Гептрал при поражениях печени у больных в критическом состоянии

26 серпня 2011
184712
Резюме

В миниобзоре представлены результаты применения гепатопротектора Гептрал у больных с тяжелым сепсисом на фоне острых и хронических заболеваний печени, а также положительный опыт применения препарата у больного с развившейся вторичной полиорганной недостаточностью после кардиохирургических вмешательств в условиях искусственного кровообращения.

Введение

Этиопатогенез поражения печени у больных в критическом состоянии состоит из многих компонентов (Еременко А.А., 2009). Причиной поражения печени прежде всего могут быть сами состояния, обусловившие поступление пациента в реанимационное отделение. Кроме того, необходимость применения большого количества лекарственных препаратов (полипрагмазия) у больных реанимационных отделений обусловливает разно­образные токсические лекарственные поражения печени. И, как оказалось, парентеральное питание критических больных с нарушенной функцией многих органов также может представлять значительную нагрузку на печень, вызывая метаболические сдвиги и нарушения ее функции, вплоть до развития стеатоза.

Однако, чем бы ни было обусловлено исходное критическое состояние пациента, в реанимационное отделение он попадает в декомпенсированном состоянии, когда нарушена функция всех органов и систем. Данные многих исследований подтверждают наличие у всех пациентов в критическом состоянии нарушений функции печени, а также диффузных или очаговых поражений. Так, у 11% пациентов отделений реанимации острая печеночная недостаточность развивается в течение первых 48 ч после поступления в отделение, а в дальнейшем эта патология печени развивается у большей части больных, повышая в 2 раза внутрибольничную летальность. Развитие поздней печеночной дисфункции также значительно ухудшает прогноз основного заболевания. Причиной такой ситуации чаще всего является синд­ром полиорганной недостаточности.

Полиорганная недостаточность и функция печени

Полиорганная недостаточность — тяжелая неспецифическая стресс-реакция организма, недостаточность двух и более функциональных систем, универсальное поражение всех органов и тканей организма агрессивными медиа­торами критического состояния с временным преобладанием симптомов той или иной органной недостаточности — легочной, сердечной, почечной и т.д. (Лейдерман И.Н., 1999а).

Основной особенностью полиорганной недостаточности является неудержимость развития повреждения органа жизнеобес­печения или системы до такой глубины, после достижения которой приходится констатировать неспособность органа функционировать в интересах поддержания жизненно важных функций вообще и сохранения своей структуры, в частности. Непосредственными факторами, определяющими выраженность полиорганной дисфункции, являются различная способность органов противостоять гипо­ксии и снижению кровотока, характер шокового фактора и исходное функциональное состояние самого органа.

По данным североамериканских исследователей, полиорганная недостаточность уже в течение 20 лет остается основной причиной смерти среди пациентов палат интенсивной терапии и реанимации хирургических стационаров и занимает около 75–80% общей летальности. При этом средняя длительность пребывания больного с полиорганной недостаточностью в хирургических палатах интенсивной терапии составляет 21 день.

По этиологии полиорганную недостаточность подразделяют на два основных вида:

  • возникшая в связи с утяжелением какой-либо патологии, когда одна или несколько жизненных функций повреждаются настолько, что требуется их искусственное замещение;
  • ятрогенная.

Также можно говорить о вариантах посттравматической, постгеморрагичес­кой, cептической, панкреатогенной, пост­реанимационной полиорганной недостаточности. Однако почти 90% случаев полиорганной недостаточности имеют инфекционную природу, при этом уровень летальности колеблется от 35 до 75% и выше.

В развитии синдрома полиорганной недостаточности выделяют три основных фазы:

  • индукционную, результатом которой является синтез целого ряда гуморальных факторов, запускающих реакцию системного воспалительного ответа;
  • каскадную, сопровождающуюся развитием острого легочного повреждения, активацией каскадов калликреин-кининовой системы, системы арахидоновой кислоты, свертывающей системы крови и др.;
  • вторичной аутоагрессии — предельно выраженной органной дисфункции и стабильного гиперметаболизма, в которую организм больного теряет способность к самостоятельной регуляции гомеостаза.

Именно синдрому гиперметаболизма отводится ведущая роль в патогенезе полиорганной недостаточности. Современная трехфазная модель патогенеза полиорганной недостаточности рассматривает синдром гиперметаболизма, с одной стороны, как основной компонент формирования полиорганной дисфункции, с другой — именно течение синдрома гиперметаболизма, его коррекция или прогрессирование определяет исход при полиорганной недостаточности (Лейдерман И.Н., 1999б).

Синдром гиперметаболизма представляет собой суммарный метаболичес­кий ответ организма на генерализованную воспалительную реакцию.

Гиперметаболическая полиорганная недостаточность может возникнуть под воздействием любого этиологического фактора:

  • острой кровопотери;
  • сепсиса;
  • политравмы;
  • ишемии;
  • тяжелого воспалительного процесса (например острый панкреатит).

Все указанные пусковые элементы приводят к развитию абсолютного или относительного перфузионного дефицита, что наиболее часто сопровождается клиникой расстройств микроциркуляции, гипотонией, олигурией. В большинстве случаев в самом общем виде последовательность вовлечения систем при полиорганной недостаточности выглядит следующим образом:

 

Синдром дыхательных расстройств

|

Энцефалопатия

|

Синдром почечной дисфункции

|

Синдром печеночной дисфункции

|

Стресс-язвы желудочно-кишечного тракта

 

В свою очередь, первичным синдромом печеночной дисфункции при полиорганной недостаточности является внутрипеченочный холестаз, механизм развития которого связан со снижением активности фермента S-аденозилметилсинтетазы, что ведет к нарушению продукции S- адеметионина (Гальперин Э.И. и соавт., 1978). Последнее сопровождается нарушением биохимических процессов в гепатоците; в гепатоцеллюлярных мембранах снижается содержание фосфолипидов, падает активность Na+/K+-АТФазы и других белков-переносчиков, что нарушает текучесть мембран, а также захват и выведение компонентов желчи; уменьшаются клеточные запасы тиолов и сульфатов (глутатиона, таурина и др.) (Bianchi G. et al., 1997), которые являются главными детоксикационными субстанциями, а также обладают выраженным антиоксидантным эффектом. Их дефицит при холестазе в конечном итоге обусловливает цитолиз гепатоцитов (Яковенко Э.П., 1998).

Гепатопротекторные свойства Гептрала

Согласно результатам ряда недавних исследований, важным звеном в комп­лексной терапии синдрома полиорганной недостаточности с симптомами печеночной недостаточности и энцефалопатии может быть адеметионин.

Адеметионин (син.: S-аденозил-L- метионин, сульфоаденозил-L-метионин, S- аденозилметионин; англ.: S- adenosyl-L- methionine/SAMe, S- adenosylmethionine, ademetionine) — природное соединение, производное серосодержащей незаменимой аминокислоты метионина и аденозинтрифосфата (АТФ). Его еще называют активным метионином, поскольку именно адеметионин, а не свободный метионин, является фактическим донатором метильных групп в реакциях трансметилирования.

На сегодняшний день накопилось достаточно большое количество результатов клинических исследований адеметионина при патологии печени, выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины и надлежащей клинической практики. Эти данные, наряду с обобщающими их исследованиями (систематические обзоры и метаанализы), составляют внушительное доказательное досье адеметионина. Согласно этому досье эффективность и безопасность адеметионина доказана при внутрипеченочном холестазе, который представляется «конечным общим путем» многих хронических заболеваний и патологических состояний печени (в период беременности, при различной этиологии остром и хроническом гепатите и циррозе печени). При этом более высокая эффективность по сравнению с плацебо продемонстрирована в отношении симптомов (кожный зуд, утомляемость и др.) и биохимических параметров (билирубин, трансаминазы и др.). Наряду с этим, получены доказательные данные, согласно которым продолжительное лечение больных с алкогольным циррозом печени адеметионином может способствовать повышению выживаемости, особенно у пациентов на более ранних стадиях болезни (Юрьев К.Л., 2011).

В Украине адеметионин представлен препаратом Гептрал компании «Абботт Лабораториз С.А.» («Abbott Lab.»), Швейцария. Согласно унифицированной анатомо-терапевтической и химической классификации лекарственных средств — классификационной системе АТС (Anatomical Therapeutic Chemical classification system) — препарат относится к аминокислотам и их производным группы А «Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм» (код препарата A16A A02). Гептрал показан при хроничес­ком гепатите, внутрипеченочном холестазе, циррозе печени, печеночной энцефалопатии, депрессивных синдромах, абстинентном синдроме (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010).

Гептрал — это гепатопротектор с антидепрессивными свойствами. Он обладает следующими эффектами:

  • антиоксидантным;
  • холеретическим;
  • холекинетическим;
  • детоксикационным;
  • регенерирующим;
  • нейропротекторным;
  • антидепрессивным.

Адеметионин присутствует во всех живых клетках и играет ключевую роль в важнейших биохимических реакциях — трансметилировании, транссульфировании, синтезе полиаминов (Буеверов А.О., 2001).

Реакции трансметилирования являются важным этапом синтеза фосфолипидов (в первую очередь фосфатидилхолина), обеспечивающих текучесть мембран и их поляризацию, которая играет заметную роль в синтезе желчи. Так, при внутрипеченочном холестазе снижение вязкости мембран вследствие избыточного отложения в печени холестерина ведет к нарушению функционирования мембрано-ассоциированных белковых транспортных систем. Адеметионин, являясь донором метильной группы, принимает непосредственное учас­тие в синтезе фосфатидилхолина. Для понимания механизма его защитного действия следует учитывать, что все клеточные мембраны имеют типичное строение и в среднем на ⅔ (мембрана митохондрий на 92%) состоят из фосфолипидов, 80–90% которых представлены фосфатидилхолином. Помимо структурной функции, фосфолипиды участвуют в процессах молекулярного транспорта, делении и дифференцировке клетки, стимулируют активность различных ферментных систем.

Нарушение транссульфирования приводит к дефициту глутатиона — важнейшего клеточного антиоксиданта. Недостаток глутатиона снижает устойчивость гепатоцитов к повреждающему действию свободных радикалов, постоянно образующихся вследствие метаболизма экзогенных и эндогенных веществ. Кроме того, адеметионин служит предшественником других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А. Наряду с глутатионом таурин играет важную роль в детоксицирующей функции печени. Поскольку конъюгирование таурина с желчными кислотами способствует повышению растворимости последних, снижение содержания таурина ведет к накоплению токсичных желчных кислот в клетках печени. Детоксикация желчных кислот происходит также путем их непосредственного сульфирования. Сульфированные кислоты обладают способностью защищать мембраны клеток от повреждающего действия гидрофобных желчных кислот, которые в высоких концентрациях накапливаются при внутрипеченочном холестазе.

Третья группа реакций, в которой принимает участие адеметионин — синтез полиаминов — имеет непосредственное отношение к процессам пролиферации гепатоцитов и регенерации печени. В этих реакциях аминопропильная группа переносится на полиамины типа путресцина, спермина и спермидина, которые занимают существенное место в формировании структур рибосом.

Ежесуточно из аденозина и метионина с участием фермента S- аденозилметилсинтетазы синтезируется 8 г эндогенного адеметионина. У больных в критическом состоянии вследствие полиорганной недостаточности происходит нарушение синтеза эндогенного адеметионина, что вызывает острое нарушение детоксикационной и других функций печени.

Гептрал позволяет восполнить дефицит эндогенного S-аденозилметионина в метаболических процессах, что приводит к нормализации проницаемости клеточных мембран, повышению активности Na++-АТФазы, увеличению энергетического потенциала клетки, улучшая таким образом захват компонентов желчи из крови, их внутриклеточный транспорт и выделение в канальцы. В клетках увеличивается синтез тиоловых соединений, которые обладают защитным действием от цитотоксического действия свободных радикалов, желчных кислот, а также, вероятно, от неидентифицированных субстанций, ответственных за появление кожного зуда (пруритогенов) (Буеверов А.О., 2001).

Многочисленные исследования показали, что у больных с внутрипеченочным холестазом на фоне лечения Гептралом наблюдается достоверный регресс как клинической симптоматики, так и биохимических показателей.

Клиническое улучшение включает, в первую очередь, уменьшение выраженности кожного зуда.

Среди биохимических показателей наиболее выраженной редукции при применении адеметионина подвержены такие, как щелочная фосфатаза (ЩФ) и γ- глутамилтранспептидаза — одни из наиболее чувствительных маркеров синдрома холестаза. Кроме того, существенно снижаются концентрация сывороточного билирубина и активность аланиновой и аспарагиновой трансаминаз. Клинические и биохимические эффекты, как правило, сохраняются на протяжении нескольких месяцев после завершения курса терапии.

В последнее время появляются медицинские подтверждения возможности применения Гептрала в комплексной терапии синдрома полиорганной недостаточности с симптомами печеночной недостаточности и энцефалопатии у пациентов, находящихся в критическом состоянии (тяжелый сепсис, после тяжелых операций, травм).

Гептрал у больных с тяжелым сепсисом

В отделении интенсивной терапии сепсиса клиники анестезиологии и интенсивной терапии Днепропетровской государственной медицинской академии выполнено открытое сравнительное исследование с целью определить эффективность и безопасность Гептрала у пациентов с тяжелым сепсисом, протекающим на фоне острых и хронических заболеваний печени с явлениями печеночной дисфункции и недостаточности (Коломоец А.В. и соавт., 2008).

Исходная тяжесть состояния больных по АРАСНЕ II и SOFA ассоциировалась с прогнозом летального исхода от 22 до 24%, но при тяжести заболеваний печени >10 баллов по шкале Чайлд-Пью прогнозируемая летальность до 28 дня заболевания составляла 76%.

В группу контроля (n=21) были включены больные, получавшие стандартную базисную терапию в соответствии с международным руководством по лечению тяжелого сепсиса и септического шока и медикаментозную гепатотропную терапию согласно рекомендациям по интенсивной терапии острой печеночной недостаточности. Пациенты исследуемой группы (n=21) дополнительно получали Гептрал в дозе 800 мг/сут внутривенно на протяжении 5 дней.

Основные клинические характеристики обеих групп больных:

  • холестаз — ЩФ >280 ЕД/л;
  • цитолитический синдром — билирубин >20 мкмоль/л;
  • аспартатаминотрансфераза (АсТ) >40 ЕД/л;
  • аланинаминотрансфераза (АлТ) >42 ЕД/л.

Результаты исследования продемонстрировали следующее. Дополнительная гепатопротекция Гептралом у пациентов с тяжелым сепсисом на фоне острых и хронических заболеваний печени отличается безопасностью и способствует:

  • быстрому регрессу проявлений печеночной дисфункции — снижение концентрации билирубина на 71,5% исходного уровня (р=0,005), АсТ — на 72,2% (р=0,008), АлТ — на 76,54% (р=0,018), ЩФ — на 20,65% (р=0,05);
  • восстановлению адекватности и сбалансированности острофазового ответа печени — тенденция к повышению концентрации альбумина на 7,3% исходного уровня (р>0,1), снижению концентраций фибриногена на 24,2% (р>0,05) и С-реактивного белка на 19,6% (р>0,05) наряду с отчетливым и достоверным усилением активности протеина С (интегрального регулятора воспаления и коагуляции) на 288% исходного уровня (р=0,004);
  • улучшению когнитивного статуса больных;
  • снижению летальности и улучшению качества жизни — снижение летальности в исследуемой группе по сравнению с контрольной на 28,6% (р=0,067) и на 42,7% по сравнению с прогнозируемой (р=0,01) сочеталось с улучшением качества жизни больных у 66,6% пациентов основной группы против 33,3% — в контрольной группе (р=0,026).

Гептрал при вторичной полиорганной недостаточности

В клиническом наблюдении А.А. Еременко и соавторов (2009) представлен случай успешного лечения пациента с синд­ромом вторичной полиорганной недостаточности (преимущественно печеночно-почечной) с помощью комбинированного применения различных методов эфферентной терапии (ультрагемодиафильтрация, плазмаферез) и инфузии гепатопротектора Гептрала.

В Государственном учреждении Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского Российской академии медицинских наук в отделение реанимации поступил больной Б., 69 лет, после операции, выполненной в отделе хирургии сердца и магистральных сосудов. Длительность искусственного кровообращения составила 174 мин, ишемия миокарда — 133 мин, ишемия головного мозга — 18 мин.

В связи с большим объемом операции, длительным периодом искусственного кровообращения и ишемии миокарда, массивной кровопотерей и трансфузией в последующие послеоперационные сутки состояние пациента ухудшилось с развитием вторичной полиорганной недостаточности (степень тяжести по шкале MODS — 9 баллов, APACHE ІІ — 26 баллов). В биохимических анализах крови отмечено повышение уровня общего билирубина в 3 раза (58,6 мкмоль/л), АсТ и АлТ в >60 раз (2439 и 2766 ЕД/л соответственно).

В связи с этим принято решение о проведении комбинированной экстракорпоральной дезинтоксикационной терапии: плазмаферез и ультрагемодиафильтрация с применением гепатопротектора Гептрал (учитывая высокий уровень билирубина, сывороточных трансаминаз и выраженные элементы энцефалопатии). Инфузию Гептралом проводили в дозе 800 мг/сут в течение 5 дней, соблюдая рекомендации фирмы-изготовителя.

На фоне проводимого лечения к 3-м суткам значительно снизились показатели билирубина (39,2 мкмоль/л) и сывороточных трансаминаз АсТ/АлТ (607/1512 ЕД/л).

К 7-м суткам удалось стабилизировать состояние пациента: снизить степень его тяжести (MODS — 2 балла, APACHE ІІ — 8 баллов), нормализовать показатели биохимии и кислородно-транспортной функции крови, прекратить применение экстракорпоральных методов детоксикации и перевести больного в хирургическое отделение.

Авторы отмечают, что приобретенный опыт применения Гептрала сочетанно с комбинированными методами экстракорпоральной детоксикации позволил получить положительный эффект в лечении печеночной недостаточности, нормализовать уровень сознания пациента, успешно купировать симптомы энцефалопатии.

Заключение

Представленные в данном мини-обзоре результаты клинического исследования украинских специалистов свидетельствуют об эффективности и безопасности дополнительной гепатопротекции Гептралом (в дозе 800 мг/сут внутривенно на протяжении 5 дней) у пациентов с тяжелым сепсисом на фоне острых и хронических заболеваний печени. А положительный клинический опыт российских коллег свидетельствует о перспективности применения в комплексе комбинированной дезинтоксикационной экстракорпоральной терапии (плазмаферез, ультрагемодиафильтрация) и терапии Гептралом (инфузия в дозе 800 мг/сут в течение 5 дней) у больных с развившейся вторичной полиорганной недостаточностью после кардиохирургических вмешательств в условиях искусственного кровообращения.

Литература

  • Буеверов А.О. (2001) Адеметионин: биологические функции и терапевтические эффекты. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии; 3: 16–20.
  • Гальперин Э.И., Семендяева М.И., Неклюдова Е.А. (1978) Недостаточность печени. Медицина, Москва, с. 6–14.
  • Еременко А.А., Зюляева Т.П., Бабаев М.А. и др. (2009) Случай успешного лечения синдрома вторичной полиорганной недостаточности, развившегося у больного после комбинированной операции протезирования митрального и аортального клапана в сочетании с аортокоронарным шунтированием и эндартерэктомией из внутренней и наружной сонной артерии. Анестезиология и реаниматология. 4: 58–60.
  • Коломоец А.В., Усенко Л.В., Кобеляцкий Ю.Ю., Мосенцев Н.Ф. (2008) Эффективность и безопасность Гептрала (адеметионина) у больных с тяжелым сепсисом на фоне острых и хронических заболеваний печени. Укр. журн. екстремальної медицини імені Г.О. Можаєва, 9(4): 39–44.
  • Компендиум 2010 — лекарственные препараты (2010) В.Н. Коваленко, А.П. Викторов (ред.). МОРИОН, Киев, 2240 с. (с. Л-392; compendium.com.ua/info/166458).
  • Лейдерман И.Н. (1999а) Синдром полиорганной недостаточности (ПОН). Метаболические основы. Вестник интенсивной терапии, 2: 8–13.
  • Лейдерман И.Н. (1999б) Синдром полиорганной недостаточности (ПОН). Метаболические основы. Вестник интенсивной терапии, 3: 19–20.
  • Юрьев К.Л. (2011) Адеметионин при болезнях печени. Доказательное досье. Укр. мед. часопис, 3(83): 63–69 (www.umj.com.ua/article/13689; www.umj.com.ua/uploads/2011/06/2777.pdf).
  • Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А., Яковенко А.В. (1998) Внутрипеченочный холестаз — от патогенеза к лечению. Практический врач, 13: 20–23.
  • Bianchi G., Bugianesi E., Ronchi M. et al. (1997) Glutathione kinetics in normal man and in patients with liver cirrhosis. J. Hepatol., 26(3): 606–613.