К вопросу об эффективности хондропротекторов

Хондроитин сульфат (ХС) представляет собой гликозаминогликан (ГАГ), который используется при остеоартрите per os, реже внутримышечно и наружно. Гиалуроновая кислота (ГК) — это ГАГ, применяемый главным образом для внутрисуставных инъекций. Глюкозамин представляет собой аминосахарид, который служит субстратом для биосинтеза ГАГ. Вышеназванные вещества называют хондропротекторами и применяют для лечения при остеоартрите (Безшейко В.Г., 2015; Шуба В.Й., 2016; Шавловская О.А., Кузнецов С.Л., 2019). ХС подвергается гидролизу при переваривании в кишечнике; таким образом, он может служить источником предшественников для синтеза ГАГ. При нанесении на кожу или внутримышечном введении переваривание отсутствует; ГАГ являются нормальным компонентом межклеточного вещества соединительной ткани. Биодоступность ХС для суставного хряща после внутримышечного введения можно проверить с помощью радиоактивной метки. Кожный барьер в норме непроницаем для макромолекул с молекулярной массой, сравнимой с ХС (Paudel K.S. et al., 2010). В инструкциях по применению мази с ХС указано, что препарат практически не обладает системной абсорбцией (Инструкция, 2019). Использование инъекций ХС для паравертебральных блокад (Шавловская О.А., Кузнецов С.Л., 2019) представляется необоснованным, поскольку это вещество не воздействует на нервные структуры. Наконец, при парентеральном введении не исключено образование антител и подключение иммунных механизмов повреждения суставов.

Данные об эффективности хондропротекторов по сравнению с плацебо противоречивы (Vista E.S., Lau C.S., 2011; Сакс Л.А., 2015; Данилов А.Б., Григоренко Н.В., 2015; Jones I.A. et al., 2019). Согласно метаанализу, ХС, глюкозамин и их комбинации не обладают клинически значимым обезболивающим действием и не влияют на ширину суставной щели при остеоартрите (Wandel S. et al., 2010). Согласно Кокрейновскому обзору, исследования преимущественно невысокого качественного уровня и небольшой продолжительности сообщают о превосходстве над плацебо ХС в чистом виде или в составе комбинированных препаратов (Singh J.A. et al., 2015). Оценка боли и нарушения функции суставов носит отчасти субъективный характер, так что положительные результаты могут быть обусловлены эффектом плацебо (Wehling P. et al., 2017; Zhu X. et al., 2018; Simental-Mendía M. et al., 2018; Zhang B. et al., 2019). Ввиду противоречивости данных литературы возрастает значение теоретических соображений. Механизмы действия пероральных хондропротекторов остаются малоизученными. ГАГ и их предшественники не являются незаменимыми веществами; они в достаточном количестве образуются в организме, в том числе у вегетарианцев, не получающих с пищей непосредственных предшественников ГАГ. Генерализованный дефицит ГАГ в организме представляется маловероятным (Носков С.М. и соавт., 2013).

В отношении внутрисуставных инъекций ГК по результатам одного метаанализа сделано заключение, что они не обладают клинической эффективностью и ассоциированы с риском неблагоприятных эффектов (Arrich J. et al., 2005). По данным другого метаанализа и систематического обзора, при остеоартрите коленного сустава инъекции ГК связаны с положительным эффектом и с риском осложнений (Rutjes A.W. et al., 2012; Wehling P. et al., 2017). Согласно Кокрейновскому обзору по остеоартриту голеностопного сустава остается непонятным, что преобладает — благоприятное или неблагоприятное действие. Неопределенные результаты получены также при сравнении инъекций ГК с другими методами лечения при остеоартрите (Witteveen A.G. et al., 2015). Еще один недавний обзор, основываясь на результатах исследований высокого качества, свидетельствует о том, что внутрисуставные инъекции ГК неэффективны (Ebell M.H., 2018). Известно, что оценка анальгезирующего действия в клинических исследованиях затруднительна, отмечается тенденция к преувеличению эффективности лекарственных средств.

Сообщалось, что вязкость суставной жидкости остается в пределах нормы до и после инъекций ГК (Brandt K.D. et al., 2000). Суставная жидкость постоянно обновляется, поэтому введенная извне «смазка» (viscosupplementation) может лишь кратковременно изменить ее физические свойства. Предполагается, что реологический эффект инъецированной ГК длится менее 1 сут (Machado R.C. et al., 2017). У мышей период полувыведения ГК из суставной жидкости коленного сустава равняется 2 ч (Li J. et al., 2012). У человека период полувыведения составил около 1,5 сут (для ГК без поперечной сшивки макромолекул) и 8,8 сут (со сшивкой); подобные результаты получены также в экспериментах на кроликах (Brandt K.D. et al., 2000; Larsen N.E. et al., 2012). В то же время сообщалось о длительности последействия ≥6–12 мес (Uebelhart D., 2008; Носков С.М., 2014; Лила А.М. и др., 2017). Для некоторых препаратов поперечно-сшитой ГК период полувыведения составил около 30 дней (Edsman K. et al., 2011; Сакс Л.А., 2015; Leighton R. et al., 2018); однако даже это значение намного меньше, чем длительность последействия. Несоответствие между временем нахождения экзогенной ГК в полости сустава и продолжительностью эффекта отмечено в недавнем обзоре (Maheu E. et al., 2019). Очевидно, играет роль эффект плацебо, может быть, усиленный за счет условного рефлекса вследствие положительной обратной связи от кратковременного улучшения после инъекций. Известно, что инвазивные процедуры могут обладать выраженным эффектом плацебо. По определению, плацебо должно быть лишено нежелательных эффектов, иначе его называют псевдоплацебо (Weihrauch T.R., 2004). В частности, сопряжены с осложнениями инъекции в полость тазобедренного сустава (Migliore A., Anichini S., 2017).

ГК представляет собой полимер. Согласно закону действующих масс, повышение концентрации конечного продукта реакции должно сдвигать равновесие в сторону накопления исходного субстрата, в данном случае — низкомолекулярных предшественников ГАГ; поэтому предположения об усилении синтеза ГК после введения того же вещества (Носков С.М., 2014; Bruyère O. et al., 2016; Maheu E. et al., 2019) необоснованны. Клиническая значимость изучаемых in vitro молекулярных механизмов вызывает сомнения ввиду значительно более высоких концентраций исследуемых веществ по сравнению с условиями in vivo (Носков С.М. и соавт., 2013). Хондропротекторы были предложены для восполнения предполагаемого дефицита ГАГ и их предшественников. С позиций молекулярной биологии эти вещества выбраны случайно, так что вероятность их специфического действия, например подавления медиаторов боли и воспаления (Xing D. et al., 2016; Шавловская О.А., 2017; Altman R. et al., 2018; Maheu E. et al., 2019), априори не должна превышать таковую для случайно взятых веществ.

Хондропротекторы часто назначают пациентам старшего возраста с низкими доходами. Как отмечалось ранее, таким больным вместо дорогостоящих лекарств можно рекомендовать диету с высоким содержанием ГАГ: животные хрящи и суставы, куриные крылья и т.п. (Яргин С.В., 2010; Jargin S.V., 2012). Для поддержания эффекта плацебо пациентов можно информировать, что такая диета насытит их организм предшественниками хрящевых ГАГ подобно фармакологическим препаратам, хотя успех не гарантирован. Преимущества диеты связаны также с тем, что препараты хондропротекторов готовят из разнообразных материалов растительного и бактериального происхождения, хитина ракообразных, хрящей млекопитающих, птиц и рыб, причем возможны нежелательные примеси (Сакс Л.А., 2015; Volpi N., 2019). Эффективность хондропротекторов и богатой хрящами диеты можно испытать на животных с остеоартритом, прежде всего на собаках. В недавнем обзоре сделано заключение, что при остеоартрите у собак не удалось ни подтвердить, ни отвергнуть гипотезу об эффективности ХС и глюкозамина. К сожалению, конфликт интересов отмечается не только в клинических исследованиях, но и в экспериментах на животных (Bhathal A. et al., 2017).

Заключение

Литература по хондропротекторам обширна, многие публикации рекомендуют их применение. Однако в недавних обзорах сделан вывод об отсутствии достаточных доказательств эффективности. Теоретически механизмы действия пероральных хондропротекторов и длительный эффект после внутрисуставных инъекций ГК остаются малоизученными. Значительную роль играет эффект плацебо, возможно, усиленный за счет условного рефлекса вследствие положительной обратной связи после внутрисуставных инъекций. С учетом разноречивости данных литературы не исключено благоприятное влияние хондропротекторов на некоторых пациентов. Необходимы дальнейшие независимые исследования.

Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

Список использованной литературы

• Безшейко В.Г. (2015) Эффективен ли хондроитин при остеоартрите? Укр. мед. часопис, 11 февраля (https://www.umj.com.ua/article/84250).
• Данилов А.Б., Григоренко Н.В. (2015) Антиноцицептивный эффект хондропротекторов — миф или реальность? Ж. неврол. психиатр. С.С. Корсакова, 115(9): 84–89.
• Инструкция (2019) Хондроитин-АКОС. Мазь для наружного применения 5% (http://ksintez.ru/catalog/medicine/khondroitin_akos/ (29.07.2019)).
• Лила А.М., Трофимов Е.А., Трофимова А.С. (2017) Остеоартрит. СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, 48 с.
• Носков С.М. (2014) Консервативное лечение остеоартрита. ГЭОТАР-Медиа, Москва, 224 с.
• Носков С.М., Лаврухина А.А., Широкова К.Ю., Пряничникова А.А. (2013) Стратегия применения хондропротекторов при остеоартрите. Тер. архив, 85(5): 92–94.
• Сакс Л.А. (2015) Инновационные технологии в амбулаторной ортопедии. Эмпирикон, Рязань, 255 с.
• Шавловская О.А. (2017) Хондропротекторы: спектр применения в общесоматической практике. Тер. архив, 89(5): 98–104.
• Шавловская О.А., Кузнецов С.Л. (2019) Инъекционная форма хондроитина сульфата в неврологической практике. Ж. неврол. психиатр. С.С. Корсакова, 119(5): 126–133.
• Шуба В.Й. (2016) Остеоартроз: рання діагностика та лікування. Укр. мед. часопис, 1 (111) — I/II (https://www.umj.com.ua/article/93870).
• Яргин С.В. (2010) К вопросу о роли хондропротекторов в лечении артроза: на пути к доказательной медицине. Травматология и ортопедия России, 3: 179–182.
• Altman R., Hackel J., Niazi F. et al. (2018) Efficacy and safety of repeated courses of hyaluronic acid injections for knee osteoarthritis: A systematic review. Semin. Arthritis Rheum., 48(2): 168–175.
• Arrich J., Piribauer F., Mad P. et al. (2005) Intra-articular hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis of the knee: systematic review and meta-analysis. CMAJ, 172: 1039–1043.
• Bhathal A., Spryszak M., Louizos C., Frankel G. (2017) Glucosamine and chondroitin use in canines for osteoarthritis: A review. Open Vet. J., 7(1): 36–49.
• Brandt K.D., Smith G.N. Jr., Simon L.S. (2000) Intraarticular injection of hyaluronan as treatment for knee osteoarthritis: what is the evidence? Arthritis Rheum., 43: 1192–1203.
• Bruyère O., Cooper C., Pelletier J.P. et al. (2016) A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis — From evidence-based medicine to the real-life setting. Semin. Arthritis Rheum., 45(4 Suppl.): S3–11.
• Ebell M.H. (2018) Osteoarthritis: Rapid Evidence Review. Am. Fam. Physician, 97(8): 523–526.
• Edsman K., Hjelm R., Lärkner H. et al. (2011) Intra-articular duration of Durolane™ after single injection into the rabbit knee. Cartilage, 2(4): 384–388.
• Jargin S.V. (2012) Supplementation of glycosaminoglycans and their precursors in osteoarthritis versus diet modification. Int. J. Rheum. Dis., 15(3): e45–46.
• Jones I.A., Togashi R., Wilson M.L. et al. (2019) Intra-articular treatment options for knee osteoarthritis. Nat. Rev. Rheumatol., 15: 77–90.
• Larsen N.E., Dursema H.D., Pollak C.T., Skrabut E.M. (2012) Clearance kinetics of a hylan-based viscosupplement after intra-articular and intravenous administration in animal models. J. Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater., 100(2): 457–462.
• Leighton R., Fitzpatrick J., Smith H. et al. (2018) Systematic clinical evidence review of NASHA (Durolane hyaluronic acid) for the treatment of knee osteoarthritis. Open Access Rheumatol., 10: 43–54.
• Li J., Gorski D.J., Anemaet W., Velasco J. et al. (2012) Hyaluronan injection in murine osteoarthritis prevents TGFbeta 1-induced synovial neovascularization and fibrosis and maintains articular cartilage integrity by a CD44-dependent mechanism. Arthritis Res. Ther., 14(3): R151.
• Machado R.C., Capela S., Rocha F.A.C. (2017) Polysaccharides as viscosupplementation agents: structural molecular characteristics but not rheology appear crucial to the therapeutic response. Front. Med. (Lausanne), 4: 82.
• Maheu E., Bannuru R.R., Herrero-Beaumont G. et al. (2019) Why we should definitely include intra-articular hyaluronic acid as a therapeutic option in the management of knee osteoarthritis: Results of an extensive critical literature review. Semin. Arthritis Rheum., 48(4): 563–572.
• Migliore A., Anichini S. (2017) Intra-articular therapy in hip osteoarthritis. Clin. Cases Miner. Bone Metab., 14: 179–181.
• Paudel K.S., Milewski M., Swadley C.L. et al. (2010) Challenges and opportunities in dermal/transdermal delivery. Ther. Deliv., 1(1): 109–131.
• Rutjes A.W., Jüni P., da Costa B.R. et al. (2012) Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis. Ann. Intern. Med., 157(3): 180–191.
• Simental-Mendía M., Sánchez-García A., Vilchez-Cavazos F. et al. (2018) Effect of glucosamine and chondroitin sulfate in symptomatic knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Rheumatol. Int., 38(8): 1413–1428.
• Singh J.A., Noorbaloochi S., MacDonald R., Maxwell L.J. (2015) Chondroitin for osteoarthritis. Cochrane Database Syst. Rev., 1: CD005614.
• Uebelhart D. (2008) Clinical review of chondroitin sulfate in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 16(Suppl. 3): S19–21.
• Vista E.S., Lau C.S. (2011) What about supplements for osteoarthritis? A critical and evidenced-based review. Int. J. Rheum. Dis, 14: 152–158.
• Volpi N. (2019) Chondroitin sulfate safety and quality. Molecules, 24(8).
• Wandel S., Jüni P., Tendal B. et al. (2010) Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. BMJ, 341: c4675.
• Wehling P., Evans C., Wehling J., Maixner W. (2017) Effectiveness of intra-articular therapies in osteoarthritis: a literature review. Ther. Adv. Musculoskelet. Dis., 9(8): 183–196.
• Weihrauch T.R. (2004) Placebo treatment is effective differently in different diseases — but is it also harmless? A brief synopsis. Sci. Eng. Ethics, 10(1): 151–155.
• Witteveen A.G., Hofstad C.J., Kerkhoffs G.M. (2015) Hyaluronic acid and other conservative treatment options for osteoarthritis of the ankle. Cochrane Database Syst. Rev., (10): CD010643.
• Xing D., Wang B., Liu Q. et al. (2016) Intra-articular hyaluronic acid in treating knee osteoarthritis: a PRISMA-compliant systematic review of overlapping meta-analysis. Sci. Rep., 6: 32790.
• Zhang B., Thayaparan A., Horner N. et al. (2019) Outcomes of hyaluronic acid injections for glenohumeral osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. J. Shoulder Elbow Surg., 28(3): 596–606.
• Zhu X., Sang L., Wu D. et al. (2018) Effectiveness and safety of glucosamine and chondroitin for the treatment of osteoarthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J. Orthop. Surg. Res., 13(1): 170.