путей решения проблемы.

Установлено, что применение нитратов в более высоких дозах эффективно лишь в течение нескольких дней, после чего толерантность возобновляется (Окороков А.Н., 2002). Предотвратить снижение терапевтического эффекта нитратов удается путем прерывистого их применения — обеспечения ежедневных безнитратных периодов продолжительностью 8–12 ч/сут (как правило, в ночное время). Однако в этот период не исключено развитие у пациентов спазма коронарных артерий в результате синдрома отмены (рикошетная стенокардия) (Fox K. et al., 2006; Коваленко В.Н. (ред.), 2008; Лутай М.І. та співавт., 2010).

Альтернативные доноры оксида азота. Молсидомин

В качестве альтернативы или дополнения к терапии органическими нитратами рассматривают производные сиднонимина, наиболее изученным представителем которых является молсидомин. Разработанные в Японии, первоначально они были предложены в качестве антигипертензивных средств (Lablanche J.M. et al., 1997). В странах Европы их применяют для лечения больных со стабильной стенокардией с 70-х годов XX в. (Herman A.G., Moncada S., 2005).

Отметим, что производные сиднонимина обладают уникальной способностью к реализации вазодилатирующего потенциала за счет реверсии ДЭ фактически при любом исходном уровне продукции NO, а также при высокой активности супрессантов его синтеза (Березин А.Е., 2010).

Основной механизм антиангинального действия молсидомина заключается в уменьшении преднагрузки на серце и благоприятном влиянии на метаболизм миокарда, в результате чего его потребность в кислороде резко снижается. Молсидомин снижает венозное давление, конечное диастолическое давление в желудочках и давление в легочной артерии, расширяет крупные коронарные артерии, а также улучшает коллатеральное крово­обращение при атеросклерозе коронарных сосудов (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010).

После приема внутрь молсидомин метаболизируется в печени, превращаясь в фармакологически активное производ­ное SIN-1, из которого неэнзимным путем образуется нестойкое соединение SIN-1А, содержащее свободную фармакологичес­ки активную группу NO и разлагающееся в крови и тканях до фармакологически неактивного SIN-1С (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010). Самопроизвольное отщепление NO в процессе этих превращений, аналогично действию органических нитратов, последовательно приводит к расслаблению гладких мышц сосудов и вазодилатации (Kmieć M., Ochmański W., 1998; Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010).

В то же время молекулярный механизм вазодилатирующего действия сиднониминов имеет немаловажное отличие от соответствующего механизма действия нитратов: отсутствие предварительного взаимодействия с SH-группами для активации цГМФ (Бабушкина А.В., 2011). В связи с этой особенностью молсидомина клинически значимая толерантность к нему не развивается (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010).

У пациентов с ангиографически подтвержденной ИБС во время продолжительной (в течение 4 нед) терапии молсидомином в дозе 4 мг 3 раза в сутки per os при повышении работоспособности и лучшей переносимости пациентами физической нагрузки развития толерантности не выявлено (Jansen W. et al., 1987).

SIN-1 сохраняет вазодилатирующую активность даже у пациентов с доказанной толерантностью к органическим нитратам, что является отражением протекторного влияния препарата в отношении сосудистого эндотелия. Его внутривенное или интракоронарное введение оказывает быстрый вазодилатирующий эффект, не сопровождающийся синдромом обкрадывания (Березин А.Е., 2010).

Результаты повторной коронарной ангиографии в нескольких проекциях до и через 2 мин после внутрикоронарного введения SIN-1 в дозе 1 мг, а также до и после второй инъекции 60 мин позднее показали увеличение среднего диаметра 44 нормальных сегментов левой коронарной артерии на 12% (р<0,001) непосредственно после введения SIN-1, и на 8% — спустя 60 мин (Serruys P.W. et al., 1987).

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании применение у пациентов с ИБС молсидомина per os в дозе 12 мг/сут в течение 48 ч увеличило на 60% поток-опосредованную дилатацию (flow-mediated dilation) сосудов после первого приема препарата (Herman A.G., Moncada S., 2005).

Результаты клинических испытаний подтверждают лучшую переносимость молсидомина по сравнению с нитроглицерином при одинаково выраженной эффективности обоих препаратов у пациентов с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией (Kmieć M., Ochmański W., 1998).

В двойном слепом перекрестном сравнении с плацебо молсидомин в дозе 2 мг 3 раза в сутки снижал частоту приступов стенокардии и применения нитроглицерина в таблетках у пациентов со стабильной стенокардией, а во время нагрузочного тестирования на тредмиле показал статистически значимое уменьшение депрессии сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ) в течение около 6 ч. Исследователи пришли к выводу, что действие молсидомина в предотвращении симптомов стенокардии подобно таковому нитроглицерина, однако его эффект более продолжителен (Majid P.A., 1980).

Терапия молсидомином снижала частоту эпизодов стенокардии, а также необходимость сублингвального применения изосорбида динитрата у пациентов со стабильной стенокардией по сравнению с плацебо (Messin R. et al., 2005; Ben-Dor I., Battler A., 2007).

Сопоставимый антиишемический эффект препаратов молсидомина и изосорбида динитрата с замедленным высвобождением показан при их кратковременном применении в дозе 8 и 40 мг 3 раза в сутки соответственно у пациентов с ИБС и стабильной стенокардией (Wagner F. et al., 1991). Эффективность и продолжительность антиангинального действия пролонгированных форм этих препаратов в дозе 8 и 20 мг соответственно оценены в серии симптом-ограниченных тестовых упражнений у пациентов со стенокардией напряжения до начала лечения и через 1, 4 и 8 ч после применения препаратов или плацебо. Через 1 ч после приема молсидомина отмечено значительно более позднее появление и меньшая выраженность признаков ишемии на ЭКГ. Кроме того, период, свободный от приступов стенокардии, увеличился. Через 4 ч оба препарата значительно задерживали появление стенокардии и депрессии сегмента ST (Ruano J. et al., 1988).

R. Messin и соаторы (1998) в многоцентровом рандомизированном двойном слепом перекрестном плацебо-контролируемом исследовании сравнивали эффективность применения изосорбида динитрата, обычной (в дозе 4 мг 3 раза в сутки) и пролонгированной (в дозе 8 мг 2 раза в сутки) формы молсидомина в течение 6 нед у 90 пациентов со стабильной стенокардией. Отмечено значительное повышение работоспособности по сравнению с исходным уровнем и плацебо до 8 и 12 ч после применения обычной и ретардной формы молсидомина соответственно, а также значительное уменьшение депрессии сегмента ST на ЭКГ. Эти эффекты оставались значительно выраженными после 6 нед лечения, а частота приступов стенокардии и необходимости в сублингвальном приеме нитратов значительно снизились. Однако в целом результаты показали, что ретардная форма уменьшает выраженность ишемии миокарда более эффективно, имеет более продолжительный эффект в отношении толерантности к физической нагрузке, поддерживаемый на высоком уровне после 6-недельного лечения.

У пациентов с тяжелой ИБС проведено исследование гемодинамического эффекта разовой дозы молсидомина внутривенно во время приступа стенокардии, индуцированного ходьбой, и после введения молсидомина — во время ходьбы на скорость, провоцирующей развитие приступа. Приступов стенокардии, а также существенных изменений систолического артериального давления после введения молсидомина не последовало, конечно-диастолическое давление левого желудочка резко снизилось, показатели коронарного кровотока и потребления кислорода миокардом превысили контрольные уровни на 38 и 33% соответственно (при 58,3% во время приступа стенокардии) (Crexells C. et al., 1985).

В двойном слепом перекрестном клиническом испытании с фиксированными дозами сравнивали антиангинальную эффективность молсидомина и пропранолола у пациентов с умеренно выраженной стабильной стенокардией и объективными признаками коронарного атеросклероза. Частота приступов стенокардии во время лечения молсидомином статистически не отличалась от таковой при терапии пропранололом, оба препарата повышали толерантность к физической нагрузке, а нежелательные эффекты были незначительными. Несмотря на то что пропранолол показал бо`льшую эффективность в снижении потребности пациентов в нитроглицерине, молсидомин был рекомендован в качестве эффективного антиангинального средства и полезного дополнения к уже применяющимся с этой целью препаратам (Balakumaran K. et al., 1983). Аналогичная точка зрения высказана H. Schmutzler (1985), описавшем терапевтический эффект молсидомина и более низкую частоту побочных эффектов в сравнении с нитратами.

В проспективном многоцентровом рандомизированном испытании ACCORD (Angioplastic Coronaire Corvasal Diltiazem) (1997) изучено влияние внутривенного введения SIN-1 с последующим применением молсидомина/дилтиазема per os в течение 6 мес на просвет коронарных артерий и прогноз у 700 пациентов со стабильной стенокардией, перенесших избирательную перкутанную транслюминальную коронарную ангиопластику (Percutaneous Transluminal Cardiac Angioplasty — PTCA). Результаты показали, что при отсутствии влияния на прогноз, SIN-1 и молсидомин в большей степени увеличивали просвет коронарных артерий и снижали частоту рестенозов по сравнению с дилтиаземом (Lablanche J.M. et al., 1997).

Антитромбоцитарные свойства молсидомина и его активного метаболита SIN-1A изучены в результате применения per os у здоровых добровольцев и внутривенно — у пациентов с инфарктом миокарда (Wautier J.L. et al., 1989), а также в сравнении с аналогичными свойствами изосорбида-5-мононитрата и плацебо у здоровых добровольцев (Drummer C. et al., 1991). Агрегация тромбоцитов ex vivo измерена у них до и через 30 и 60 мин после приема 4 мг молсидомина/20 мг изосорбида-5-мононитрата/плацебо. В отличие от изосорбида-5- мононитрата, через 30 и 60 мин после применения молсидомина отмечено значительное (на 100 и 120% соответственно) повышение пороговых доз фактора активации тромбоцитов (рlatelet-activating factor — PAF), вызывавших их необратимую агрегацию, и значительное снижение кривых агрегации (р<0,01).

Применение молсидомина оказывает благоприятный эффект у пациентов с гипертонической болезнью (Kmieć M., Ochmański W., 1998). В двойном слепом контролируемом испытании J. Milei и соавторов (1980) отмечено дозозависимое антигипертензивное действие терапии молсидомином в течение 1 мес. Разовая доза препарата 4 мг существенно снижала систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией в течение около 8 ч. У пациентов с ИБС однократный прием молсидомина в дозе 4 мг снижал среднее артериальное давление в покое на 12%, при субмаксимальной физической нагрузке — на 8% (Jansen W. et al., 1987).

Предполагают также, что метаболит молсидомина SIN-1С обладает иммуномодулирующими свойствами, что может благоприятно влиять на течение иммунных процессов в очаге некроза при инфаркте миокарда (Мельник М.В., 2009).

Как и органические нитраты, сиднонимины эффективны у пациентов с хроничес­кой СН, обусловленной ишемической кардиомиопатией, дилатационной кардио­миопатией, а также при легочной гипертензии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и застойной СН (Kmieć M., Ochmański W., 1998; Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010). У пациентов с застойной СН возможно применение молсидомина в качестве дополнения к терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиками, сердечными гликозидами, блокаторами β-адренорецепторов в случаях ее недостаточной эффективности (Мельник М.В., 2009).

В исследовании А. Spring и соавторов (1998) отмечено значительное (с 33,8 до 44,8%; р<0,05) увеличение фракции выброса левого желудочка после 3 мес терапии молсидомином в дозе 2 мг 3 раза в сутки с сохранением предшествующего лечения (ингибиторы АПФ, диуретики и сердечные гликозиды) у 30 пациентов с хронической СН III и IV функционального класса по NYHA (New York Heart Association).

Таким образом, перечисленные свойства молсидомина позволяют применять его при ИБС — для профилактики приступов стенокардии (особенно у пациентов пожилого возраста и при индивидуальной непереносимости нитратов), а также в составе комбинированной терапии хроничес­кой СН. Уменьшение количества приступов стенокардии в течение суток вплоть до полного их устранения на фоне терапии молсидомином дает возможность пациентам сохранять не только повседневную, но и во многих случаях профессиональную активность, если она не связана с тяжелым физическим трудом, а положительная динамика физического и психологического статуса способствует существенному улучшению качества их жизни.

Литература

• Аронов Д.М., Лупанов В.П. (2005) Роль нитратов в комплексном лечении стенокардии в эпоху «агрессивной» терапии коронарного атеросклероза. Кардиоваск. тер. и профилакт., 4 (5): 71–78.
• Бабушкина А.В. (2011) Проблема толерантности к нитратам. Молсидомин. Укр. мед. часопис, 2(82): 45–48 (www.umj.com.ua/article/11110).
• Березин А.Е. (2010) Донаторы NO в лечении пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями: перспективы клинического применения производных сиднонимина. Укр. мед. часопис, 4(78): 49–53 (www.umj.com.ua/article/4581).
• Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. (2002) Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. РМЖ (Русский медицинский журнал), 10(1): 11–15.
• Коваленко В.Н. (ред.) (2008) Руководство по кардиологии. МОРИОН, Киев, 1424 с.
• Компендиум 2010 — лекарственные препараты (2010) В.Н. Коваленко, А.П. Викторов (ред.) МОРИОН, Киев, 2240 с.
• Лутай М.І., Лисенко А.Ф., Голікова І.П., Робоча група з проблем атеросклерозу та хронічних форм ІХС (2010) Медикаментозне лікування стабільної стенокардії. Методичні рекомендації Робочої групи з проблем атеросклерозу та хронічних форм ІХС Асоціації кардіологів України. Київ, 64 с.
• Мельник М.В. (2009) Лечение ишемической болезни сердца Сиднофармом. Здоров’я України, 18(1): 39.
• Окороков А.Н. (2002) Лечение болезней внутренних органов. Лечение болезней сердца и сосудов. Медицинская литература, Москва, 464 с.
• Balakumaran K., Hugenholtz P.G., Tijssen J.G., Chadha D.R. (1983) Molsidomine, an effective long-acting anti-anginal drug. Eur. Heart J., 4(9): 655–661.
• Ben-Dor I., Battler A. (2007) Treatment of stable angina. Heart, 93(7): 868–874.
• Crexells C., Lidón R.M., Augé J.M. et al. (1985) Haemodynamic effects of molsidomine in patients with severe chronic coronary disease. Eur. Heart J., 6(12): 1032–1039.
• Drummer C., Valta-Seufzer U., Karrenbrock B. et al. (1991) Comparison of anti-platelet properties of molsidomine, isosorbide-5-mononitrate and placebo in healthy volunteers. Eur. Heart J., 12(4): 541–549.
• Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al. (2006) Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 27(11): 1341–1381.
• Herman A.G., Moncada S. (2005) Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of atherosclerosis. Eur. Heart J., 26(19): 1945–1955.
• Jansen W., Eggeling T., Meyer L. et al. (1987) Acute and chronic effects of molsidomine on pulmonary artery pressure and work capacity in patients with coronary heart disease. Eur. Heart J., 8(8): 870–877.
• Kmieć M., Ochmański W. (1998) Molsidomine: importance in treatment of circulation disorders. Przegl. Lek., 55(10): 532–536.
• Lablanche J.M., Grollier G., Lusson J.R. et al. (1997) Effect of the direct nitric oxide donors linsidomine and molsidomine on angiographic restenosis after coronary balloon angioplasty. The ACCORD Study. Angioplastic Coronaire Corvasal Diltiazem. Circulation, 95(1): 83–89.
• Majid P.A., DeFeyter P.J., Van der Wall E.E. et al. (1980) Molsidomine in the treatment of patients with angina pectoris. N. Engl. J. Med., 302(1): 1–6.
• Messin R., Karpov Y., Baikova N. et al. (1998) Short- and long-term effects of molsidomine retard and molsidomine nonretard on exercise capacity and clinical status in patients with stable angina: a multicenter randomized double-blind crossover placebo-controlled trial. J. Cardiovasc. Pharmacol., 31(2): 271–276.
• Messin R., Opolski G., Fenyvesi T. et al. (2005) Efficacy and safety of molsidomine once-a-day in patients with stable angina pectoris. Int. J. Cardiol., 98: 79–89.
• Milei J., Vazquez A., Lemus J. (1980) Double-blind controlled trial of molsidomine in hypertension. Eur. J. Clin. Pharmacol., 18(3): 231–235.
• Ruano J., Zueco J., López C. et al. (1988) An assessment of single doses of 8 mg sustained-release molsidomine using serial exercise tests. Eur. Heart J., 9(4): 403–411.
• Schmutzler H. (1985) Alternative Anti-Anginal Drugs: Amiodarone and Molsidomine. Eur. Heart J., 6(Suppl. F): 77–82.
• Serruys P.W., Deckers J.W., Luuten H.E. et al. (1987) Long-acting coronary vasodilatory action of the molsidomine metabolite Sin I: a quantitative angiographic study. Eur. Heart J., 8(3): 263–270.
• Spring A., Jołda-Mydłowska B., Kosmala W., Witkowska M. (1998) The influence of 3-month treatment with molsidomine on structure, function and some neurohormonal parameters in patients with chronic heart failure treated with digoxin, diuretic and angiotensin converting enzyme inhibitors. Pol. Merkur. Lekarski., 4(24): 315–318.
• Wagner F., Gohlke-Bärwolf C., Trenk D. et al. (1991) Differences in the antiischaemic effects of molsidomine and isosorbide dinitrate (ISDN) during acute and short-term administration in stable angina pectoris. Eur. Heart J., 12(9): 994–999.
• Wautier J.L., Weill D., Kadeva, H. et al. (1989) Modulation of Platelet Function by SIN-1A, a Metabolite of Molsidomine. J. Cardiovasc. Pharm., 14: 111–114.