Острые кишечные инфекции (ОКИ) относятся к самым массовым инфекционным заболеваниям, характеризуются повсеместным распространением, высокой частотой развития тяжелых форм и осложнений, особенно у детей, риском формирования хронических гастроэнтерологических заболеваний, а также возникновением у больных состояний, представляющих непосредственную угрозу для жизни. Ежегодно в мире регистрируется до 1–1,2 млрд случаев диарейных заболеваний. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, диарея занимает третье место среди наиболее распространенных причин смертности, связанной с инфекционными заболеваниями, отвечая за 1,9 млн смертей во всем мире. В инфекционной патологии детей раннего возраста ОКИ занимают ведущее место, уступая по распространенности только острым инфекционным заболеваниям, а в структуре детской смертности их доля превышает 30%.
В настоящее время для лечения ОКИ широко применяется нифуроксазид, производное 5-нитрофурана, относящийся к группе кишечных антисептиков. К ряду препаратов нифуроксазида, представленных на фармацевтическом рынке Украины, в 2010 г. присоединился новый отечественный препарат — Нифуроксазид производства ООО «Тернофарм» (далее — Нифуроксазид). Показаниями к применению Нифуроксазида являются ОКИ, хронический колит, энтероколит инфекционной этиологии, комплексное лечение дисбиоза кишечника. Действуя местно в просвете кишечника, Нифуроксазид оказывает активность в отношении большинства представителей патогенной кишечной флоры (в том числе штаммов-мутантов, устойчивых к другим противомикробным средствам). Нифуроксазид активен в отношении грамположительных (семейство Staphylococcus) и грамотрицательных микроорганизмов (семейство Enterobacteriaceae — Escherichia, Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Proteus, Yersina spp.), а также Vibrio cholerae. В среднетерапевтических дозах Нифуроксазид имеет бактериостатическую активность, в высших — действует бактерицидно. Механизм действия препарата заключается в угнетении активности дегидрогеназ и нарушении синтеза белка в бактериях. Эффект проявляется уже в первые часы лечения. В терапевтических дозах Нифуроксазид практически не нарушает равновесия кишечной микрофлоры; не вызывает развития резистентных штаммов патогенных микроорганизмов и перекрестной резистентности бактерий к другим противомикробным средствам, что позволяет при необходимости назначать его в комплексной терапии с системными препаратами при генерализованных инфекциях. При кишечных инфекциях вирусного происхождения Нифуроксазид препятствует развитию бактериальной суперинфекции. Эффективность препарата не зависит от рН кишечника. После приема внутрь не всасывается в желудочно-кишечном тракте и создает высокую концентрацию действующего вещества в кишечнике. Благодаря таким фармакокинетическим особенностям препарат оказывает исключительно энтеральное антисептическое действие, не имея системной антибактериальной активности. Нифуроксазид не оказывает общетоксических эффектов. Выводится из организма с калом. Не влияет на клинические и биохимические показатели крови. Не влияет на реакции пациента при вождении автомобиля и работе с механизмами. Во время терапии не требуется соблюдения специальной диеты. Нифуроксазид применяют внутрь независимо от приема пищи через равные промежутки времени: дети от 1 до 6 мес — по 2,5 мл суспензии 2–3 раза в сутки; от 7 мес до 2 лет — по 2,5 мл 4 раза в сутки; от 3 до 7 лет — по 5 мл 3 раза в сутки; дети в возрасте старше 7 лет и взрослые — по 5 мл 4 раза в сутки. Курс лечения — 5–7 дней. Продолжительность терапии не должна превышать 7 дней. Данных относительно неблагоприятного влияния на плод при применении Нифуроксазида в период беременности нет, однако по возможности следует избегать его применения. При необходимости препарат можно назначать женщинам, кормящим грудью, под наблюдением врача (Інструкція для медичного застосування препарату Ніфуроксазид).
Степень безвредности лекарственного препарата является важной составной частью в характеристике его свойств. В связи с тем, что Нифуроксазид суспензия 4%, производства ООО «Тернофарм», применяется у детей разного возраста и взрослых, в 2006 г. в ГП «Государственный научный центр лекарственных средств МЗ Украины», Харьков, проведено доклиническое изучение данного препарата. В качестве референтного препарата выбран Энтерофурил производства компании «Bosnalijek» (Босния), поскольку количество нифуроксазида в его составе аналогично изучаемому (в 1 мл — 0,04 г), а в состав вспомогательных веществ входит этанол в концентрации 2%.
При исследовании острой токсичности сравниваемые препараты вводили внутрижелудочно беспородным половозрелым мышам обоего пола массой 20–22 г в виде готовой лекарственной формы в максимальной дозе 5,0 мл/кг массы тела, что по действующей субстанции соответствует 200 мг/кг; неполовозрелым белым крысам массой 35–40 г — в дозе 2 мл/кг (по готовой лекарственной форме), что в пересчете на действующую субстанцию составило 80 мг/кг. Результаты испытания показали, что изучаемый Нифуроксазид при введении в максимальной дозе (по готовой лекарственной форме) не вызывает гибели взятых в опыт животных и не оказывает отрицательного влияния на их состояние, поведение и массу тела. По всем изученным параметрам препарат Нифуроксазид суспензия 4%, (ООО «Тернофарм») не имел достоверных отличий от препарата сравнения.
Для тестирования антибактериальных свойств Нифуроксазида были использованы следующие штаммы микроорганизмов: эталонные (получены из ГИСК им. Л.А. Тарасевича, Москва и НИИЭМ им. Л.В. Громашевского, Киев) — E. coli АТСС 25922, P. vulgaris АТСС 4636, S. aureus ATCC 25923, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853; Citrobacter freundii ГИСК 120045; Serratia marcescens ГИСК 220005; Edwardsiella tarda ГИСК 241510; Hafnia aevei ГИСК 245509; Shigella flexneri 170; Salmonella typhymurium 144; Salmonella paratyphy A 290; Salmonella paratyphy B 42 и клинические — E. coli 24, 98, 159; Klebsiella pneumoniae 241, 175, 36; Klebsiella spp. 57; Enterobacter aerogenes 243, 10; Enterobacter cloasea 125, выделенные от больных ОКИ.
В результате проведенного исследования в опытах in vitro по данным методов серийных разведений и диффузии в агар выявлено, что Нифуроксазид суспензия 4% производства ООО «Тернофарм» обладает выраженной антибактериальной активностью в отношении как эталонных штаммов, рекомендованных для качественного контроля нифуроксазида в пределах, соответствующих требованиям, так и клинических штаммов микроорганизмов, основных возбудителей ОКИ. Все изученные эталонные и клинические штаммы микроорганизмов оказались чувствительными к препарату Нифуроксазид суспензия 4% производства ООО «Тернофарм». Антибактериальная активность Нифуроксазида сопоставима с антибактериальной активностью препарата сравнения — Энтерофурил суспензия 4%, производства фирмы «Bosnalijek».
В 2009 г. на базе кафедры инфекционных болезней Днепропетровской государственной медицинской академии (инфекционное отделение Городской клинической больницы № 21) проведено рандомизированное открытое параллельное клиническое исследование с целью изучения эффективности и переносимости препарата Нифуроксазида суспензия 4% производства ОOО «Тернофарм» в сравнении с препаратом Энтерофурил суспензия 4% производства компании «Bosnalijek» в лечении инфекционного энтероколита. В исследовании принимали участие пациенты в возрасте 18–65 лет с ОКИ бактериальной этиологии, находящиеся на стационарном лечении. Основная группа составила 43 пациента, из них 29 (67,4%) мужчин и 14 (32,6%) женщин, средний возраст — 40,2±2,5 года. Контрольная группа также включала 43 пациента — 26 (60,5%) мужчин и 17 (39,5%) женщин, средний возраст — 45,3±3,5 года. Пациентов включали в исследование при получении положительного результата теста на чувствительность патогенной микрофлоры к нифуроксазиду. В основной группе больных с легкой степенью тяжести было 5 (11,6%), средней — 38 (88,4%), в контрольной группе пациентов с легкой степенью тяжести было 3 (7,0%), средней — 40 (93,0%). По нозологическим формам распределение больных следующее: в основной группе пациенты с шигеллезом составили 9 (20,9%), с сальмонеллезом — 34 (79,1%); в контрольной группе пациентов с шигеллезом было 8 (18,6%), сальмонеллезом — 35 (81,4%). Все больные предъявляли жалобы на схваткообразную боль ноющего или колющего характера в животе, больше в левой подвздошной области, тошноту, урчание в животе, жидкий стул 10–25 раз в сутки, нередко с примесью слизи, снижение или отсутствие аппетита, общую слабость, недомогание, ломоту во всем теле, повышение температуры тела до 37,6 °С и выше, головную боль, головокружение, озноб. Период гипертермии в основной и контрольной группе составил 2–3 дня. У части больных отмечалась рвота до 3–5 раз в сутки как проявление общеинфекционного токсикоза. Кровь в кале отмечалась только у пациентов с шигеллезом. Дифференциальный диагноз с другими заболеваниями, связанными с проявлениями колита, проводился на основании дополнительного проведения ректороманоскопии, колоноскопии, ирригоскопии. При объективном обследовании у больных установлено наличие бледности кожных покровов и видимой слизистой оболочки, понижение артериального давления, наличие частого, лабильного пульса пониженного, реже слабого наполнения и напряжения, сухость губ, обложенность языка грязным бело-серым налетом, умеренное вздутие живота, болезненность по ходу толстого кишечника при пальпации, в ряде случаев — спазм сигмовидной кишки.
Все участники исследования прошли полный курс лечения. Пациентам основной группы назначали исследуемый препарат Нифуроксазид суспензия 4% во флаконах производства ООО «Тернофарм» по следующей схеме — 5 мл 4 раза в сутки через равные промежутки времени, независимо от приема пищи. Пациентам контрольной группы назначали референтный препарат Энтерофурил суспензия 4% производства фирмы «Bosnalijek» по аналогичной схеме. Курс лечения составил 5 дней. Критериями оценки эффективности являлись данные бактериологического исследования кала (препарат считался эффективным при отсутствии патогенной микрофлоры). Переносимость препарата оценивалась на основании субъективных симптомов и ощущений, сообщаемых пациентом, и объективных данных, полученных в процессе лечения. Учитывалась динамика лабораторных показателей, а также частота возникновения и характер побочных реакций.
Число пациентов, у которых фиксировались болезнетворные бактерии, статистически значимо уменьшилось в обеих группах к концу курса лечения по сравнению с его началом. Не отмечен сколько-нибудь существенный лечебный эффект у 3 (6,98%) больных основной группы и у 4 (9,31%) — в контрольной группе (отсутствовала позитивная динамика изучаемых показателей). Результаты проведенного исследования показали, что исследуемый препарат Нифуроксазид суспензия 4% производства ООО «Тернофарм» по показателю эффективности эквивалентен референтному препарату Энтерофурил суспензия 4% производства фирмы «Bosnalijek». Установлено, что Нифуроксазид суспензия 4% производства ООО «Тернофарм» подавляет размножение большинства представителей патогенной кишечной флоры и способствует улучшению клинического состояния исследуемых больных, не вызывает побочных эффектов и патологических изменений со стороны лабораторных данных (величины показателей печеночного комплекса, уровня глюкозы крови не выходили за пределы нормы). Динамика изученных показателей достоверно не отличалась в основной и контрольной группах. Полученные отклонения от нормы были расценены как клинически незначимые. Препарат Нифуроксазид хорошо переносился больными. При проведении клинического исследования не отмечено индивидуальной непереносимости и токсических эффектов. Клинически значимых побочных эффектов лечения у пациентов основной группы в период проведения исследования не зарегистрировано. Ни один больной не был исключен из исследования вследствие каких-либо серьезных побочных реакций препаратов. Побочные реакции, наблюдавшиеся у больных основной группы, были прогнозируемыми и носили преходящий характер, не требуя медикаментозной коррекции или прекращения лечения. У 2 больных основной группы отмечалась сухость во рту; у 1 — тошнота. Вышеуказанные незначительные прогнозируемые побочные реакции устранялись самостоятельно и были расценены как несерьезные. Применение исследуемого и референтного препарата не влияло на степень тяжести дисбиоза. Величины показателей микрофлоры кишечника до и после лечения исследуемым и референтным препаратом не имели существенных различий.
На основании проведенного клинического испытания препарат Нифуроксазид суспензия 4% производства ООО «Тернофарм» рекомендован к медицинскому применению.
