Коррекция нарушений липидного обмена у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском

Количество больных с различными проявлениями атеросклероза остается значительным, что во многом связано со старением населения и широкой распространенностью факторов риска, важнейшим из которых является гиперлипидемия. Для нормализации липидного профиля и снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений наряду с соблюдением гиполипидемической диеты во многих случаях необходим длительный прием гиполипидемических препаратов (Соколова Н.А., 2010).

В настоящее время наиболее эффективными гиполипидемическими препаратами являются ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы — статины, которые не только эффективно снижают уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), но и повышают уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (Langslet G., Reikvam A., 2008).

Статины обладают плейотропными эффектами: антиишемическим, анти­аритмическим действием, оказывают благоприятное влияние на функцию эндотелия, маркеры и медиаторы воспалительных реакций (Сусеков А.В. и соавт., 2006), показатели толерантности к глюкозе (Schwartz G.G. et al., 2005), реологические свойства крови (Orem C. et al., 2004).

Согласно результатам исследований, длительный прием статинов снижает общую смертность более чем на 40%, частоту нефатального инсульта — на 45% и нефатального инфаркта миокарда — на 50% (Pedersen T.R. et al., 1998; Athyros V.G. et al., 2002). Результаты этих и многих других исследований показали, что шансы на клинический и «ангиографический» успех гиполипидемической терапии прямо пропорциональны проценту снижения ЛПНП (Frisinghelli A., Mafrici A., 2007). Это оказало большое влияние как на формирование стратегии по вторичной профилактике атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), так и на расширение показаний к назначению статинов. В 2004 г. были опубликованы поправки к руководству ATP III (Adult Treatment Panel III) Национальной образовательной программы США по холестерину (National Cholesterol Education Program), в которых рекомендовано существенно ужесточить требования к нормальным значениям ЛПНП крови (Grundy S.M. et al., 2004). В рекомендациях 2011 г. Европейс­ких обществ кардиологов и атеросклероза (European Society of Cardiology — ESC/European Atherosclerosis Society — EAS) по лечению дислипидемий эти требования сохраняются. Так, для людей с очень высоким риском осложнений атеросклероза ЛПНП должны составлять не выше 1,8 ммоль/л или менее 40% их значений до назначения активной гиполипидемической терапии.

Прогнозировано средние терапевтические дозы статинов снижают ЛПНП на 35–40%, что является, как правило, недостаточным у пациентов с очень высоким риском развития коронарных событий. Поэтому у них необходимо применять статины в максимальных дозах, что позволяет снизить ЛПНП на 55–60%. Пре­имущества агрессивной терапии статинами доказаны в ряде исследований. В исследовании TNT (Treating to New Targets) терапия аторвастатином (80 мг/сут) у пациентов с ИБС снижала уровень ЛПНП до 2,0 ммоль/л, с чем было связано уменьшение количества сердечно-сосудистых событий на 22%.

Согласно исследованию REVERSAL (REVERSing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) объем атеросклеротической бляшки по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования коронарных артерий достоверно уменьшился в группе агрессивной терапии максимальными дозами статинов (Scheen A.J., Kulbertus H., 2004). В исследовании IDEAL установлено, что терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сут в течение длительного времени наряду с более выраженным снижением уровня ЛПНП сопровождается более низкой частотой повторных событий, нежели прием симвастатина в дозе 40 мг (Pedersen T.R. et al., 2004).

Однако агрессивная терапия статинами сопровождается повышением частоты развития побочных эффектов, в том числе осложнений со стороны печени: по результатам исследования TNT, в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут, частота повышения активности трансаминаз печени составила 1,2%, 10 мг/сут — 0,2% (p<0,001) (LaRosa J.C. et al., 2005). К тому же, к агрессивной терапии статинами в виду ее дороговизны и частого развития диспептических расстройств многие врачи относятся крайне настороженно.

Одним из путей усиления гиполипидемической терапии является применение нескольких препаратов с разным механизмом действия. С этой целью давно предложены секвестранты желчных кислот, но их недостатком являются неприятные желудочно-кишечные явления, во многих случаях препятствующие их применению, и влияние на усвоение некоторых важных и распространенных лекарственных средств, например варфарина, дигоксина.

Выгодным сочетанием для комбинированной терапии при необходимости дополнительного снижения ЛПНП является одновременное применение статинов и ингибиторов абсорбции холестерина в кишечнике. Наиболее изученным и хорошо зарекомендовавшим себя препаратом этого класса является эзетимиб. Это вещество на 54% замедляет всасывание холестерина и фитостеролов в тонком кишечнике путем блокирования интестинального транспортера холестерина NPC1L1. Прием эзетимиба не оказывает клинически значимого эффекта на концентрацию в плазме крови жирорастворимых витаминов A, D и Е, не повышает продукции кортикостероидных гормонов. Эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дигоксина, варфарина, циметидина, пер­оральных контрацептивов, тольбутамида.

У пациентов с гиперхолестеринемией монотерапия эзетимибом снижает уровень в плазме крови ЛПНП на 20%, триглицеридов (ТГ) — на 8% и повышает уровень ЛПВП на 5% (Miura S., Saku K., 2008). Комбинация же эзетимиба и статинов обладает взаимопотенцирующим действием (рисунок).

Рисунок

Схема комбинированного действия статина и эзетимиба

В исследовании EASE (Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness) добавление эзетимиба 10 мг/сут к любому статину в течение 6 нед приводило к снижению ТГ на 12,9% (p<0,001), не-ЛПВП — на 23,5% (p<0,001), аполипопротеина В — на 19,4% (p<0,001), а также повышало концентрацию ЛПВП на 1,3% (p<0,001) (Pearson T.A., 2005). C.M. Ballantyne и соавторы (2004) показали, что добавление 10 мг эзетимиба к аторвастатину в дозе 10 мг усиливает снижение ЛПНП на 15%. По данным M.D. Blagden, R. Chipperfield (2007), прием аторвастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг в течение 6 нед более эффективно снижает ЛПНП, нежели монотерапия аторвастатином 10 мг (–50,5% и –36,5% соответственно; p<0,0001). Существуют доказательства наличия плейотропных эффектов у эзетимиба. Противовоспалительное действие показано P.T. Sager и соавторами (2005). На протяжении 12 нед у пациентов, получавших в дополнение к симвастатину эзетимиб в дозе 10 мг, снижение содержания С-реактивного белка в крови более, чем в 2 раза превосходило его уменьшение у применявших монотерапию симвастатином (33,3 и 14,3% соответственно; р<0,01).

Анализ работ по исследованию влияния аторвастатина в качестве монотерапии и в комбинации с эзетимибом на показатели липидного обмена свидетельствует, что сочетанное применение аторвастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг сопоставимо с липидокорригирующим действием аторвастатина в дозе 80 мг (таблица) (Ballantyne C.M. et al., 2003).

Доказанное потенцирование эзетимибом снижения ЛПНП ставит вопрос о целесообразности использования комбинации статина в терапевтической дозе с эзетимибом вместо статинов в максимальных дозах. С этой целью организовано исследование IMRPOVE-IT, окончание которого планируется в 2013 г. В этом крупном исследовании (18 тыс. участников) проводится изучение эффективности комбинации эзетимиба с симвастатином в плане снижения риска сердечно-сосудис­тых осложнений (смерть от сердечно-сосудистых нарушений, ИБС и инсульта) в сравнении с применением монотерапии симвастатином.

Хронические болезни почек (ХБП) сопровождаются дислипидемией и повышением осложнений сердечно-сосудис­тых заболеваний. По данным исследований PPP (Pravastatin Pooling Project), HPS (Heart Protection Study), проведенным у пациентов с ХБП ІІ и ІІІ стадии, применение статинов в низких дозах снижало риск развития сердечно-сосудистых событий. Однако, учитывая возможный нефротоксический эффект, статины в высоких дозах применяют ограничено. ESC/EAS рекомендуют у пациентов с ХБП применять препараты, которые минимально выделяются через почки (аторвастатин, флувастатин, питавастатин). Также у этих больных рекомендовано применение статина в сочетании с эзетимибом.

В июне 2011 г. опубликованы результаты крупного многоцентрового исследования SHARP (Study of Heart and Renal Protection), направленного на оценку эффективности и безопасности комбинации симвастатина и эзетимиба у пациентов с ХБП.

В это рандомизированное двойное слепое исследование были включены 9270 пациентов с ХБП (из них — 3023 на диализе), без перенесенного инфаркта миокарда или коронарной реваскуляризации в анамнезе. Пациенты были рандомизированы на группы симвастатина 20 мг/сут + эзетимиба 10 мг/сут в сравнении с плацебо (средний период наблюдения — 4,9 года). Критерием оценки эффективности являлось развитие крупных атеросклеротических событий (нефатального инфаркта миокарда или коронарной смерти, негеморрагического инсульта или проведение процедуры реваскуляризации). Установлено, что применение симвастатина с эзетимибом позволило существенно снизить уровень холестерина ЛПНП и привело к снижению риска развития основных атеросклеротических событий на 17% (Baigent C. et al., 2011).

Таким образом, снижение ЛПНП при применении комбинации симвастатина с эзетимибом уменьшает частоту развития основных атеросклеротических событий у пациентов с ХБП.

Сопоставимое по эффективности лечение комбинацией статина с эзетимибом ставит вопрос о ее безопасности в сравнении со статинами в максимальных дозах. Так, согласно результатам метаанализа (по данным имеющихся рандомизированных плацебо-контролируемых исследований) частоты возникновения нежелательных явлений во время приема эзетимиба + статина и монотерапии статином были близкими. Результаты этого обзора свидетельствуют, что добавление эзетимиба к терапии статинами не повышает риск миопатии, а также не повышает уровень креатинфосфокиназы, рабдомиолиза, гепатотоксичности, желудочно-кишечных нарушений и не приводит к повышению частоты отмены проводимой терапии из-за побочных эффектов (Kashani A. et al., 2008).

Компанией Ananta Medicare (Великобритания) на рынок Украины выведен препарат Ази-Атор, в состав которого входит аторвастатин и эзетимиб по 10 мг. Наличие двух действующих веществ в одном препарате существенно повышает приверженность больного к лечению, что является неоспоримым пре­имуществом препарата. Поскольку Ази-Атор содержит действующие вещества в низких дозах, лечение препаратом имеет незначительную частоту развития побочных эффектов. Поэтому его применение перспективно как средство длительного поддержания оптимального уровня ЛПНП с целью предупреждения атеросклеротических заболеваний сосудов и их осложнений.

Удачное сочетание компонентов препарата, наряду с доступной стоимостью, позволяет широко применять Ази-Атор при лечении больных с высоким риском развития осложнений сердечно-сосудис­тых заболеваний, особенно в случаях непереносимости статинов в высоких дозах.

Литература

• Соколова Н.А., Явелов И.С., Белоусов Ю.Б. и др. (2010) Невысокие дозы статинов и комбинация статина с эзетимибом у больных каротидным атеросклерозом: влияние на липиды крови, маркеры воспаления и толщину коплекса интима-медиа. Фарматека, 5: 106–111.
• Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Трипотень М.И. и др. (2006) Рандомизированное исследование ФАРВАТЕР. Аторвастатин в дозе 10 и 20 мг/сут при лечении больных ишемической болезнью сердца и дислипидемией: влияние на липиды, уровни С-реактивного белка и фибриногена. Кардиоваск. тер. профил., 6: 37–45.
• Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Mercouris B.R. et al. (2002) Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus ‘usual’ care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr. Med. Res. Opin., 18(4): 220–228.
• Baigent C., Landray M.J., Reith C. et al.; SHARP Investigators (2011) The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 377(9784): 2181–2192.
• Ballantyne C.M., Houri J., Notarbartolo A. et al.; Ezetimibe Study Group (2003) Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation, 107(19): 2409–2415.
• Ballantyne C.M., Lipka L.J., Sager P.T. et al. (2004) Long-term safety and tolerability profile of ezetimibe and atorvastatin coadministration therapy in patients with primary hypercholesterolaemia. Int. J. Clin. Pract., 58(7): 653–658.
• Blagden M.D., Chipperfield R. (2007) Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with atorvastatin in untreated patients with primary hypercholesterolaemia and coronary heart disease. Curr. Med. Res. Opin., 23(4): 767–775.
• Frisinghelli A., Mafrici A. (2007) Regression or reduction in progression of atherosclerosis, and avoidance of coronary events, with lovastatin in patients with or at high risk of cardiovascular disease: a review. Clin. Drug Investig., 27(9): 591–604.
• Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N. et al.; Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program (2004) Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol., 44(3): 720–732.
• Kashani A., Sallam T., Bheemreddy S. et al. (2008) Review of side-effect profile of combination ezetimibe and statin therapy in randomized clinical trials. Am. J. Cardiol., 101(11): 1606–1613.
• Langslet G., Reikvam A. (2008) Can cardiovascular events be prevented by raising HDL cholesterol? Tidsskr. Nor. Laegeforen, 128(13): 1519–1523.
• LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al. (2005) Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in Patients with Stable Coronary Disease. N. Engl. J. Med., 352: 1425–1435.
• Miura S., Saku K. (2008) Ezetimibe, a selective inhibitor of the transport of cholesterol. Intern. Med., 47(13): 1165–1170.
• Orem C., Uydu H.A., Yilmaz R. et al. (2004) The effects of atorvastatin treatment on the fibrinolytic system in dyslipidemic patients. Jpn. Heart J., 45(6): 977–987.
• Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J. et al.; Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering Study Group (2004) Design and baseline characteristics of the Incremental Decrease in End Points through Aggressive Lipid Lowering study. Am. J. Cardiol., 94(6): 720–724.
• Pearson T.A., Denke M.A., McBride P.E. et al. (2005) A community-based, randomized trial of ezetimibe added to statin therapy to attain NCEP ATP III goals for LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients: the ezetimibe add-on to statin for effectiveness (EASE) trial. Mayo. Clin. Proc., 80(5): 587–595.
• Pedersen T.R., Olsson A.G., Faergeman O. et al.; Scandinavian Simavastatin Survival Study Group (1998) Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Atheroscler. Suppl., 5(3): 99–106.
• Sager P.T., Capece R., Lipka L. et al. (2005) Effects of ezetimibe coadministered with simvastatin on C-reactive protein in a large cohort of hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis, 179(2): 361–367.
• Scheen A.J., Kulbertus H. (2004) Clinical study of the month. REVERAL and PROVE-IT: confirmation of the concept «the lower, the better» for cholesterol therapy in patients with coronary heart disease. Rev. Med. Liege., 59(3): 167–173.
• Schwartz G.G., Olsson A.G, Szarek M., Sasiela W.J. (2005) Relation of characteristics of metabolic syndrome to short-term prognosis and effects of intensive statin therapy after acute coronary syndrome: an analysis of the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) trial. Diabetes Care,. 28(10): 2508–2513.

Адрес для переписки:
Ищук Вадим Александрович
04114, Киев, ул. Вышгородская, 67
ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины»