Лихоманка неясного генезу: діагностичний алгоритм від А до Я

Гарячка, лихоманка та гіпертермія: термінологія та класифікація

Гарячка — це захисно-пристосувальна реакція організму, яка належить до системних проявів запалення та розвивається у відповідь на вплив екзогенних/ендогенних пірогенів. На сьогодні описано більше 200 нозологічних форм, які можуть супроводжуватися розвитком лихоманки: інфекційні захворювання, онкологічні патології, психічні розлади тощо.

Поняття «лихоманка» та «гіпертермія» не є ідентичними. Лихоманка — це підвищення температури тіла внаслідок зміни «установчої точки» гіпоталамуса під впливом внутрішніх та зовнішніх пірогенів (центральний механізм розвитку гарячки). Тоді як гіпертермія — це підвищення температури тіла внаслідок порушення периферичних механізмів теплопродукції/тепловіддачі без зміни «установчої точки» гіпоталамуса (периферичний механізм розвитку гарячки, наприклад тепловий удар).

Важливе значення має класифікація лихоманки за тривалістю: гостра (1–3 дні) та підгостра (4–14 днів). Гостра лихоманка, як правило, не становить діагностичних труднощів, супроводжує різноманітні гострі респіраторні вірусні інфекції та завершується спонтанним одужанням. Водночас тривала лихоманка зазвичай насторожує клініциста, оскільки може свідчити про наявність інших серйозних причин підвищення температури тіла: автоімунних захворювань, злоякісних процесів, хронічних інфекцій та ін.

Пацієнти з тривалою лихоманкою потрапляють у поле зору лікарів різних спеціальностей: інфекціоністів, онкологів, ревматологів, психіатрів. Проте більшість хворих перш за все звертаються за допомогою до сімейного лікаря.

Значення синдрому тривалої лихоманки (лихоманки неясного генезу) у практиці сімейного лікаря, етапи діагностичного процесу та особливості диференційної діагностики у своїй лекції «Тривала лихоманка: на прийомі у сімейного лікаря» висвітлив лікар загальної практики — сімейний лікар Олександр Ненашев.

Термометрія: сучасні методики та стандарти

Ректальна термометрія є золотим стандартом вимірювання температури тіла, тоді як аксилярний спосіб на сьогодні визнано ненадійним. Нормальна температура тіла, виміряна per rectum, становить 37,6–38,3 °C. Температура тіла, виміряна в ротовій порожнині, та тимпанічна температура нижчі за ректальну на 0,4 та 0,8 °C відповідно.

До сучасних методик вимірювання температури тіла належить застосування таких приладів, як інфрачервоні інтрауральні термометри та оральні електронні термометри-соски. Інфрачервоні інтрауральні термометри на сьогодні є стандартом вимірювання температури тіла. Це професійні та зручні прилади, ефективність яких доведена Кокрейнівськими оглядами. При цьому вживання їжі та рідини, а також куріння напередодні термометрії з використанням інфрачервоних інтрауральних термометрів не впливають на її результат. Інфрачервоні інтра­уральні термометри можуть надійно застосовуватися з шестимісячного віку. Оральні електронні термометри-соски на сьогодні використовуються для точного вимірювання температури тіла у немовлят.

Лихоманка неясного генезу: «еволюція» термінології

Визначення терміну «лихоманка неясного генезу» відбувалося протягом багатьох десятиріч. Уперше у 1961 р. його описали американські лікарі Р. Петерсдорф і П. Бісон. За їх визначенням, лихоманка неясного генезу — це реєстрація температури тіла 38,3 °C або вище декілька разів протягом більше ніж 3 тиж та неможливість з’ясування причини під час тижневого обстеження пацієнта в умовах лікарні. Таке визначення лихоманки неясного генезу застосовувалося протягом наступних 30 років.

Розвиток медичних технологій, удосконалення інструментальних та лабораторних діагностичних методик, а також поява великої кількості хворих з імунодефіцитами стали підґрунтям того, що у 1991 р. науковці Дьюрак та Стріт виділили 4 підгрупи лихоманки неясного генезу: класичну, нозокоміальну, нейтропенічну та ВІЛ-асоційовану. Надалі мова буде іти про класичний варіант лихоманки неясного генезу.

Сьогодні лихоманкою неясного генезу прийнято називати підвищення температури >38,3 °C, що зафіксовано декілька разів, якщо причину не вдалося визначити під час початкового діагностичного процесу.

Причини класичної тривалої лихоманки

Як було сказано вище, існує велика кількість різноманітних патологічних станів, які можуть супроводжуватися тривалою лихоманкою. До них належать:

1. Інфекційні захворювання: інфекція, спричинена вірусом Епштейна — Барр (EBV-інфекція), цитомегаловірусна (CMV) інфекція, черевний тиф, паратиф, туберкульоз, малярія, лептоспіроз та ін.

2. Онкологічні захворювання: гепатоцелюлярна карцинома, лімфома Ходжкіна чи неходжкінська лімфома та ін.

3. Неінфекційні запальні захворювання: ревматоїдний артрит, хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, хвороба Стілла, темпоральний артеріїт тощо.

4. Медикаменти: антибактеріальні препарати, антинеопластичні ліки, антиконвульсанти, антигістамінні препарати та ін.

5. Психогенні: порушення свідомості продуктивного характеру, астенія та ін.

Окрім вищезазначених причин, тривала лихоманка може розвиватися на фоні алкогольного цирозу, підгострого тиреоїдиту, міксоми передсердь, дисфункції гіпоталамуса, надниркової недостатності тощо.

Згідно зі статтею «Pyrexia of unknown origin», опублікованою у виданні «Clinical Medicine Journal» у 2018 р., причини лихоманки неясного генезу різняться у пацієнтів різних популяціях, зокрема:

• у дітей головною причиною тривалої лихоманки є інфекції, меншою мірою — неінфекційні запальні та онкологічні захворювання;
• у людей віком >65 років в етіології тривалої лихоманки вагоме місце займають неспецифічні запальні захворювання та пухлини;
• у людей, які живуть з ВІЛ, основною причиною тривалої лихоманки є інфекції.

При цьому у більше ніж 50% випадків причина лихоманки неясного генезу залишається невідомою.

Зважаючи на те що у більше ніж половині випадків так і не вдається з’ясувати причину лихоманки неясного генезу, а також з метою запобігання розвитку іпохондричного синдрому у хворого лікар повинен обов’язково попередити пацієнта про можливу неінформативність діагностичного пошуку. Більшість патологій з тривалою лихоманкою, які не вдається діагностувати, характеризуються спонтанним видужанням.

Алгоритм діагностичного пошуку при тривалій лихоманці

Процес діагностичного пошуку при тривалій лихоманці можна умовно розділити на три основні етапи:

1. Збір анамнезу, фізикальний огляд, пошук потенційно діагностичних ознак. Важливо провести повне фізикальне обстеження пацієнта, у тому числі неврологічний огляд та офтальмоскопію. Необхідно акцентувати увагу на наявності «червоних прапорців», що можуть свідчити про тяжке захворювання та потребу у госпіталізації.

2. Документування лихоманки, фіксування її амплітуди та характеру температурної кривої. З цією метою слід запропонувати пацієнту вести температурний щоденник, де йому необхідно записувати дані щодо температури тіла та частоти серцевих скорочень кожні 3 год протягом 5 днів. Водночас сьогодні значення аналізу температурних кривих є сумнівним.

3. Парацетамоловий та напроксеновий тести за необхідності.

Парацетамоловий тест проводиться з метою диференційної діагностики лихоманки інфекційного та неінфекційного генезу та полягає у призначенні парацетамолу в дозі 500 мг кожні 4 год 4 рази. Якщо після проведення тесту відзначається зниження температури тіла, результат розцінюється як позитивний та свідчить на користь інфекційного генезу лихоманки.

Напроксеновий тест проводиться з метою діагностики неопластичної лихоманки та полягає у застосуванні напроксену в дозі 375 мг 2 рази на добу протягом 72 год. Зниження температури тіла пацієнта може свідчити про наявність у пацієнта онкологічного захворювання.

Слід зазначити, що доцільність проведення парацетамолового та напроксенового тестів на сьогодні є спірною та визнається не всіма клініцистами.

Фізикальний огляд: диференційна діагностика можливих причин лихоманки

При проведенні фізикального обстеження пацієнта слід пам’ятати правило Лібермейстера: при підвищенні температури тіла на 1 °C частота серцевих скорочень збільшується на 8–10 ударів. Це правило не розповсюджується на хворих, які приймають блокатори β-адренорецепторів чи мають порушення серцевої провідності. Відсутність кореляції між зростанням частоти серцевих скорочень та підвищенням температури тіла може свідчити про фіктивну (самоіндуковану) лихоманку.

Дані фізикального огляду хворих з інфекційною, неопластичною та запальною (ревматично-імунологічною) лихоманкою дещо різняться. Зокрема:

1. Інфекційна лихоманка: супроводжується тахікардією, гіпотензією, змінами свідомості, підвищеним потовиділенням, ознобом, міалгією, зменшенням маси тіла при збереженому апетиті. Така лихоманка «чутлива» до ацетилсаліцилової кислоти та парацетамолу.

2. Неопластична лихоманка: зазвичай хворі не відзначають інтенсивного відчуття жару. Тахікардія, гіпотензія, зміни свідомості часто відсутні. Така лихоманка менш «чутлива» до ацетилсаліцилової кислоти та парацетамолу, але «чутлива» до напроксену. Можуть відбуватися зменшення маси тіла, зниження апетиту.

3. Запальна (ревматично-імунологічна) лихоманка: зазвичай супроводжується артралгіями, міалгіями. Пацієнти відзначають виражену слабкість. Значне зменшення маси тіла, нічне підвищене потовиділення трапляються рідко.

Тривала лихоманка: потенційно діагностичні ознаки

До потенційно діагностичних ознак, які можуть мати корисне значення для діагностичного пошуку лікаря, належать:

1. Дані анамнезу життя: купання в прісноводних водоймах (лептоспіроз), важкі соціальні умови проживання, історія відбування покарання (туберкульоз), контакт з дітьми (EBV-, CMV-інфекція), укус кліща (бореліоз), епідеміологічний анамнез, подорожі (малярія, Q-лихоманка, лихоманка Денге).

2. Дані медичного анамнезу: патології шлунково-кишкового тракту (хвороба Крона, гепатит, цироз печінки), гемотрансфузії (гепатит В або С, ВІЛ-інфекція), наявність онкологічного діагнозу (метастатична хвороба), наявність психіатричного діагнозу (фіктивна лихоманка, психогенна лихоманка), недавня госпіталізація (нозокоміальна інфекція), наявність протезів, імплантів, водіїв ритму, штучних клапанів серця (остеомієліт, гранульома, реакція відторгнення, інфікування імплантованого матеріалу чи пристрою), туберкульоз в анамнезі (рецидив), лікування злоякісних новоутворень (нейтропенічна лихоманка).

3. Ризикована поведінка: вживання внутрішньовенних наркотиків (інфекційний ендокардит, ВІЛ-інфекція, остеомієліт), ризикована сексуальна поведінка.

До потенційно діагностичних ознак фізикального огляду пацієнтів з тривалою лихоманкою також належать:

• характерні шкірні висипи: петехії, мультиформна еритема та ін. (аденовірусна інфекція, HSV-інфекція, ВІЛ-інфекція, менінгококцемія, бореліоз);
• кон’юнктивіт, увеїт (системний червоний вовчак, хвороба Стіла);
• гепато-, спленомегалія, виявлені об’ємні утворення черевної порожнини (алкогольний цироз печінки, карцинома, СМV- та EBV-інфекції, лімфома);
• набряк суглобів, артралгії (Лайм-артрит, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, позакишкові прояви хвороби Крона та неспецифічного виразкового коліту);
• периферична лімфаденопатія (СМV- та EBV-інфекції, феліноз, ВІЛ-інфекція, токсоплазмоз);
• шум у серці при аускультації (інфекційний ендокардит, міксома передсердя, ревматичний кардит);
• болісні, тверді скроневі артерії, ревматична поліміалгія (темпоральний артеріїт);
• дискомфорт при пальпації проекції синусів, позитивна транс­ілюмінація синусів (хронічний синусит);
• біль при перкусії зубів (апікальна гранульома кореня зуба);
• біль при перкусії тіл хребців (абсцес, метастатична хвороба).

За наявності у пацієнта потенційно діагностичних ознак сімейний лікар повинен направити пацієнта на консультацію до лікарів-спеціалістів відповідного профілю (інфекціоніста, ревматолога, онколога, фтизіатра, гематолога, ревматолога).

Червоні прапорці при обстеженні пацієнта з тривалою лихоманкою

До червоних прапорців, які повинні насторожити лікаря щодо наявності у хворого з тривалою лихоманкою тяжкого захворювання та необхідності у госпіталізації, належать:

• повторні озноби;
• профузне нічне підвищене потовиділення;
• виражена міалгія (може бути ознакою сепсису);
• сильний біль у горлі, дисфагія (епіглотит, абсцес);
• порушення свідомості;
• постійне блювання;
• висипання, етіологію якого пояснити неможливо;
• жовтяниця;
• тахіпное;
• тахікардія;
• блідість шкіри та слизових оболонок;
• значна втрата маси тіла;
• виражена слабкість та неможливість самообслуговування.

Тривала лихоманка: алгоритм лабораторно-інструментальних обстежень першого рівня

До лабораторно-інструментальних досліджень, які повинні бути проведені усім хворим з тривалою лихоманкою (дослідження першого рівня), належать:

1. Загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою (бажано підрахованою «вручну»). Це дослідження необхідне для виявлення лейкоцитозу, нейтропенії, анемії та тромбоцитопенії, що можуть бути присутніми при малярії, рикетсіозах, вірусних інфекціях та ін. Якщо в крові виявлено атипові лімфоцити, необхідно провести серологічні дослідження щодо виявлення СMV- та EBV-інфекцій.

2. С-реактивний білок (СРБ) та швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ). Значне підвищення рівня СРБ може свідчити про інфекційний генез лихоманки, зокрема наявність бактеріальної інфекції (СРБ практично не підвищується при вірусних інфекціях). У свою чергу, прискорення ШОЕ зумовлене підвищенням продукції фібриногену у печінці (внаслідок впливу IL-1, IL-6, TNF-α та інших медіаторів запалення). Значне прискорення ШОЕ (>100 мм/год) може свідчити про наявність абдомінального або тазового абсцесу, остеомієліту або ендокардиту. Дискордантність ШОЕ та СРБ (підвищення ШОЕ при нормальному рівні СРБ) може відмічатися при моноклональних гамапатіях, системному червоному вовчаку (без серозиту);

3. Загальний аналіз сечі, посів сечі на стерильність, посів крові на стерильність: діагностика бактеріємії та бактеріурії, з’ясування чутливості збудника до антибіотиків.

4. Біохімічний аналіз крові (печінкові проби, ниркові проби, лактатдегідрогеназа, креатинфосфокіназа, K⁺, Na⁺) — діагностика гепатиту, патології гепатобіліарного тракту (наприклад обструктивної жовтяниці з холангітом). Підвищення рівня лактатдегідрогенази часто відмічається при лімфомі, лейкемії, гістоплазмозі та пневмоцистній пневмонії.

5. Антинуклеарні антитіла та ревматоїдний фактор: скринінгові тести на захворювання сполучної тканини.

6. Високочутливий аналіз калу на приховану кров.

7. Електрофорез білків сироватки крові, аналіз сечі на білок Бенс-Джонса: діагностика множинної мієломи, поліклональних гамапатій, змін співвідношень α₁– та α₂-глобулінів (може вказувати на можливі лімфому або автоімунні процеси).

8. Рентгенографія органів грудної порожнини: діагностика злоякісних новоутворень, туберкульозу, пневмоній, ідентифікація збільшення хіларних та медіастинальних лімфатичних вузлів (може свідчити про лімфому, саркоїдоз, гістоплазмоз).

9. Ультразвукове дослідження органів черевної порожнини: діагностика гепатомегалії (може свідчити про гепатити, лімфому, рак печінки, метастази в печінку), спленомегалії (може свідчити про лейкемію), внутрішньочеревні абсцеси.

10. Посів мокроти на кислотостійкі бактерії, квантифероновий тест: діагностика туберкульозу, у тому числі позалегеневого. Негативний результат не виключає можливість туберкульозу.

11. Скринінг на наявність ВІЛ-інфекції, вірусних гепатитів В, С.

12. Реакція VDRL (Venereal Disease Research Laboratory test).

Слід зазначити, що ізольоване підвищення рівня ШОЕ не має діагностичного значення. Прискорення ШОЕ може відмічатися в осіб жіночої статі, людей з ожирінням, осіб похилого віку, пацієнтів з хронічною хворобою нирок, анемією, а також на фоні прийому медикаментів (гепарину).

Важливо, аби під час проведення діагностичного процесу пацієнт припинив прийом медикаментів (якщо це можливо та не загрожує його життю) протягом 96 год.

Тривала лихоманка: алгоритм лабораторно-інструментальних обстежень другого рівня

До лабораторно-інструментальних досліджень другого рівня належать:

1. Лабораторні дослідження: антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла, антитіла до циклічного цитрулінованого пептиду, феритин, дослідження мазка крові, кріоглобуліни, рівень комплементу, тиреоїдна панель, посів сечі на кислотостійкі бактерії, посів калу, дослідження калу на наявність глистів та паразитів, посів жовчі, спеціалізовані молекулярні та генетичні тести, тест стимуляції надниркової залози з адренокортикотропним гормоном.

2. Інструментальні дослідження: ехокардіографія (бажано трансезофагеальна), допплерівське ультразвукове дослідження судин нижніх кінцівок, комп’ютерна томографія органів черевної порожнини та органів малого таза, ПЕТ (позитронно-емісійна томографія)-сканування з ¹⁸F-фтордезокси­глюкозою, магнітно-резонансна ангіографія великих судин, магнітно-резонансна томографія хребта, голови, колоноскопія, сканування кісток.

За наявності відповідних потенційно діагностичних ознак виконуються інвазивні процедури, такі як: біопсія лімфатичного вузла (переважно ексцизійна), пункція кісткового мозку, люмбальна пункція (за показаннями може виконуватися на першому етапі діагностики).

Тривала лихоманка у людей різного віку: особливості діагностичного пошуку

При веденні лихоманки неясного генезу у дітей лікар повинен враховувати деякі особливості цієї групи пацієнтів, які можуть допомогти йому у діагностичному пошуку (таблиця).

При веденні пацієнтів старшого віку (>65 років) з тривалою лихоманкою лікар повинен пам’ятати про частий атиповий перебіг захворювань (туберкульоз без кашлю та вираженої лихоманки, ендокардит лише із загальною втомою та невираженою лихоманкою, абсцес черевної порожнини без болю при пальпації тощо).

Діагнози виключення: медикаментозна, психогенна, центральна, періодична лихоманка

У випадку неінформативності результатів проведених первинних та вторинних діагностичних обстежень лікар повинен пам’ятати про можливість наявності у пацієнта одного з діагнозів виключення — медикаментозної лихоманки, психогенної лихоманки, центральної лихоманки або періодичних лихоманок.

На сьогодні вважається, що практично кожен лікарський засіб може спричинити розвиток медикаментозної лихоманки. Особливістю медикаментозної лихоманки є добре самопочуття пацієнта, незважаючи на часто високу температуру тіла. При відміні підозрюваного препарату медикаментозна лихоманка зникає протягом 72–96 год. Діагноз підтверджується розвитком рецидиву лихоманки на фоні повторного прийому препарату.

Центральна лихоманка розвивається внаслідок зміни «установчої точки» гіпоталамуса, що може бути наслідком черепно-мозкової травми, впливу внутрішньочерепних пухлин або гранульом. При цьому розвивається підвищення внутрішньочерепного тиску. Така лихоманка «нечутлива» до більшості жарознижувальних препаратів, проте чутлива до транквілізаторів.

Періодичні лихоманкові стани — це повторні епізоди лихоманки у поєднанні з іншими симптомами запалення, які не можуть бути пояснені іншими причинами. До них належать сімейна середземноморська лихоманка, недостатність мевалонової кінази, кріопірин-асоційовані періодичні синдроми, періодична лихоманка з афтозним стоматитом, фарингітом та аденітом та ін. Періодичні лихоманки пов’язані з етнічною приналежністю хворого (частіше хворіють євреї, турки, араби і вірмени), характеризуються позитивним сімейним анамнезом.

Резюмуючи: тривала лихоманка потребує методичного, спланованого процесу діагностики

Нижче наведено рекомендації (рівень доказовості С), спрямовані на полегшення діагностичного пошуку лікаря у процесі ведення хворого з тривалою лихоманкою:

1. Якщо немає локальних симптомів, необхідно провести комплексний збір анамнезу та фізикальний огляд.
2. Для вибору оптимального шляху діагностичного пошуку тривалої лихоманки необхідно проводити визначення потенційно діагностичних ознак під час збору анамнезу та фізикального огляду.
3. У пацієнтів з тривалою лихоманкою необхідно провести мінімальне діагностичне обстеження перед тим, як класифікувати її як лихоманку неясного генезу.
4. Під час початкового діагностичного дослідження у пацієнта з тривалою лихоманкою повинні бути визначені ШОЕ та СРБ.
5. Якщо у пацієнта з тривалою лихоманкою підвищені ШОЕ та/або СРБ та не встановлено діагнозу після початкового діагностичного дослідження, рекомендується проведення ПЕТ-сканування з комп’ютерною томографією або без.
6. Якщо неінвазивні діагностичні дослідження не допомогли встановити діагноз, дослідженням вибору має бути біопсія тканин (залежно від клінічних ознак це може бути біопсія печінки, лімфатичного вузла, скроневої артерії чи кісткового мозку).

Наприкінці виступу О. Ненашев озвучив поради щодо ведення хворих з тривалою лихоманкою, корисні для лікарів загальної практики — сімейної медицини, терапевтів, інфекціоністів та інших спеціалістів:

1. Усім пацієнтам з тривалою лихоманкою повинно бути запропоноване обстеження на ВІЛ-інфекцію.
2. Слід пам’ятати, що відсутність патологічних змін на рентгенограмі органів грудної порожнини, негативна реакція Манту та негативний квантифероновий тест не виключають туберкульоз.
3. Не варто призначати емпіричну терапію глюкокортикоїдами: ці препарати усувають лихоманку будь-якого походження за рахунок пригнічення імунної відповіді і зниження продукції інтерлейкінів, що може провокувати генералізацію первинного вогнища інфекції та ускладнювати діагностичний пошук.
4. Не варто переоцінювати результати бактеріологічного дослідження: негативних (навіть при сепсисі в 10–20% випадків не вдається ідентифікувати збудник) і позитивних (при неадекватності методики забору матеріалу можливий ріст «сторонньої» флори).
5. Важливо обережно інтерпретувати результати деяких серологічних тестів — вони можуть мати обмежену діагностичну цінність через високу частоту хибнопозитивних і хибнонегативних результатів.
6. Усіх хворих, які протягом останніх 2 років перебували в ендемічних регіонах та не приймали профілактичного лікування, слід перевірити на наявність малярії.
7. Якщо у пацієнта не виявлено жодних локальних симптомів, рекомендовано провести ПЕТ-сканування під час раннього діагностичного пошуку.

На сьогодні не існує єдиного уніфікованого алгоритму діагностики причин тривалої лихоманки. Лише правильно зібраний анемнез та проведений фізикальний огляд хворого у поєднанні з раціональним лабораторно-інструментальним діагностичним процесом допоможе лікарю в адекватній інтерпретації даних та визначенні подальшої лікувально-діагностичної тактики. Адже, як сказав професор Університету Джона Хопкінса Philip A. Tumulty: «Лихоманка: немає іншої хвороби чи стану, які б були кращим тестом на здатність лікаря знаходити підхід до клінічної ситуації та керувати нею».

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

Анастасія Козловська