Силимарин: эффекты и механизмы действия, клиническая эффективность и безопасность. Часть IV. Новые эффекты и области применения. Фотостарение кожи и фотокарциногенез

Силимарин сегодня

Лечебные свойства растения расторопши пятнистой, или молочного чертополоха (лат.: Silybum marianum (L.) Gaertn.; англ.: milk thistle, син. St Mary’s thistle) были известны еще в античные времена, когда ее ценили в качестве средства для лечения заболеваний печени и желчного пузыря, способного к тому же избавлять человека от меланхолии, а также лекарства при различных отравлениях, включая укусы змей и насекомых, грибы и алкоголь. И с современных научных позиций расторопша пятнистая считается наиболее изученным лекарственным средством растительного происхождения в гепатологии, о чем свидетельствует большое количество публикаций в рецензируемых медицинских журналах (Юрьев К.Л., 2010а).

Основными биологически активными веществами расторопши пятнистой являются флавонолигнаны, известные под собирательным названием силимарин. Основной компонент этого комплекса — силибин, или силибинин (на его долю приходится 60–70%). Силимарин определяется во всех частях растения, однако в плодах его концентрация наивысшая (Юрьев К.Л., 2010а).

В последние десятилетия установлено, что в основе гепатопротекторных (цитопротекторных) свойств силимарина лежат многочисленные механизмы действия и свойства препарата: «уборка» (scaven­ging) свободных радикалов, подавление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и противодействие истощению запасов глутатиона (восстановленный глутатион — мощный биоантиоксидант); способность препятствовать проникновению в гепатоциты токсинов; подавление образования лейкотриенов из полиненасыщенных жирных кислот в печени и модуляция иммунных функций; стимуляция синтеза протеина в гепатоцитах; способность замедлять или подвергать обратному развитию фиброз печени и др. (Юрьев К.Л., 2010а).

На сегодняшний день считаются установленными и достаточно изучены следующие интегральные эффекты силимарина: антиоксидантный и мембраностабилизирующий; антигепатотоксический; противовоспалительный и антиаллергический; антифибротический; стимуляция регенерационных процессов в печени. Эти эффекты удовлетворительно объясняют гепатопротекторное действие силимарина, которое находит широкое применение в клинической практике — препарат принимают до 30–40% пациентов с болезнями печени (Юрьев К.Л., 2010а).

В клинических исследованиях получены достаточно убедительные доказательства терапевтической эффективности силимарина у пациентов с отравлениями бледной поганкой (Amanita phalloides), а также при алкогольной болезни печени (гепатит, цирроз). Ряд положительных эффектов силимарина — в частности способность нормализовать биохимические показатели функции печени — установлен у пациентов с острым и хроническим вирусным гепатитом (Юрьев К.Л., 2010б).

Примечательно, что научно-исследовательский и практический интерес к расторопше и созданным на ее основе препаратам неуклонно растет, причем в последние годы не только за счет исследований в традиционной области применения (поддерживающая терапия при остром или хроническом гепатите и циррозе печени, индуцированных алкоголем, лекарственными средствами или токсинами), но и в новых направлениях.

В настоящее время в мире проходят 16 рандомизированных клинических испытаний с применением силимарина. Их наиболее примечательные аспекты таковы (Юрьев К.Л., 2011).

Во-первых, это тестирование уже достаточно хорошо изученных эффектов силимарина, но в новых для него терапевтических областях. Сюда можно отнести изучение гепатопротекторного и антифибротического эффектов при остром вирусном гепатите и при хроническом вирусном гепатите С (в том числе у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека), тестирование антиоксидантных свойств при диабетической нефропатии и атопической астме (в последнем случае еще и противовоспалительных и антиаллергических свойств), а также оценку гепатопротекторных возможностей при лечении пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получающих гепатотоксическую химиотерапию.

Во-вторых, это тестирование новых, открытых совсем недавно эффектов силимарина — прямого противовирусного эффекта силимарина при хроническом вирусном гепатите С (при неэффективности традиционной противовирусной терапии), а также его способности образовывать хелатные соединения с железом у пациентов с большой бета-талассемией.

И, наконец, в-третьих, это тестирование гипотезы о целесообразности повышения дозы силимарина для преодоления его низкой биодоступности — оценку безопасности, переносимости и эффективности применения препарата в высоких дозах проводят в большинстве текущих испытаний.

Но, безусловно, клинические испытания — это лишь вершина айсберга современных научных изысканий, связанных с расторопшей и силимарином. Судя по количеству публикаций, появляющихся в рецензируемых медицинских журналах, чрезвычайно высокая активность в этой области отмечается и в экспериментальных лабораториях — полигоне глубоких теоретических исследований, источнике совершенно новых данных об эффектах силимарина и лежащих в их основе механизмах реализации его терапевтических свойств, а также свежих идей относительно их потенциального использования в нетрадиционных для силимарина областях практической медицины.

Перечень таких новых направлений изучения силимарина достаточно внушительный. Прежде всего, это противораковые и канцеропротекторные свойства силимарина и лежащие в их основе тонкие молекулярные механизмы модуляции клеточных сигнальных путей, а также регуляция апоптоза и воспаления, взаимодействие с рецепторами стероидных гормонов, модуляция транспортеров лекарственных средств, стереохимия силибинина, его гипохолестеринемическое действие, противодиабетические и кардиопротекторные свойства, а также нейропротекторная и нейротропная активность (Kren V., Walterová D., 2005; Gazák R. et al., 2007).

Повышенным вниманием исследователей в настоящее время также пользуется потенциальная возможность применение силимарина для защиты кожи от неблагоприятных последствий воздействия ультрафиолетовых лучей — то есть для профилактики фотостарения и фотокарциногенеза.

Фотостарение и фотокарциногенез

В свете современных концепций выделяют естественное (внутреннее) и экзогенное старение кожи. Естественное старение кожи связано со старением всего организма, то есть является физиологичес­ким процессом, обусловленным генетически детерминированными изменениями в клетках: метаболическими нарушениями, снижением активности цитоплазматичес­ких ферментов, преобладанием процессов диссимиляции над процессами ассимиляции (Калюжная Л.Д., Дзюбак В.Е., 2002).

Экзогенное старение кожи — это изменения, вызываемые такими внешними факторами, как ультрафиолетовые лучи, другие воздействия окружающей среды, немаловажная роль отводится табакокурению. Важнейшим фактором являются ультрафиолетовое излучение солнца, поэтому процесс старения кожи под влиянием этого фактора называют солнечной геродермией, дерматогелиозом или фотостарением (англ.: photoageing) (Калюжная Л.Д., Дзюбак В.Е., 2002; Yaar M., Gilchrest B.A., 2007).

Энергия, которой обладают фотоны, обратно пропорциональна длине волны, поэтому наибольший биологический эффект оказывают лучи в коротковолновой части спектра. В зависимости от физичес­ких свойств и характера биологического действия на организм ультрафиолет делят на 3 отрезка:

• А (УФ-А) — от 400 до 320 нм;
• В (УФ-В) — от 320 до 290 (280) нм;
• С (УФ-С) — от 290 (280) до 200 нм.

Наиболее агрессивно воздействующие на кожу лучи с длиной волны короче 290 нм (УФ-С) практически полностью поглощаются в озоновом слое атмосферы (Калюжная Л.Д., Дзюбак В.Е., 2002; Nichols J.A., Katiyar S.K., 2010; Vaid M., Katiyar S.K., 2010).

В связи с тем, что УФ-С не доходит до поверхности Земли, а способность лучей спектра от 360 нм и выше вызывать эритему в 1000 раз слабее таковой УФ-В, эритематозным действием обладает практически только средневолновая часть ультрафиолетового излучения (УФ-В) (Калюжная Л.Д., Дзюбак В.Е., 2002).

Экзогенное старение кожи носит характер хронического воспаления, вызванного ультрафиолетовыми лучами. В первую очередь нарушается функция кератиноцитов и фибробластов со всеми вытекающими последствиями. Важным моментом является повреждение ультрафиолетовыми лучами иммунокомпетентных клеток Лангерганса, располагающихся преимущественно в шиповатом слое эпидермиса, что повышает риск возникновения доброкачественных (солнечное лентиго, себорейный кератоз, кератоакантома), предраковых (солнечный кератоз) и злокачественных новообразований кожи (меланома, базальноклеточный рак, плоскоклеточный ороговевающий рак) (Калюжная Л.Д., Дзюбак В.Е., 2002).

Наиболее эффективным средством против экзогенного старения кожи (и фотокарциногенеза) является ее защита от солнечных лучей. В свете свободнорадикальной теории старения весьма перс­пективным в профилактике естественного и экзогенного старения кожи выглядит применение аскорбиновой кислоты и α-токоферола. Среди лекарственных средств весьма перспективны ретиноиды для наружного применения, в частности транс-ретиноевая кислота (Калюжная Л.Д., Дзюбак В.Е., 2002). Протекторными свойствами также обладают полифенолы зеленого чая, проантоцианидины виноградных косточек и ряд других антиоксидантов природного происхождения (Pinnell S.R., 2003; Baumann L., 2005; Wright T.I. et al., 2006; Nichols J.A., Katiyar S.K., 2010).

Что касается силимарина, библиография публикаций относительно его применения для профилактики фотостарения кожи и фотокарциногенеза достаточно обширна. Основные положения ряда последних обзорных работ и заслуживающие внимания результаты отдельных экспериментальных исследований по теме представлены ниже.

Силимарин ингибирует фотокарциногенез

Установлено, что силимарин и силибинин способны подавлять индуцированный ультрафиолетом карциногенез в коже на всех его стадиях — инициации, промоции и прогрессии (Kren V., Walterová D., 2005; Singh R.P., Agarwal R., 2005; Vaid M., Katiyar S.K., 2010).

Так, в экспериментальной модели на безволосых мышах линии SKH-1 S.K. Katiyar и соавторы (1997) после топического применения (аппликации на кожу) силимарина наблюдали снижение частоты возникновения, количества и размера опухолей кожи. Антикарциногенный эффект силимарина проявлялся на всех стадиях индуцированного УФ-В фотокарциногенеза — инициации, промоции, а также в рамках протоколов полного карциногенеза (включающего инициацию и промоцию).

G. Mallikarjuna и соавторы (2004) в такой же экспериментальной модели (безволосые мыши SKH-1) установили, что при топическом применении антикарциногенным эффектом обладает и основной компонент силимарина — силибинин.

И, наконец, также установлено, что индуцированному УФ-В карциногенезу у мышей препятствует не только топичес­кое применение силимарина и силибинина, но и их прием внутрь (Mallikarjuna G. et al., 2004; Vaid M., Katiyar S.K., 2010) — эффект был выраженным в отношении количества и размера опухолей и умеренным — в отношении частоты возникновения опухолей (Vaid M., Katiyar S.K., 2010).

Механизмы антикарциногенного эффекта силимарина

Механизмы фотопротекции кожи при применении силимарина (силибинина) многочисленны. Их связывают со способностью этих средств уменьшать или устранять неблагоприятные последствия ультрафиолетового облучения, такие как оксидативный стресс, воспаление, иммунные реакции, повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), а также индукция апоптоза (Kren V., Walterová D., 2005; Singh R.P., Agarwal R., 2005; Vaid M., Katiyar S.K., 2010).

Антиоксидантная активность

Известно, что ультрафиолетовое излучение индуцирует образование свободных радикалов (активных форм кислорода), что ведет к оксидативному стрессу в клетках кожи и играет важную негативную роль в процессах старения кожи и карциногенеза.

Антиоксидантная система кожи — один из основных факторов ее защиты от повреждающего действия ультрафиолетового излучения. В эпидермисе присутствуют антиоксидантные ферменты супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза и глутатионредуктаза, которые селективно инактивируют реактивные формы кислорода (супероксид анион О^2–), генерированные ультрафиолетовыми лучами, и, таким образом защищают от повреждения липиды клеточных мембран. СОД защищает также эпидермальные и дермальные протеины (кератин, эластин, коллаген) от воздействия реактивных видов кислорода (Калюжная Л.Д., Дзюбак В.Е., 2002). К первой линии защиты кожи от свободных радикалов относится и антиоксидантный фермент каталаза (Vaid M., Katiyar S.K., 2010).

Антиоксидантный эффект силимарина считают одним из основных, способствующим реализации и других свойств препарата (Юрьев К.Л., 2010а). Это положение полностью подтвердилось и в исследованиях фотопротекторных свойств силимарина.

В исследованиях на безволосых мышах линии SKH-1 показано, что облучение УФ-B приводит к существенному истощению ферментов антиоксидантной защиты в коже. Топическое же применение силимарина у облученных УФ-В мышей подав­ляло внутриклеточную продукцию свободных радикалов — перекиси водорода (в эпидермисе и дерме), оксида азота (как следствие снижения экспрессии индуцибельной синтазы оксида азота — inducible nitric oxide synthase/iNOS), а также препятствовало снижению активности каталазы (Katiyar S.K. et al., 1997; Katiyar S.K., 2002; Kren V., Walterová D., 2005; Vaid M., Katiyar S.K., 2010).

В экспериментальных исследованиях также установлено, что силимарин способен снижать индуцированный УФ-В оксидативный стресс посредством такого механизма, как уменьшение инфильтрации кожи лейкоцитами, в частности — CD11b+ (последние считаются основным источником оксидативного стресса в облученной ультрафиолетом коже) (Katiyar S.K. et al., 2008).

В исследованиях на культуре человеческих иммортализированных кератиноцитов (HaCaT) A. Svobodová и соавторы (2007a; b) выявили, что силимарин и силибинин способны уменьшать выраженность индуцированного УФ-В оксидативного стресса, противодействуя снижению уровня глутатиона, общей продукции свободных радикалов и ПОЛ.

Индуцированный ультрафиолетом оксидативный стресс опосредует активацию внутриклеточных сигнальных путей с участием митоген-активируемых протеинкиназ (mitogen-activated protein kinases/MAPK) и ядерного фактора «каппа-би» (nuclear factor kappa-light-chain enhancer of activated B cells/NF-κB), которые, как известно, также вовлекаются при канцерогенезе. Установлено, что силимарин (силибинин) способен защищать кожу от неблагоприятных биологических эффектов ультрафиолетового облучения посредством модуляции (ингибиции) сигнальных путей MAPK и NF-кB (Gu M. et al., 2005a; b; Vaid M., Katiyar S.K., 2010).

Противовоспалительные эффекты

Индуцированные ультрафиолетом воспалительные реакции, которые характеризуются повышенным кровотоком и проницаемостью сосудов, приводят к развитию отека, эритемы, гиперплазии, а также повышению уровня циклооксигеназы (ЦОГ)-2 и, как следствие, ее метаболитов — простагландинов. Такого рода воспаление играет важную роль на всех трех стадиях карциногенеза — инициации, промоции и прогрессии. Следовательно, контроль индуцированных ультрафиолетом воспалительных ответов рассматривается в качестве важной стратегии профилактики рака кожи.

В экспериментальном исследовании S.K. Katiyar и соавторов (1997) показано, что топическое применение силимарина препятствует развитию отека и гиперплас­тических реакций после облучения УФ-В безволосых мышей линии SKH-1.

Одним из проявлений противовоспалительного эффекта силимарина может служить и уже описанная выше его способность уменьшать индуцированную УФ-В инфильтрацию кожи лейкоцитами. В качестве маркера такой инфильтрации часто используют миелопероксидазу — повышение ее активности после облучения УФ-В свидетельствует об инфлюксе лимфоцитов в воспаленной коже. В результате топического применения силимарина в эпидермисе и дерме облученных ультрафиолетом мышей наблюдали значимое снижение активности миелопероксидазы (Katiyar S.K., 2002).

Установлено, что топическое применение силимарина также ингибирует индуцированную УФ-В экспрессию ЦОГ-2 и простагландинов в коже (Katiyar S.K. et al., 1997).

Иммунологические механизмы

Повреждение ультрафиолетовыми лучами клеток Лангерганса, обладающих антигенпрезентирующей функцией и осуществляющих иммунный надзор, приводит к нарушению механизмов иммунологической защиты кожи. Количество клеток Лангерганса уменьшается, снижается также их функциональная активность. В результате повышается риск развития таких злокачественных новообразований, как меланома, базалиома, плоскоклеточный ороговевающий рак на подверженных воздействию солнечных лучей участках кожи (Калюжная Л.Д., Дзюбак В.Е., 2002).

В ряде экспериментальных исследований установлено, что топическое применение силимарина у облученных ультрафиолетом мышей способствует повышению продукции интерлейкина (ИЛ)-12 в коже и лимфоузлах. А в детальных исследованиях на различных моделях были получены данные, что ИЛ-12, продуцируемый клетками Лангерганса, обладает способностью стимулировать иммунную систему и играет важную роль в предотвращении индуцированной УФ-В иммуносупрессии у мышей (Meeran S.M. et al., 2006; Katiyar S.K., 2007a; b; Vaid M., Katiyar S.K., 2010).

Наряду с этим установлено, что силимарин способен подавлять индуцированное УФ-В повышение продукции в коже и лимфатических узлах мышей ИЛ-10 — иммуносупрессивного цитокина (Meeran S.M. et al., 2006; Vaid M., Katiyar S.K., 2010).

Такой иммуномодуляторный эффект силимарина (повышение продукции ИЛ-12 наряду со снижением — ИЛ-10) рассматривают в качестве одного из механизмов противодействия индуцированной ультрафиолетом иммуносупрессии.

На локальных и системных моделях реакции контактной гиперчувствительности также установлено, что в реализации защитных иммунологических эффектов силимарина при ультрафиолетовом облучении кожи играет важную роль и механизм, уже упоминавшийся нами выше, а именно — торможение инфильтрации кожи лейкоцитами (популяции клеток Major Histocompa­tibility Complex (MHC)+ CD11b+).

Апоптоз, ДНК

В ряде экспериментальных исследований на безволосых мышах линии SKH-1 было показано, что применение силимарина, наряду с вышеописанными эффектами, препятствует также образованию «клеток солнечного ожога» (sunburn cells) и апоптотических клеток после ультрафио­летового облучения кожи (Kren V., Walterová D., 2005).

На этой же модели (облучения УФ-В безволосых мышей линии SKH-1) G. Mallikarjuna и соавторами (2004) установлены выраженный антикарциногенный эффект силибинина (как при топическом применении, так и при приеме внутрь) и такие механизмы его реализации, как ингибирование синтеза ДНК, клеточной пролиферации и прогрессии клеточного цикла, а также индукция апоптоза.

На разных клеточных культурах установлено дифференцированное действие силимарина (силибинина) в отношении индуцированного УФ-В апоптоза — применение силибинина до облучения способствует усилению апоптоза, после облучения — препятствует апоптозу. Более того, при малых дозах облучения (15 и 30 мДж/см²) силимарин оказывает мощное антиапоптотическое действие, которое при больших дозах облучения (120 мДж/см²) полностью нивелируется или даже меняет свою направленность на проапоптотическое. Это указывает на способность силимарина защищать кожу от последствий солнечных ожогов или апоптоза при умеренных поражениях, и способствовать апоптотической гибели клеток при тяжелых поражениях, содействуя таким образом более активной элиминации клеток с поврежденной ДНК (Kren V., Walterová D., 2005).

Хорошо известно важное значение фотохимического повреждения ДНК (в форме циклобутан-пиримидиновых димеров — cyclobutane-pyrimidine dimmers/CPD) для возникновения иммуносупрессии и инициации рака кожи. По данным M.L. Chatterjee и соавторов (1996) топическое применение силимарина предотвращает индуцированную УФ-В формацию в коже мышей CPD — маркеров повреждения ДНК клеток.

В исследованиях на безволосых мышах линии SKH-1 установлено, что применение силимарина (силибинина) наружно или внутрь защищает кожу от неблагоприятных эффектов ультрафиолетового облучения, в том числе благодаря его способности предотвращать повреждения или усиливать репарацию ДНК. В основе этого протекторного эффекта силимарина лежат многочисленные молекулярные механизмы на уровне клеточных систем сигнальной трансдукции (Dhanalakshmi S. et al., 2004; Gu M. et al., 2005 a; b; 2006; 2007; Deep G., Agarwal R., 2007).

Заключение

Силимарин, широко применяемый в качестве гепатопротектора при лечении заболеваний печени, в ходе экспериментальных изысканий продолжает демонстрировать все новые и новые биологичес­кие эффекты и тонкие механизмы их реа­лизации. Часть этих эффектов уже тестируется в текущих клинических испытаниях. Значительно большее количество данных первой линии, то есть результатов экспериментальных исследований, могут претендовать на подтверждение терапевтической значимости в будущем. По мнению многих исследователей, к таким перспективным эффектам силимарина по праву можно отнести его способность противостоять фотостарению кожи и фотокарциногенезу.

Действительно, масло расторопши уже достаточно давно и широко используется в косметологии. Многие производители косметической продукции включают масло плодов расторопши в состав средств по уходу за кожей для достижения питательного, тонизирующего, омолаживающего эффекта, улучшения обменных процессов в разных слоях кожи. По данным В.С. Кисличенко и соавторов (2008), больший эффект вызывает применение чистого масла, особенно для предупреждения раннего старения кожи, морщин, сухости кожи.

Совсем недавно опубликованы положительные результаты применения крема на основе силимарина для профилактики острых поражений кожи при проведении радиотерапии по поводу рака груди (Becker-Schiebe M. et al., 2011).

По всей видимости, этап клинической апробации фотопротекторных эффектов силимарина у человека тоже не за горами.

Литература

• Калюжная Л.Д., Дзюбак В.Е. (2002) Старение кожи: патогенетические, клинические и лечебные аспекты. Укр. мед. часопис, 2(28): 68–72 (www.umj.com.ua/article/1572; www.umj.com.ua/uploads/archive/28/pdf/792_rus.pdf).
• Кисличенко В.С., Поспелов С.В., Самородов В.Н. и др. (2008) Расторопша пятнистая — от интродукции к использованию. Полтавський літератор, Полтава, 288 с.
• Юрьев К.Л. (2010а) Силимарин: эффекты и механизмы действия, клиническая эффективность и безопасность. Часть I. Эффекты и механизмы действия. Укр. мед. часопис, 2(76): 71–75 (www.umj.com.ua/archive/76/1611.html; www.umj.com.ua/uploads/archive/76/pdf/1611_rus.pdf).
• Юрьев К.Л. (2010б) Силимарин: эффекты и механизмы действия, клиническая эффективность и безопасность. Часть II. Обзор доказательств клинической эффективности и безопасности. Укр. мед. часопис, 3(77): 59–66 (www.umj.com.ua/archive/77/1618.html; www.umj.com.ua/uploads/archive/77/pdf/1618_rus.pdf).
• Юрьев К.Л. (2011) Силимарин: эффекты и механизмы действия, клиническая эффективность и безопасность. Часть III. Новые эффекты и области применения. Текущие клинические испытания. Укр. мед. часопис, 2(82): 54–60 (www.umj.com.ua/article/11343; www.umj.com.ua/uploads/2011/04/82_54-60.pdf).
• Baumann L. (2005) How to prevent photoaging? J. Invest. Dermatol., 125(4): xii–xiii.
• Becker-Schiebe M., Mengs U., Schaefer M. et al. (2011) Topical use of a silymarin-based preparation to prevent radiodermatitis: results of a prospective study in breast cancer patients. Strahlenther. Onkol., 187(8): 485–491.
• Chatterjee M.L., Agarwal R., Mukhtar H. (1996) Ultraviolet B radiation-induced DNA lesions in mouse epidermis: an assessment using a novel 32P-postlabelling technique. Biochem. Biophys. Res. Commun., 229(2): 590–595.
• Deep G., Agarwal R. (2007) Chemopreventive efficacy of silymarin in skin and prostate cancer. Integr. Cancer Ther., 6(2): 130–145.
• Dhanalakshmi S., Mallikarjuna G.U., Singh R.P., Agarwal R. (2004) Silibinin prevents ultraviolet radiation-caused skin damages in SKH-1 hairless mice via a decrease in thymine dimer positive cells and an up-regulation of p53-p21/Cip1 in epidermis. Carcinogenesis, 25(8): 1459–1465.
• Gazák R., Walterová D., Kren V. (2007) Silybin and silymarin — new and emerging applications in medicine. Curr. Med. Chem., 14(3): 315–338.
• Gu M., Dhanalakshmi S., Mohan S. et al. (2005a) Silibinin inhibits ultraviolet B radiation-induced mitogenic and survival signaling, and associated biological responses in SKH-1 mouse skin. Carcinogenesis, 26(8): 1404–1413.
• Gu M., Dhanalakshmi S., Singh R.P., Agarwal R. (2005b) Dietary feeding of silibinin prevents early biomarkers of UVB radiation-induced carcinogenesis in SKH-1 hairless mouse epidermis. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 14(5): 1344–1349.
• Gu M., Singh R.P., Dhanalakshmi S. et al. (2006) Differential effect of silibinin on E2F transcription factors and associated biological events in chronically UVB-exposed skin versus tumors in SKH-1 hairless mice. Mol. Cancer Ther., 5(8): 2121–2129.
• Gu M., Singh R.P., Dhanalakshmi S. et al. (2007) Silibinin inhibits inflammatory and angiogenic attributes in photocarcinogenesis in SKH-1 hairless mice. Cancer Res., 67(7): 3483–3491.
• Katiyar S.K. (2002) Treatment of silymarin, a plant flavonoid, prevents ultraviolet light-induced immune suppression and oxidative stress in mouse skin. Int. J. Oncol., 21(6): 1213–1222.
• Katiyar S.K. (2007a) Interleukin-12 and photocarcinogenesis. Toxicol. Appl. Pharmacol., 224(3): 220–227.
• Katiyar S.K. (2007b) UV-induced immune suppression and photocarcinogenesis: chemoprevention by dietary botanical agents. Cancer Lett., 255(1): 1–11.
• Katiyar S.K., Korman N.J., Mukhtar H., Agarwal R. (1997) Protective effects of silymarin against photocarcinogenesis in a mouse skin model. J. Natl. Cancer Inst., 89(8): 556–566.
• Katiyar S.K., Meleth S., Sharma S.D. (2008) Silymarin, a flavonoid from milk thistle (Silybum marianum L.), inhibits UV-induced oxidative stress through targeting infiltrating CD11b+ cells in mouse skin. Photochem. Photobiol., 84(2): 266–271.
• Kren V., Walterová D. (2005) Silybin and silymarin — new effects and applications. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub., 149(1): 29–41.
• Mallikarjuna G., Dhanalakshmi S., Singh R.P. et al. (2004) Silibinin protects against photocarcinogenesis via modulation of cell cycle regulators, mitogen-activated protein kinases, and Akt signaling. Cancer Res., 64(17): 6349–6356.
• Meeran S.M., Katiyar S., Elmets C.A., Katiyar S.K. (2006) Silymarin inhibits UV radiation-induced immunosuppression through augmentation of interleukin-12 in mice. Mol. Cancer Ther., 5(7): 1660–1668.
• Nichols J.A., Katiyar S.K. (2010) Skin photoprotection by natural polyphenols: anti-inflammatory, antioxidant and DNA repair mechanisms. Arch. Dermatol. Res., 302(2): 71–83.
• Pinnell S.R. (2003) Cutaneous photodamage, oxidative stress, and topical antioxidant protection. J. Am. Acad. Dermatol., 48(1): 1–19.
• Singh R.P., Agarwal R. (2005) Mechanisms and preclinical efficacy of silibinin in preventing skin cancer. Eur. J. Cancer., 41(13): 1969–1979.
• Svobodová A., Zdarilová A., Malisková J. et al. (2007a) Attenuation of UVA-induced damage to human keratinocytes by silymarin. J. Dermatol. Sci., 46(1): 21–30.
• Svobodová A., Zdarilová A., Walterová D., Vostálová J. (2007b) Flavonolignans from Silybum marianum moderate UVA-induced oxidative damage to HaCaT keratinocytes. J. Dermatol. Sci., 48(3): 213–224.
• Vaid M., Katiyar S.K. (2010) Molecular mechanisms of inhibition of photocarcinogenesis by silymarin, a phytochemical from milk thistle (Silybum marianum L. Gaertn.). Int. J. Oncol., 36(5): 1053–1060.
• Wright T.I., Spencer J.M., Flowers F.P. (2006) Chemoprevention of nonmelanoma skin cancer. J. Am. Acad. Dermatol., 54(6): 933–946.
• Yaar M., Gilchrest B.A. (2007) Photoageing: mechanism, prevention and therapy. Br. J. Dermatol., 157(5): 874–887.