Міастенія та аутоімунний енцефаліт: тактика при небезпечних імуноопосередкованих нозологіях

Складні питання в діагностиці та терапії міастенії

Вадим Пашковський, завідувач відділення неврології № 1 Обласної клінічної лікарні імені І.І. Мечникова (Дніпро), представив провідний діагностичний алгоритм при міастенії, який передбачає:

1. виявлення специфічної клінічної картини;
2. проведення тензилонового (в умовах відділення анестезіо­логії та інтенсивної терапії) або прозеринового тесту в адекватних дозах відносно маси тіла пацієнта та з подовженим терміном оцінки результату (до декількох годин);
3. тест локального охолодження;
4. детекцію антитіл до ацетилхолінових рецепторів (AchR), м’язово-специфічної тирозинкінази (MuSK), поліпептиду титину або конектину (titin);
5. спірографію;
6. електронейроміографію;
7. комп’ютерну томографію грудної клітки.

Також при міастенії можуть бути наявними антитіла до протеїну 4, асоційованого з рецептором ліпопротеїнів низької щільності (lipoprotein-related protein 4 — LRP4), компонентів калієвих каналів, ріанодинових рецепторів (ryanodine receptor — RyR), компонентів поперечносмугастих скелетних та серцевих м’язових волокон (skeletal and heart muscle — SH), екстракту лимонної кислоти поперечносмугастих м’язів (skeletal muscle citric acid extract — CA).

Детекція антитіл до специфічного антигену SOX1, P/Q-вольтажзалежних кальцієвих каналів (P/Q‐type voltage-gated calcium‐channels — VGCC), антигліальних ядерних антитіл (anti-glial nuclear antibody — AGNA) проводиться для виключення паранеопластичного синдрому Ламберта — Ітона.

Паранеопластичні синдроми характеризуються виробленням антитіл, що асоційовано з ростом пухлини. Так, антитіла, пов’язані з білковими структурами кальцієвих каналів скелетних м’язових волокон (SOX1), у 70% випадків асоційовані з плоскоклітинним раком легені, у свою чергу, антитіла до поліпептиду титину, що відіграє важливу функцію в скороченні поперечносмугастого м’язового волокна, пов’язані у 40% випадків із гіперплазією тиму­са та у 60% — з тимомою.

За словами В. Пашковського, причиною серонегативної міастенії може бути метод виявлення антитіл, наприклад, чутливість імуноферментного аналізу за різними даними становить 40–80%, в той час, як радіоферментний метод виявлення антитіл значно чутливіший.

Детальну інформацію щодо електронейроміографічного обстеження надала Вікторія Гриб, професор, завідувач кафедри нев­рології та нейрохірургії Івано-Франківського національного медичного університету, доктор медичних наук. Діагностичним критерієм міастенічного синдрому, за словами професора, є наявність прогресуючого зниження амплітуди М-відповіді (декремент) під час стимуляційної електронейроміографії (норма — до 10%), що свідчить про порушення нервово-м’язової передачі. Чутливість цього методу становить 45–80%, незначний декремент відзначають при тяжких гострих міопатіях або міотонічних дистрофіях, сумнівний декремент — при підозрі на очну форму міастенії.

Найчутливішою до міастенії (90–99%), але не настільки специфічною, є електронейроміографія одиночного м’язового волокна (джитер), під час якої оцінюється різниця в часі потенціалів дії двох м’язових волокон, що іннервуються одним аксоном. Але В. Гриб попередила, що джитер може бути також позитивним при аксональному ураженні (активна реіннервація), боковому аміо­трофічному склерозі (незрілість терміналей при компенсаторній реіннервації), тому результати обстеження не мають бути вирішальними при встановленні діагнозу.

Терапевтичну тактику при міастенії висвітлив В. Пашковський. Лікар акцентував увагу присутніх на ролі кожного з доступних препаратів. Так, симптоматична терапія із застосуванням антихолінестеразних препаратів маскує наростаючу аутоімунну атаку компонентів рецептора до ацетилхоліну, що призводить до незворотного зменшення функціонально спроможних рецепторів, поступово виснажує катастрофічно зменшену кількість рецепторів за рахунок збільшення ацетилхоліну. Саме тому більш оправданою є патогенетична терапія (глюкокортикоїди, цито­статики, моноклональні антитіла), яка дозволяє блокувати синтез аутоантитіл та запалення в синапсі, особливо у клінічному випадку синтезу декількох типів антитіл.

В. Пашковський разом із В. Гриб представили сучасний арсенал для боротьби з міастенією:

1. Піридостигміну бромід 30–60 мг кожні 4–6 год.
2. Неостигміну бромід 7,5–15 мг кожні 3–4 год.
3. Амбенонію хлорид 2,5–5,9 мг кожні 4–6 год.
4. Тимектомія дозволяє у 75% випадків досягнути ремісії.
5. Плазмаферез (рівень 1А) проводять у пацієнтів у декомпенсованому стані та з високим рівнем аутоантитіл у режимі 4–6 сеансів з розрахунку 40–50 мл плазми крові на 1 кг маси тіла.
6. Внутрішньовенний (в/в) людський імуноглобулін (рівень 1А) по 5–10 мл 5% або 2,5–5 мл 10% на 1 кг маси тіла (0,2–0,4 г/кг/добу) протягом 3–7 днів.
7. Кортикостероїди (рівень 1В): преднізолон з розрахунку 1 мг/кг або метилпреднізолон з розрахунку 0,25–0,5 мг/кг через день.
8. Цитостатики (рівень 1А): азатіоприн (агент першої лінії) 2–3 мг/кг/добу за 2 прийоми, циклоспорин (обмежене застосування у зв’язку з побічними ефектами) 3–5 мг/кг/добу за 1–2 прийоми, циклофосфамід 3–5 мг/кг/добу за 1–2 прийоми (під контро­лем рівня тромбоцитів та лейкоцитів).
9. Мікофенолату мофетил (рівень 1В) призначають пацієнтам із супутньою хронічною хворобою нирок.
10. Ритуксимаб 500 мг 2 рази на добу в/в крапельно із 2-тижневим інтервалом (кількість ін’єкцій визначається з урахуванням відповіді на терапію) 2 рази на рік. Ефективність ритуксимабу зумовлена зв’язуванням із CD-20-рецепторами В-лімфоцитів, що призводить до їх глибокого виснаження. Це запобігає каскадній реакції імунної відповіді, що зумовлює зниження частоти, тяжкості загострень, а також стабілізацію процесу.

При рефрактерній міастенії (обмеженні функціонування на фоні стероїдотерапії і не менше ніж двох цитостатичних препаратів в адекватних дозах внаслідок тяжкого перебігу міастенії чи побічної дії ліків) В. Гриб рекомендує розглянути можливість призначення:

• в/в імуноглобуліну (протипоказано при нирковій недостатності, гіперкоагуляції) або плазмаферезу (ефективніший при MuSK-позитивній міастенії; протипоказано проводити при сепсисі та гіпопротеїнемії) 1 раз на 3 міс;
• циклофосфаміду;
• ритуксимабу.

Аутоімунні енцефаліти загалом та енцефалопатія Кінсбурна зокрема

Тетяна Слободін, доктор медичних наук, професор кафедри неврології №1 Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, розпочала доповідь із відомостей, що ауто­імунні енцефаліти становлять 20% у структурі всіх енцефалітів, з них анти-NMDA-енцефаліти трапляються у 47% випадків.

Аутоантитіла за мішенню патологічної імунної атаки класифікуються на:

1. Анти-CS-антитіла (Anti-Chondroitin Sulfate antibody), спрямовані на антигени, розміщені на поверхні клітин мозку (висока відповідь на терапію).
2. Анти-SyA-антитіла (Anti-Synaptotagmin antibody) до синаптичних антигенів.
3. Анти-INA-антитіла (Anti-Internexin Alpha antibody), що зв’язуються із внутрішньоклітинними антигенами (погана відповідь на терапію).

За словами лікаря, всі пацієнти з аутоімунними енцефалітами мають бути всебічно обстежені стосовно онкопатології. При енцефалітах, спричинених утворенням антитіл до багатого на лейцин протеїну 1, що інактивується гліомою (leucine-rich glioma-inactivated protein 1 — LGI1), та глутаматдекарбоксилази (GAD), встановлена низька вірогідність асоціації з пухлинами, натомість при виявленні антитіл до рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA), альфа-аміно-3-гідроксил-5-метил-4-ізоксозолпропіонової кислоти (AMPA), гамма-аміномасляної кислоти (gamma-aminobutyric acid B receptors — GABA-BR), контактинасоційованоподібного білка-2 (сontactin-associated protein-like 2 — CASPR2) особливо пильно необхідно проводити діагностичний пошук пухлинного процесу, якщо результат негативний — повторити обстеження пацієнта через 3 міс та кожні наступні півроку. У перелік скринінгових методів включені: спіральна комп’ютерна томографія грудної клітки, мамографія, ультразвукове обстеження малого таза та за необхідності — комп’ютерна томографія черевної порожнини.

До діагностичних критеріїв безсумнівного лімбічного енцефаліту відносять:

1. підгострий початок (швидке прогресування менше ніж за 3 міс) у вигляді порушення пам’яті, епінападів або психічних порушень;
2. двобічні зміни медіальних ділянок скроневих часток на зображенні магнітно-резонансної томографії у Т2-зваженому режимі та режимі з пригніченням сигналу вільної води (fluid attenuated inversion recovery — FLAIR);
3. епілептиформну або повільнохвильову активність із залученням скроневих часток під час електроенцефалографії або плеоцитоз у спинномозковій рідині з/без олігоклональних смуг;
4. раціональне виключення альтернативних причин, що супроводжуються подібною клінічною картиною, а саме енцефалопатії Хашимото, гострого розсіяного енцефаломієліту, первинного церебрального васкуліту, первинного нейропсихіатричного люпусу при системному червоному вовчаку, епілепсії, злоякісного нейролептичного синдрому. Іншими причинними факторами можуть бути контамінація вірусом імунодефіциту людини, герпесом 6-го типу, пріонами, treponema pallidum. Важливо розуміти, що інфекційні фактори можуть бути тригерами запуску аутоімунного процесу. Так, інфікування вірусом простого герпесу може стимулювати утворення аутоантитіл до NMDA, GABA та D2-рецепторів.

Терапевтична тактика аутоімунних енцефалітів, представлена Т. Слободін, включає призначення:

1. оперативного лікування та хіміотерапії (за наявності пухлини);
2. кортикостероїдів (метилпреднізолон 1000 мг в/в 3–5 днів);
3. імуноглобуліну людського нормального (рівень 1А) у дозі 0,4 г/кг протягом 5 днів;
4. плазмаферезу (у комплексі з метилпреднізолоном як альтернатива імуноглобуліну) при рефрактерній епілепсії та тяжкій дизавтономії;
5. седативних препаратів та антипсихотиків (за наявності поведінкових розладів);
6. атипових бензодіазепінів (клоназепам) та протисудомних препаратів (ламотригін, топірамат, вальпроєва кислота) з метою купірування опсоклонуса.

Якщо протягом 10–14 днів не досягнуто позитивної відповіді на терапію, переходять до другої лінії, що включає одночасне застосування:

1. імуносупресантів (циклофасфамід 750 мг/м² поверхні тіла протягом 6 міс для пацієнтів, що досягли 16-річного віку);
2. моноклональних антитіл (ритуксимаб 375 мг/м² щотижня протягом 4 тиж).

Підсумовуючи доповідь, Т. Слободін наголосила, що терапія при аутоімунному енцефаліті зумовлює позитивну відповідь за умови своєчасної діагностики патології та ініціювання лікування пацієнта. На жаль, анти-NMDA-енцефаліти часто не відповідають на терапію першої лінії, загострення спостерігаються у 12% пацієнтів, при анти-CASPR2-енцефалітах повернення патологічної симптоматики відзначають у 10%, при анти-LGI1 — у 31%, а 33% пацієнтів залишаються інвалідизованими внаслідок тяжкого когнітивного дефіциту.

Ірина Хубетова, кандидат медичних наук, завідувач неврологічного відділення Одеської обласної клінічної лікарні, доцент кафедри неврології Одеського медичного університету, представила тему енцефалопатії Кінсбурна (синдром опсоклонуса-міоклонуса, міо­клонічна енцефалопатія) — аутоімунного ураження центральної нервової системи з переважним ураженням мозочка та його зв’язків, що характеризується хвилеподібним перебігом. У 50% випадків цієї нозології наявний паранеопластичний генез (пухлини легені, яєчника), інша частка енцефалопатії Кінсбурна має ідіопатичний генез (виникнення пов’язують із гострою респіраторною вірусною інфекцією, тиреоїдитом, захворюваннями сполучної тканини тощо).

Клінічна картина складається з екстрапірамідних та психовегетативних проявів:

1. ранні симптоми (через 1–2 тиж): несистемне запаморочення, хиткість при ходьбі, падіння;
2. пізні симптоми: тремор голови, тулуба та кінцівок, порушення мови, зниження м’язового тонусу, гіперсалівація, опсоклонус-міоклонус, статична та динамічна мозочкова атаксія.

Лікар пояснила, що опсоклонус характеризується мимовільними аритмічними, хаотичними, різноспрямованими, сакадичними рухами очей з горизонтальним, вертикальним і торсійним компонентом. Міоклонус — короткі, відривчасті скорочення м’язів невеликої амплітуди. За словами І. Хубетової, на розгорнутій стадії хвороби пацієнт не здатен ходити, стояти, сидіти внаслідок вираженої статичної та динамічної атаксії та генералізованого тремору. Додаткові методи обстеження дозволяють виявити у деяких пацієнтів антинейрональні антитіла та антитіла до клітин Пуркіньє, асоційовані з синдромом опсоклонуса-міоклонуса та нейробластомою, Ri-антитіла у крові (при онкопатології), незначний лімфоцитарний плеоцитоз, олігоклональні антитіла в лікворі, нейрональні поверхневі антигени.

І. Хубетова поділилася власним досвідом лікування пацієнта з енцефалопатією Кінсбурна. На її думку, ефективним виявилася тактика застосування метилпреднізолону 1000 мг в/в 5 днів, після чого — імуноглобуліну людського нормального у дозі 1 г/кг маси тіла протягом 5 днів та надалі з розрахунку 0,2 г/кг/добу 1 раз на місяць протягом 1 року.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

Маргарита Марчук,
фото Сергія Бека