Артеріальна гіпертензія. Стандарти надання медичної допомоги лікарями первинної ланки (за матеріалами Настанови Європейського товариства з артеріальної гіпертензії/Європейського товариства кардіологів (ESC/ESH) 2018 р. з лікування артеріальної гіпертензії*

Позитивні ефекти від зниження артеріального тиску при артеріальній гіпертензії

Існують дві добре сформовані стратегії зниження артеріального тиску (АТ): модифікація способу життя (МСЖ) та медикаментозне лікування. Має місце також, але ще не підтверджена як ефективний варіант лікування, апаратна терапія. Втручання у спосіб життя сприяють зниженню АТ і в деяких випадках кардіо­васкулярного ризику (КВР), але більшість пацієнтів із артеріальною гіпертензією (АГ) потребують також медикаментозного лікування. Медикаментозна терапія АГ заснована на дуже ґрунтовних доказах, підкріплених найбільшою кількістю результатів рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) у клінічній медицині. Метааналізи РКД за участю сотень тисяч пацієнтів показали, що зниження систолічного АТ (САТ) на 10 мм рт. ст. або діастолічного АТ (ДАТ) на 5 мм рт. ст. пов’язане зі зниженням усіх великих кардіоваскулярних подій (КВП) на ≈20%, смертності від усіх причин — на 10–15%, інсульту — на ≈35%, коронарних подій — на ≈20%, серцевої недостатності (СН) — на ≈40%. Це зниження відносного ризику (ВР) є послідовним, незалежно від вихідного рівня АТ в межах гіпертензивного діапазону, рівня КВР, супутніх захворювань (наприклад цукровий діабет (ЦД), хронічна хвороба нирок (ХХН)), віку, статі та етнічної приналежності (Thomopoulos C. et al., 2014; Ettehad D. et al., 2016; Brunström M., Carlberg B., 2018).

Іншою важливою метою антигіпертензивної терапії є зменшення розвитку ХХН, однак повільне зниження ниркової функції у більшості пацієнтів із АГ ускладнює демонстрацію потенційних переваг від зниження АТ. Отже, захисний вплив від зниження АТ на функцію нирок може бути менш очевидним і обмеженим пацієнтами з ЦД або ХХН, в яких відзначають швидше прогресування захворювання (Lv J. et al., 2013). У деяких, але не всіх РКД також показаний захисний ефект зниження АТ щодо прогресування ХХН до кінцевої стадії захворювання нирок як при діабетичній, так і недіабетичній нефропатії (Ettehad D. et al., 2016).

Коли слід починати антигіпертензивну терапію?

Рекомендації попередніх настанов

В поточній настанові класифікація рівнів АТ та визначення АГ залишилися незмінними з попередніх рекомендацій (табл. 1). Категорії 10-річного КВР за SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation system) представлені в табл. 2, класифікація АГ, залежно від рівня АТ, наявності факторів КВР, ураження органів-мішеней або коморбідних станів, — у табл. 3.

За даними всіх настанов, пацієнти з АГ 2-го або 3-го ступеня повинні отримувати антигіпертензивну терапію разом із МСЖ (Kjeldsen S. et al., 2014). Також пацієнти з АГ 1-го ступеня та високим КВР або гіпертензивним ураженням органів-мішеней (ГУОМ) повинні отримувати препарати, що знижують АТ. Менш узгоджена доцільність застосування препаратів, які знижують АТ, пацієнтам із АГ 1-го ступеня та низьким/помірним КВР або АГ 1-го ступеня у пацієнтів похилого віку (>60 років) або особам із високим нормальним АТ (Zanchetti A. et al., 2009; Diao D. et al., 2012; Mancia G. et al., 2013). Ця невизначеність пов’язана з тим, що пацієнтів із низьким КВР, високим нормальним АТ або АГ 1-го ступеня рідко включають до РКД, а серед осіб старшого віку у РКД незмінно беруть участь пацієнти з АГ принаймні 2-го ступеня.

Медикаментозне лікування пацієнтів з АГ 1-го ступеня з низьким/помірним КВР

Недавні метааналізи свідчать про значне зниження КВП та смертності у пацієнтів із АГ 1-го ступеня під впливом лікування (Thomopoulos C. et al., 2014; Sundström J. et al., 2015; Brunström M., Carlberg B., 2018). Однак метааналіз J. Sundström та співавторів (2015) включав велику кількість пацієнтів із АГ 1-го ступеня, незважаючи на існуюче лікування, тому вони, ймовірно, мали початковий рівень САТ, що відповідав АГ вище ніж 1-го ступеня. Крім того, у багатьох пацієнтів був ЦД, тому вони мали високий КВР. Метааналіз C. Thomopoulos та співавторів (2014) (5 РКД, 8974 пацієнти із АГ 1-го ступеня та низьким/помірним КВР) показав достовірне зниження всіх великих КВП при зниженні АТ за допомогою медикаментозного лікування (інсульту та ішемічної хвороби серця (ІХС) — на 34%, смертності від усіх причин — на 19% при зниженні САТ на ≈7 мм рт. ст.). Метааналіз M. Brunström, B. Carlberg (2018) продемонстрував перевагу зменшення АТ у зниженні смертності та серцево-судинних захворювань (ССЗ) у пацієнтів із вихідним рівнем АТ ≥140/90 мм рт. ст., але не нижче. Ці результати підтверджують дані аналізу підгруп у дослідженні HOPE-3, який показав зниження на 27% великих КВП у пацієнтів із проміжним КВР та вихідним рівнем САТ у діапазоні АГ 1-го ступеня (в середньому — 154 мм рт. ст.) при зниженні САТ за допомогою медикаментозної терапії в середньому на 6 мм рт. ст. (Lonn E.M. et al., 2016).

Ґрунтуючись на цих даних, у пацієнтів із АГ 1-го ступеня та низьким/помірним КВР рекомендовано поєднувати заходи з МСЖ зі зниженням АТ за допомогою медикаментозного лікування.

Ініціювання АТ-знижувальної медикаментозної терапії у осіб похилого віку із АГ 1-го ступеня

Обговорення питань лікування людей похилого та старечого віку ускладнюється різними визначеннями старшого віку, що використовують у РКД (від >60 у найперших до 65, 70, 75 і нарешті 80 років у пізніших випробуваннях). У поточних рекомендаціях «старі» особи визначаються віком ≥65, «дуже старі» — ≥80 років. У попередній настанові (Mancia G. et al., 2013) зазначено, що всі наявні докази щодо зниження КВП шляхом зниження АТ у осіб похилого віку отримані у пацієнтів із вихідним рівнем САТ ≥160 мм рт. ст. та існують достовірні докази того, що цим пацієнтам необхідно рекомендувати лікарські засоби, що знижують АТ (Zanchetti A. et al., 2009; Benetos A. et al., 2016).

Існують РКД, в яких продемонстровано переваги від зниження АТ у пацієнтів літнього віку із нижчим вихідним рівнем САТ, але ці хворі часто отримували фонове антигіпертензивне лікування, тому їх не можна віднести до таких, що мали справжню АГ 1-го ступеня. Це також стосується даних дослідження SPRINT, яке включало когорту пацієнтів віком >75 років, в яких більш інтенсивне зниження АТ знижувало ризик великих КВП та смертності (SPRINT Research Group et al., 2015; Williamson J.D. et al., 2016). Однак у більшості РКД, в яких показаний захисний ефект від зниження АТ у пацієнтів із вихідним рівнем АТ в діапазоні АГ 1-го ступеня, пацієнти літнього віку були достатньо представлені. Це підтверджено даними дослідження HOPE-3, яке показало позитивний вплив зниження АТ щодо КВП у пацієнтів, багато з яких мали АГ 1-го ступеня (середній САТ — 154 мм рт. ст.), середній вік яких становив ≈66 років, і серед яких лише 22% отримували попереднє лікування АГ (Lonn E.M. et al., 2016).

Докази підтверджують рекомендацію, згідно з якою пацієнтам віком >65 років, у тому числі >80 років, при САТ ≥160 мм рт. ст. слід призначити АТ-знижувальну медикаментозну терапію (АТЗМТ). Існують також підстави для того, аби рекомендувати зниження АТ пацієнтам віком >65, але <80 років, при нижчому рівні АТ (тобто АГ 1-го ступеня, САТ 140–159 мм рт. ст.) (Brunström M., Carlberg B., 2018). АТ-знижувальні препарати не повинні бути вилучені лише на підставі віку. Добре встановлено, що відміна АТЗМТ призводить до помітного підвищення КВР. Це продемонстровано серед пацієнтів літнього віку в аналізі підгруп у дослідженні HYVET, в якому у пацієнтів віком ≥80 років зниження КВР було найвищим серед тих, хто продовжував лікування, а не тих, хто припинив його (Beckett N. et al., 2014).

Вищезазначені рекомендації стосуються відносно придатних та незалежних пацієнтів старшого віку, оскільки фізично/психічно хворі та інституціоналізовані пацієнти в більшості РКД були виключені.

Ініціювання АТЗМТ в осіб із високим нормальним АТ

У попередній настанові (Mancia G. et al., 2013) рекомендували не ініціювати антигіпертензивну терапію в осіб із високим нормальним АТ та низьким/помірним КВР. Ця рекомендація також підтверджується новими доказами:

1. В усіх РКД та метааналізах, в яких повідомляли про зниження частоти виникнення великих КВП шляхом зниження АТ, який на вихідному рівні знаходився у високому нормальному діапазоні, його зазвичай вимірювали на тлі антигіпертензивного лікування. Таким чином, ці дослідження не надають доказів щодо підтримки ініціювання лікування у пацієнтів без АГ (Ettehad D. et al., 2016).

2. У дослідженні HOPE-3, в якому лише 22% пацієнтів із проміжним КВР отримували фонове антигіпертензивне лікування, показано, що лікування, спрямоване на зниження АТ, не зменшує ризику виникнення великих КВП у пацієнтів із початковим високим нормальним САТ (Lonn E.M. et al., 2016).

3. Метааналіз 13 РКД або підгруп РКД показав відсутність впливу від зниження АТ на будь-які КВП у пацієнтів із низьким/помірним КВР та вихідним нормальним високим та нормальним АТ (Thomopoulos C. et al., 2017).

4. У аналізі M. Brunström, B. Carlberg (2018), який включав пацієнтів із високим нормальним АТ, дійшли висновку, що первинне профілактичне зниження АТ асоційоване зі зниженням ризику смерті та розвитку ССЗ, якщо початковий САТ становив ≥140 мм рт. ст., але при більш низьких рівнях АТ, тобто високому нормальному (<140/90 мм рт. ст.), лікування не було асоційоване з будь-якими перевагами у первинній профілактиці.

5. Ситуація може відрізнятися у пацієнтів із дуже високим КВР, високим нормальним АТ та встановленим ССЗ. У метааналізі 10 РКД або підгруп РКД, який зокрема включав осіб із високим/дуже високим КВР, переважно з попереднім ССЗ та нелікованим високим нормальним і нормальним АТ, АТЗМТ та досягнення зниження САТ на 4 мм рт. ст. знижувало ризик розвитку інсульту, але не будь-яких інших КВП (Thomopoulos C. et al., 2017). В іншому аналізі досліджень, який включав осіб із попередньо встановленою ІХС та середнім вихідним рівнем САТ 138 мм рт. ст., лікування було асоційоване зі зниженням ризику великих КВП (ВР 0,90; 95% довірчий інтервал 0,84–0,97), але не зі збільшенням виживаності (ВР 0,98; 95% довірчий інтервал 0,89–1,07) (Brunström M., Carlberg B., 2018). Отже, перевага лікування осіб із високим нормальним АТ виглядає незначною та за її наявності обмежена пацієнтами із дуже високим КВР і встановленим ССЗ, особливо ІХС.

Пацієнтам із високим нормальним АТ та низьким/помірним КВР рекомендовано давати поради щодо МСЖ, оскільки це знижує ризик прогресування підвищення АТ до розвитку АГ і може ще більше знизити КВР. Цим пацієнтам не потрібна АТЗМТ. Однак, спираючись на дані дослідження HOPE-3, медикаментозне лікування може розглядатися в цих хворих при наближенні АТ до порогового рівня діагностики АГ (140/90 мм рт. ст.) після тривалої спроби контролювати АТ шляхом зміни способу життя.

У пацієнтів із високим нормальним АТ та підтвердженим ССЗ, особливо ІХС, може бути розглянуте призначення АТЗМТ; в цих пацієнтів може бути достатньо монотерапії.

Чи слід починати АТ-знижувальне лікування на підставі показників АТ чи рівня сумарного КВР?

Лікування, спрямоване на зниження АТ, повинне базуватися на даних щодо КВР із націленістю на найвищий, незалежно від рівня АТ (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, 2014). Однак зроблено висновок, що в той час як пацієнти із високим/дуже високим КВР демонструють найбільше абсолютне зниження ризику КВП при отриманні АТЗМТ, вони також мають найвищий залишковий ризик, що означає нездатність лікування чинити повний захист (Thomopoulos C. et al., 2014). Ці дані підтверджують ранній початок лікування пацієнтів зі значеннями САТ або ДАТ >140/90 мм рт. ст., КВР в яких все ще залишається низьким/помірним, для запобігання ГУОМ і високій частоті невдач пізньої терапії (залишковий ризик), що може статися, якщо лікування буде відкладено, спираючись суто на дані щодо КВР. Най­ефективнішою стратегією є запобігання розвиткові подій, пов’язаних із високим КВР, завдяки ранньому втручанню.

Початок АТЗМТ

У пацієнтів із АГ 2-го або 3-го ступеня, а також із АГ 1-го ступеня та високим КВР або ГУОМ рекомендовано починати АТЗМТ водночас із МСЖ. У пацієнтів із АГ 1-го ступеня та низьким КВР АТЗМТ слід починати через 3–6 міс, якщо АТ не вдається контро­лювати лише за допомогою МСЖ (рис. 1). Ініціювання антигіпертензивного лікування залежно від рівня офісного АТ показано в табл. 4, рекомендовані порогові значення АТ для початку антигіпертензивного лікування — в табл. 5.

Рис. 1. Початок антигіпертензивного лікування (МСЖ та медикаментозна терапія) при різних рівнях офісного АТ

Цілі антигіпертензивного лікування

Нові дані щодо цільових рівнів САТ та ДАТ під час лікування

У попередній настанові рекомендували як ціль досягнення офісного АТ <140/90 мм рт. ст., незалежно від кількості коморбідних станів та рівня КВР. Дані, отримані у РКД, метааналізах та post hoc-аналізах великомасштабних РКД, не показали очевидної додаткової користі від зниження АТ до <130/80 мм рт. ст. У post hoc-аналізі результатів великих РКД за участю пацієнтів із високим КВР та даних реєстру пацієнтів із ІХС зниження САТ до <130 мм рт. ст. порівняно з 130–139 мм рт. ст. в цілому не було асоційоване з перевагами в подальшому щодо розвитку великих КВП, за винятком, можливо, зниження ризику інсульту. Зниження САТ до <120 мм рт. ст. підвищувало частоту КВП та смерті.

У РКД SPRINT порівнювали два цільові рівні САТ (<140 та <120 мм рт. ст.) у >9000 пацієнтів із високим КВР, виключаючи пацієнтів із ЦД або попереднім інсультом. Більш інтенсивне зниження АТ (досягнення САТ 121 проти 136 мм рт. ст.) було пов’язане зі зниженням великих КВП на 25% та зниженням смертності від усіх причин на 27% (але не суттєвим зниженням ризику інсульту або інфаркту міокарда (ІМ)) (SPRINT Research Group et al., 2015). Цей результат підтверджує сприятливі результати більш інтенсивної порівняно з менш інтенсивною стратегією АТЗМТ у пацієнтів із високим КВР. Проте це РКД не уточнює оптимальної цілі АТ, оскільки метод автоматизованого вимірювання АТ без нагляду, який використовували в ньому, не застосовували у попередніх РКД, які надають базу доказів для лікування пацієнтів із АГ. Це призводить до зниження значень АТ щодо звичайного вимірювання офісного АТ через відсутність ефекту білого халата. Таким чином, висловлено припущення, що значення АТ у РКД SPRINT можуть відповідати звичайним рівням офісного САТ 130–140 та 140–150 мм рт. ст. у групах із більш та менш інтенсивним зниженням АТ відповідно.

Деяка нова інформація щодо цільових рівнів САТ та ДАТ при медикаментозній терапії надана у двох недавніх великих метааналізах РКД. У першому (Thomopoulos C. et al., 2016a) досягнутий САТ стратифіковано за трьома цільовими діапазонами (149–140; 139–130 та <130 мм рт. ст.). Зниження САТ до <140 мм рт. ст. зменшувало ВР усіх великих КВП (включаючи смертність); подібні переваги спостерігали при зниженні САТ до <130 мм рт. ст. (в середньому — 126 мм рт. ст.). Стратифікація за рівнем досягнутого ДАТ (89–80 або <80 мм рт. ст.) також показала зниження всіх видів КВП порівняно з вищими показниками ДАТ. У другому метааналізі (Ettehad D. et al., 2016), який в тому числі включав дослідження SPRINT, зазначено, що зниження САТ на кожні 10 мм рт. ст. значно зменшує ризик великих КВП та смертність при вихідних значеннях САТ як >160, так і 130–139 мм рт. ст. Перевага зниження САТ на 10 мм рт. ст. також виявлена у пацієнтів із вихідним рівнем САТ <130 мм рт. ст. при досягненні таким чином значень <120 мм рт. ст. (проте в цих підгрупах було набагато менше пацієнтів і, як зазначено вище, у дослідженні SPRINT мали місце незвично низькі показники АТ). Цей аналіз виявив послідовну користь від інтенсивного зниження АТ у пацієнтів всіх рівнів ризику, у тому числі з/без наявних ССЗ, інсульту, ЦД та ХХН.

На сьогодні лише <50% пацієнтів із АГ, які отримують лікування, досягають цільового офісного САТ <140 мм рт. ст.

За рекомендацією цільової групи настанови, перша мета при застосуванні препаратів, що знижують АТ, повинна полягати у зниженні АТ до <140/90 мм рт. ст. в усіх пацієнтів. За умови хорошої переносимості лікування у більшості пацієнтів слід застосовувати цільові значення АТ ≤130/80 мм рт. ст., хоча в деяких групах дані менш переконливі. У пацієнтів літнього віку (>65 років) САТ має бути в діапазоні 130–140 мм рт. ст., ДАТ — <80 мм рт. ст. Під час лікування рівень САТ не слід знижувати до <120 мм рт. ст.

Цільові рівні АТ у специфічних підгрупах пацієнтів із АГ (хворі на ЦД, пацієнти похилого віку тощо) детально описані у Настанові ESC/ESH 2018 р. з лікування артеріальної гіпертензії (Williams B. et al., 2018).

Терапевтичні цілі офісного АТ у пацієнтів із АГ представлені в табл. 6.

Лікування пацієнтів із АГ

Зміни способу життя

Здоровий спосіб життя може запобігти або відстрочити початок АГ та знизити КВР. Ефективної МСЖ може бути достатньо для затримки чи запобігання необхідності початку медикаментозної терапії у пацієнтів із АГ 1-го ступеня. Вона також може посилювати ефект АТЗМТ, але не повинна затримувати її початок у пацієнтів із ГУОМ або високим КВР. Значним недоліком МСЖ є низька стійкість із часом. Рекомендовані заходи МСЖ, які сприяють зниженню АТ, — обмеження вживання кухонної солі, помірна кількість споживання алкоголю, високе споживання овочів та фруктів, зменшення маси тіла та підтримання ідеальної маси тіла, регулярне фізичне навантаження, відмова від тютюнопаління (табл. 7).

Фармакотерапія

Більшість пацієнтів потребують медикаментозної терапії на додаток до МСЖ для досягнення оптимального контролю АТ. У попередній настанові для лікування АГ рекомендували п’ять основних класів препаратів: інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА), блокатори β-адренорецепторів, антагоністи кальцію (АК) та діуретики (тіазидні, тіазидоподібні), виходячи з:

• доведеної здатності знижувати АТ;
• доказів, отриманих у плацебо-контрольованих дослідженнях, щодо зниження ризику КВП;
• доказів щодо впливу на загальну серцево-судинну захворюваність та смертність із висновком про те, що перевага від їх застосування переважно випливає зі зниження АТ.

Ці висновки підтверджені недавніми метааналізами (Emdin C.A. et al., 2015; Thomopoulos C. et al., 2015b; Ettehad D. et al., 2016; Thomopoulos C. et al., 2017), в яких наведено певні відмінності між результатами застосування деяких лікарських засобів, проте загалом великі КВП та смертність подібні при початковій терапії усіма п’ятьма основними класами препаратів.

Поточна настанова рекомендує ті самі п’ять основних класів лікарських препаратів в основі антигіпертензивної терапії. Інші класи препаратів менш широко використовують або їх застосування пов’язане з вищим ризиком несприятливих ефектів. Їх можна додавати до арсеналу антигіпертензивного лікування у пацієнтів, АТ в яких не вдається контролювати за допомогою вищезазначених основних комбінацій.

Блокатори ренін-ангіотензинової системи (іАПФ, БРА)

Блокатори ренін-ангіотензинової системи (РАС) іАПФ та БРА — одні з найширше застосовуваних класів антигіпертензивних препаратів. Вони мають подібну ефективність як один до одного, так і до інших основних класів щодо великих КВП та смертності (Reboldi G. et al., 2008; Thomopoulos C. et al., 2015b). Застосування БРА асоційоване зі значно нижчим показником припинення лікування з приводу побічних ефектів, ніж застосування всіх інших класів антигіпертензивних препаратів, і подібне до плацебо (Kronish I.M. et al., 2011; Thomopoulos C. et al., 2016b). іАПФ та БРА не слід комбінувати при лікуванні пацієнтів з АГ у зв’язку з відсутністю додаткової користі щодо терапевтичних результатів та підвищенням ризику виникнення ниркових побічних ефектів.

Як іАПФ, так і БРА, зменшують альбумінурію більше, ніж інші антигіпертензивні препарати, і ефективні щодо відстрочки прогресування діабетичної та недіабетичної ХХН. Нещодавній метааналіз показує, що блокатори РАС — єдині антигіпертензивні препарати, для яких існують докази щодо зниження ризику кінцевої стадії захворювання нирок (Thomopoulos C. et al., 2017).

іАПФ та БРА також ефективні для запобігання або регресу ГУОМ, такому як гіпертрофія лівого шлуночка (ЛШ) та ремоделювання артерій малого калібру. Обидва зменшують інцидентну фібриляцію передсердь, що може бути пов’язане з поліпшенням функції ЛШ та ефективнішою його структурною регресією (Thomopoulos C. et al., 2015b). Застосування іАПФ асоційоване з невеликим підвищенням ризику розвитку ангіоневротичного набряку, особ­ливо в осіб негроїдної раси; у цих пацієнтів при призначенні блокаторів РАС перевагу мають БРА.

АК

АК широко застосовуються для лікування пацієнтів з АГ і мають подібні до інших основних класів антигіпертензивних засобів ефективність, вплив на великі КВП та смертність. АК мають вищий, ніж очікувалось, ефект щодо зниження ризику виникнення інсульту. У дослідженнях розглядається їх ефективність щодо профілактики СН зі зниженою фракцією викиду (ФВ) ЛШ (Thomopoulos C. et al., 2015b; Ettehad D. et al., 2016). Порівняння з діуретиками може бути складним, оскільки втрата рідини може маскувати ознаки та симптоми початкової СН, а не запобігати її розвитку. АК можуть були ефективніші, ніж блокатори β-адрено­рецепторів, в уповільненні прогресування атеросклерозу сонних артерій, зменшенні гіпертрофії ЛШ і протеїнурії (Mancia G. et al., 2013).

АК — гетерогенний клас препаратів. У більшості РКД, в яких продемонстровано переваги АК, застосовували дигідропіридини (переважно амлодипін).

Тіазидні, тіазидоподібні діуретики

Діуретики залишаються наріжним каменем антигіпертензивного лікування з моменту їх введення в 1960-х рр. Їх ефективність щодо запобігання всіх типів серцево-судинної захворюваності та смертності підтверджена у РКД та метааналізах. Діуретики також виявилися більш ефективними, ніж інші класи препаратів, у профілактиці СН (Thomopoulos C. et al., 2015a; b). Ведуться дебати, чи надавати перевагу класичним тіазидним, чи тіазидоподібним діуретикам, але переваги щодо результатів лікування не перевірені у прямих порівняльних РКД. У низці РКД продемонстровано серцево-судинні переваги хлорталідону та індапаміду. Однак гідрохлоротіазид самостійно чи в комбінації з калій­зберігаючими препаратами також застосовували у РКД з отриманням позитивних результатів. У нещодавньому метааналізі плацебо-контрольованих досліджень застосування тіазидних діуретиків, хлорталідону та індапаміду повідомлено про їх зіставний вплив на серцево-судинні події (Thomopoulos C. et al., 2015a). Тому вищенаведені антигіпертензивні препарати рекомендовано вважати прийнятними. Як тіазидні, так і тіазидоподібні діуретики можуть зменшувати рівень калію в плазмі крові та мати менш сприятливий профіль побічних ефектів, ніж блокатори РАС, що може пояснити вищий показник припинення лікування ними (Thomopoulos C. et al., 2015a). Як тіазидні, так і тіазидоподібні діуретики менш ефективні у пацієнтів зі зниженою швидкістю клубочкової фільтрації (<45 мл/хв/1,73 м²) і неефективні при <30 мл/хв/1,73 м². За таких обставин тіазидні та тіазидоподібні діуретики мають бути заміщені петльовими для досягнення антигіпертензивного ефекту.

Блокатори β-адренорецепторів

У РКД та метааналізах показано, що порівняно з плацебо блокатори β-адренорецепторів достовірно знижують ризик розвитку інсульту, СН та великих КВП у пацієнтів із АГ (Thomopoulos C. et al., 2015a). Порівняно з іншими препаратами, що знижують АТ, блокатори β-адренорецепторів зазвичай еквівалентні щодо запобігання великим КВП, за винятком менш ефективної профілактики інсульту (Ettehad D. et al., 2016; Thomopoulos C. et al., 2017). У РКД, в яких вивчали вплив на розвиток ГУОМ, також показано, що блокатори β-адренорецепторів дещо менш ефективні, ніж блокатори РАС та АК, щодо запобігання чи регресу гіпертрофії ЛШ, товщини комплексу інтима — медіа сонних артерій, жорсткості аорти та ремоделювання артерій малого калібру (Mancia G. et al., 2013). Користь щодо смертності після ІМ у пацієнтів без дисфункції ЛШ не визначена. Застосування блокаторів β-адренорецепторів, діуретиків і особливо їх комбінації пов’язують із підвищеним ризиком ЦД у схильних до його розвитку осіб (переважно з метаболічним синдромом). Блокатори β-адренорецепторів також демонструють дещо менш сприятливий профіль побічних ефектів, ніж блокатори РАС, із вищим показником припинення лікування. Показано, що блокатори β-адренорецепторів особливо корисні у лікуванні пацієнтів із АГ в конкретних ситуаціях, таких як симптоматична стенокардія, для контролю частоти серцебиття, ІМ, СН зі зниженою ФВ ЛШ та як альтернатива іАПФ або БРА у жінок молодого віку з АГ, які планують вагітність або мають фертильний потенціал.

Стратегія антигіпертензивного медикаментозного лікування

Сформовані різні стратегії початку та розширення антигіпертензивної медикаментозної терапії для покращення показників контролю АТ. У попередніх рекомендаціях приділено увагу первинному застосуванню різних варіантів монотерапії, підвищенню доз застосовуваних препаратів або заміщенню іншим варіантом монотерапії. Проте підвищення дози препарату в монотерапії сприяє незначному додатковому зниженню АТ і може підвищити ризик несприятливих ефектів, а перехід від одного варіанта монотерапії до іншого зневірює, потребує часу і часто неефективний. Тому останні рекомендації були сфокусовані на покроковому підході, з початком лікування різними варіантами монотерапії з послідовним додаванням інших лікарських засобів до досягнення контролю АТ. Незважаючи на це, показники контролю АТ залишаються недостатніми в усьому світі. Як свідчать результати останніх спостережень, незалежно від регіону світу, високого чи низького економічного рівня, якості надання медичної допомоги, лише ≈40% пацієнтів з АГ отримують лікування і лише ≈35% з них контролюють АТ до <140/90 мм рт. ст. (Chow C.K. et al., 2013). Така нездатність досягти контролю АТ у більшості пацієнтів із АГ свідчить про те, що ця стратегія лікування не працює і потрібен інший підхід. Тож на сьогодні однією з найважливіших проблем є покращення контролю АТ у пацієнтів з АГ. Це питання стає ще актуальнішим, оскільки, базуючись на нових доказах, поточна настанова рекомендує більш жорсткі цілі АТ (≤130/80 мм рт. ст. у загальній популяції та ≤140/90 мм рт. ст. — у пацієнтів літнього віку з АГ), що робить досягнення контролю АТ ще складнішим завданням.

Необхідно розглянути кілька причин аби визначити, чому поточна стратегія лікування не дозволила досягти вищих показників контролю АТ:

1. Ефективність фармакотерапії. Дані РКД демонструють, що контроль АТ може бути досягнутий у більшості пацієнтів і що не більше 5–10% цих пацієнтів виявляють резистентність до вибраного режиму лікування.

2. Неналежне оновлення лікування. Багато пацієнтів продовжують отримувати монотерапію та/чи субоптимальні дози препаратів, незважаючи на недостатній контроль АТ.

3. Прихильність пацієнта до лікування. З’являється все більше доказів того, що прихильність є набагато важливішим чинником, ніж це визнавали раніше. Дані досліджень із використанням аналізів сечі або крові на наявність або відсутність лікарських засобів свідчать, що прихильність пацієнтів до лікування низька.

4. Недостатнє застосування комбінованої терапії. АТ — мультирегульована змінна, отже, комбінації лікарських засобів, що працюють за допомогою різних механізмів, необхідні для зниження АТ у більшості пацієнтів з АГ. Таким чином, монотерапія, ймовірно, є недостатньою для більшості пацієнтів. Майже всі пацієнти у РКД потребують комбінацій лікарських засобів для контролю АТ.

5. Складність поточних стратегій лікування. Існують свідчення того, що на дотримання лікування негативно впливає складність призначеного терапевтичного режиму. На прихильність до лікування сильно впливає кількість призначених таблеток. Недотримання лікування зазвичай становить <10% при застосуванні однієї, ≈20% — двох, ≈40% — трьох та ще більше — ≥5 таблеток (Gupta P. et al., 2017).

З вищенаведених міркувань можна стверджувати, що най­ефективнішою щодо доказовості стратегією покращення контро­лю АТ є така, що:

• заохочує застосування комбінованого лікування у більшості пацієнтів, особливо в контексті досягнення нижчих показників АТ;
• дозволяє застосовувати у більшості пацієнтів комбіновану терапію в одній таблетці для покращення прихильності до лікування;
• підтримує простий прагматичний алгоритм лікування, із застосуванням комбінованої терапії в одній таблетці як початкової для більшості пацієнтів, крім тих, хто має АТ у високому нормальному діапазоні та пацієнтів старшого віку.

Комбінації лікарських засобів для антигіпертензивного лікування

У табл. 8 показано найважливіші комбінації антигіпертензивних лікарських засобів, які вивчали у випробуваннях із застосуванням покрокового підходу або рандомізації (комбінації проти плацебо або монотерапії), у табл. 9 — комбінації проти інших комбінацій.

На підставі результатів РКД та недавніх метааналізів, а також свідчень щодо ефективності зниження АТ, всі п’ять основних класів антигіпертензивних препаратів можна комбінувати один з одним, окрім, як зазначено вище, іАПФ та БРА. Згідно з рекомендаціями, лікування АГ має бути переважно засноване на комбінаціях іАПФ (БРА) з АК та/чи тіазидним/тіазидоподібним діуретиком. Ці комбінації на сьогодні широко доступні в одній таблетці і в достатньому діапазоні доз, що спрощує лікування, забезпечує гнучке призначення та підвищення доз від нижчих до вищих.

Доцільність початкової комбінованої терапії двома препаратами для більшості пацієнтів

Як зазначено вище, акцент на досягненні цільового показника АТ у більшості пацієнтів <130/80 мм рт. ст. потребує призначення комбінованої антигіпертензивної терапії. Початкова комбінована терапія незмінно ефективніша щодо зниження АТ, ніж монотерапія: навіть при застосуванні в низьких дозах вона зазвичай більш ефективна, ніж монотерапія у максимальних дозах (Wald D.S. et al., 2009). Комбінація лікарських засобів, спрямованих на кілька механізмів, таких як блокування РАС, а також індукція вазодилатації та/чи діурезу, знижує гетерогенність відповіді АТ на початкове лікування та забезпечує більш стрімкий дозовий ефект, ніж при підвищенні доз монотерапії. Встановлено, що застосування комбінацій двох антигіпертензивних препаратів як початкової терапії безпечне та добре переноситься, з відсутністю чи невеликим підвищенням ризику гіпотензивних епізодів, навіть при застосуванні у пацієнтів з АГ 1-го ступеня, при яких випадки розвитку несприятливих подій, що призводять до припинення лікування, нечасті.

Незважаючи на те що в жодному РКД не порівнювали ризик розвитку великих КВП при початковій комбінованій терапії та монотерапії, дані спостережень свідчать про те, що важливим показником, особливо в осіб із високим КВР, є час, необхідний для досягнення контролю АТ. Порівняно з пацієнтами, які отримували початкову монотерапію, ті, хто починав лікування з комбінації двох препаратів, частіше досягали кращого контролю АТ через 1 рік, що, ймовірно, пов’язане з тим, що початкове комбіноване лікування асоційоване з кращою довгостроковою прихильністю до призначеного режиму лікування, і тому, що початкове застосування двох препаратів запобігає терапевтичній інерції (тобто небажанню/нездатності перейти з одного до більшої кількості препаратів при недосягненні контролю АТ). Результати досліджень великих когорт пацієнтів із АГ показали, що початкове комбіноване лікування пов’язане зі зменшенням припинення терапії та нижчим ризиком розвитку КВП, ніж початкова монотерапія, заснована на традиційному покроковому підході.

У попередніх рекомендаціях визнавали можливість первинної комбінованої терапії для пацієнтів із АГ 2-го або 3-го ступеня або пацієнтів із високим або дуже високим КВР. Іншими словами, первинна монотерапія була рекомендована лише для пацієнтів з АГ 1-го ступеня та осіб з низьким або помірним КВР. Таким чином, насправді зміна акцентів у поточній настанові ледь помітна. Однак нормалізація концепції ініціації терапії комбінацією двох препаратів для більшості пацієнтів з АГ, ймовірно, матиме суттєвий вплив на клінічну практику і швидкість та якість контролю АТ. Деякі пацієнти з АГ 1-го ступеня та низьким або помірним КВР можуть досягти цільового АТ за допомогою монотерапії, але це малоймовірно для осіб із початковим САТ >150 мм рт. ст., які потребують зниження АТ на ≥20 мм рт. ст. У пацієнтів із високим нормальним АТ та високим КВР або у слабких пацієнтів літнього віку початкова монотерапія може бути доцільною: в першому випадку — оскільки для досягнення цільового рівня АТ може знадобитися лише незначне його зниження, у другому — оскільки в пацієнтів літнього віку барорефлексна чутливість часто порушена, а ризик АГ високий.

Посилення лікування трикомпонентною комбінацією

Результати досліджень свідчать, що комбінована терапія з двома препаратами дозволяє контролювати АТ приблизно у ⅔ пацієнтів (Wald D.S. et al., 2009). У осіб, чий АТ не вдається контролювати шляхом комбінованої терапії двома препаратами, логічним варіантом є посилення лікування до комбінованої терапії трьома препаратами: зазвичай це — блокатор РАС, АК та діуретик. За даними досліджень, ця комбінація здатна контро­лювати АТ у >80% пацієнтів (Weir M.R. et al., 2011; Volpe M. et al., 2012). Проте починати лікування одразу з комбінації трьох лікарських засобів не рекомендовано.

Доцільність комбінованої терапії в одній таблетці як звичайного терапевтичного підходу при АГ

Настанова ESH/ESC 2013 р. підтримувала застосування комбінацій двох антигіпертензивних препаратів в одній таблетці, оскільки зменшення кількості щоденно застосовуваних таблеток покращує комплаєнс і підвищує контроль АТ. Ця рекомендація схвалена поточними рекомендаціями. Дослідження щодо оцінки прихильності до лікування однозначно показали прямий зворотний зв’язок між кількістю таблеток та прихильністю до лікування. Головною перевагою комбінацій в одній таблетці як звичайного терапевтичного підходу при АГ є те, що пацієнти можуть отримувати один, два або три лікарські препарати, залишаючись на простому режимі лікування єдиною таблеткою. Дослідження біоеквівалентності свідчать про те, що при поєднанні у складі однієї таб­летки різні агенти зберігають весь або більшу частину очікуваного ефекту. Дослідження щодо вторинної профілактики, особ­ливо у пацієнтів із попереднім ІМ, показали, що застосування polypill пов’язане з кращою прихильністю до лікування порівняно з окремими лікарськими засобами. Завдяки простоті застосування та дотриманню режиму лікування polypill доцільно призначити пацієнтам з АГ, в яких необхідність та ефективність кожного компонента таблетки раніше встановлено шляхом їх окремого застосування.

Подальше посилення антигіпертензивної терапії

У разі, якщо АТ залишається неконтрольованим за допомогою комбінованої терапії трикомпонентними препаратами, вважають, що в пацієнта резистентна АГ, якщо припустити, що вторинні причини АГ та поганої прихильності до лікування виключені, а також, що підвищення АТ підтверджено повторним моніторингом. Ці пацієнти мають бути направлені до спеціалістів та отримувати додаткові варіанти лікування (Williams B. et al., 2018).

Алгоритм медикаментозного лікування при АГ

Алгоритм медикаментозного антигіпертензивного лікування заснований на кількох ключових рекомендаціях:

1. Початок лікування у більшості пацієнтів з однієї таблетки, що містить два препарати, для підвищення швидкості, ефективності та прогнозованості контролю АТ.

2. Переважні двокомпонентні комбінації — блокатор РАС із АК або діуретиком.

3. Застосування монотерапії у пацієнтів з низьким КВР із АГ 1-го ступеня, САТ <150 мм рт. ст., пацієнтів із дуже високим КВР з високим нормальним АТ або слабких пацієнтів літнього віку.

4. Застосування трикомпонентної комбінації в одній таблетці, що містить блокатор РАС, АК та діуретик, якщо АТ не вдається конт­ролювати застосуванням двох лікарських засобів в одній таблетці.

5. Додавання спіронолактону для лікування пацієнтів із резистентною АГ, якщо немає протипоказань.

6. Застосування інших класів антигіпертензивних препаратів у разі рідкісних випадків, коли АТ не вдається контролювати вищезазначеними методами.

Алгоритм медикаментозного лікування при неускладненій АГ представлений на рис. 2, при АГ + ІХС — на рис. 3.

Рис. 2. Основна стратегія медикаментозного лікування при неускладненій АГ

Рис. 3. Стратегія медикаментозного лікування при АГ + ІХС

*Williams B., Mancia G., Spiering W. et al.; ESC Scientific Document Group (2018) 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J., 39(33): 3021–3104.

Інші варіації основного алгоритму медикаментозного лікування (АГ + ХХН, АГ + СН зі зниженою фракцією викиду ЛШ, АГ + фібриляція передсердь), терапевтичні підходи за специфічних обставин (резистентна АГ, вторинна АГ, невідкладні стани у пацієнтів із АГ, АГ білого халата, маскована АГ тощо) та інші питання менеджменту пацієнтів із АГ, актуальні для лікарів первинної ланки, детально висвітлено у Настанові ESC/ESH 2018 р. з лікування артеріальної гіпертензії: Williams B., Mancia G., Spiering W. et al.; ESC Scientific Document Group (2018) 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J., 39(33): 3021–3104.

Список використаної літератури

• ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (2002) Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 288(23): 2981–2997.
• Beckett N., Peters R., Leonetti G. et al.; HYVET Study Group (2014) Subgroup and per-protocol analyses from the Hypertension in the Very Elderly Trial. J. Hypertens., 32(7): 1478–1487.
• Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al.; HYVET Study Group (2008) Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N. Engl. J. Med., 358(18): 1887–1898.
• Benetos A., Bulpitt C.J., Petrovic M. et al. (2016) An Expert Opinion From the European Society of Hypertension-European Union Geriatric Medicine Society Working Group on the Management of Hypertension in Very Old, Frail Subjects. Hypertension, 67(5): 820–825.
• Black H.R., Elliott W.J., Grandits G. et al.; CONVINCE Research Group (2003) Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA, 289(16): 2073–2082.
• Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (2014) Blood pressure-lowering treatment based on cardiovascular risk: a meta-analysis of individual patient data. Lancet, 384(9943): 591–598.
• Brunström M., Carlberg B. (2018) Association of blood pressure lowering with mortality and cardiovascular disease across blood pressure levels: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern. Med., 178(1): 28–36.
• Chow C.K., Teo K.K., Rangarajan S. et al.; PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology) Study investigators (2013) Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in rural and urban communities in high-, middle-, and low-income countries. JAMA, 310(9): 959–968.
• Coope J., Warrender T.S. (1986) Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.), 293(6555): 1145–1151.
• Dahlöf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al.; LIFE Study Group (2002) Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, 359(9311): 995–1003.
• Dahlöf B., Lindholm L.H., Hansson L. et al. (1991) Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet, 338(8778): 1281–1285.
• Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al.; ASCOT Investigators (2005) Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 366(9489): 895–906.
• Diao D., Wright J.M., Cundiff D.K., Gueyffier F. (2012) Pharmacotherapy for mild hypertension. Cochrane Database Syst. Rev., 8: CD006742.
• Emdin C.A., Rahimi K., Neal B. et al. (2015) Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 313(6): 603–615.
• Ettehad D., Emdin C.A., Kiran A. et al. (2016) Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 387(10022): 957–967.
• Gupta P., Patel P., Štrauch B. et al. (2017) Biochemical Screening for Nonadherence Is Associated With Blood Pressure Reduction and Improvement in Adherence. Hypertension, 70(5): 1042–1048.
• Hansson L., Hedner T., Lund-Johansen P. et al. (2000) Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet, 356(9227): 359–365.
• Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. (1999a) Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet, 354(9192): 1751–1756.
• Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L. et al. (1999b) Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet, 353(9153): 611–616.
• Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al.; ACCOMPLISH Trial Investigators (2008) Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N. Engl. J. Med., 359(23): 2417–2428.
• Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al.; VALUE trial group (2004) Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet, 363(9426): 2022–2031.
• Kjeldsen S., Feldman R.D., Lisheng L. et al. (2014) Updated national and international hypertension guidelines: a review of current recommendations. Drugs, 74(17): 2033–2051.
• Kronish I.M., Woodward M., Sergie Z. et al. (2011) Meta-analysis: impact of drug class on adherence to antihypertensives. Circulation, 123(15): 1611–1621.
• Lithell H., Hansson L., Skoog I. et al.; SCOPE Study Group (2003) The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J. Hypertens., 21(5): 875–886.
• Liu L., Zhang Y., Liu G. et al.; FEVER Study Group (2005) The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J. Hypertens., 23(12): 2157–2172.
• Lonn E.M., Bosch J., López-Jaramillo P. et al.; HOPE-3 Investigators (2016) Blood-Pressure Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N. Eng. J. Med., 374(21): 2009–2020.
• Lv J., Ehteshami P., Sarnak M.J. et al. (2013) Effects of intensive blood pressure lowering on the progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. CMAJ, 185(11): 949–957.
• Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. (2013) 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 34(28): 2159–2219.
• Matsuzaki M., Ogihara T., Umemoto S. et al.; Combination Therapy of Hypertension to Prevent Cardiovascular Events Trial Group (2011) Prevention of cardiovascular events with calcium channel blocker-based combination therapies in patients with hypertension: a randomized controlled trial. J. Hypertens., 29(8): 1649–1459.
• Ogihara T., Saruta T., Rakugi H. et al.; COLM Investigators (2015) Combination therapy of hypertension in the elderly: a subgroup analysis of the Combination of OLMesartan and a calcium channel blocker or diuretic in Japanese elderly hypertensive patients trial. Hypertens. Res., 38(1): 89–96.
• ONTARGET Investigators, Yusuf S., Teo K.K., Pogue J.et al. (2008) Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N. Engl. J. Med., 358(15): 1547–1559.
• Parving H.H., Brenner B.M., McMurray J.J. et al.; ALTITUDE Investigators (2012) Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 367(23): 2204–2213.
• Patel A., ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S. et al. (2007) Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet, 370(9590): 829–840.
• Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al.; INVEST Investigators (2003) A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA, 290(21): 2805–2816.
• PROGRESS Collaborative Group (2001) Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet, 358(9287): 1033–1041.
• Reboldi G., Angeli F., Cavallini C. et al. (2008) Comparison between angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on the risk of myocardial infarction, stroke and death: a meta-analysis. J. Hypertens., 26(7): 1282–1289.
• SHEP Cooperative Research Group (1991) Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA, 265(24): 3255–3264.
• SPRINT Research Group, Wright J.T.Jr., Williamson J.D. et al. (2015) A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N. Engl. J. Med., 373(22): 2103–2116.
• Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. (1997) Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet, 350(9080): 757–764.
• Sundström J., Arima H., Jackson R. et al.; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (2015) Effects of blood pressure reduction in mild hypertension: a systematic review and meta-analysis. Ann. Intern. Med., 162(3): 184–191.
• Thomopoulos C., Parati G., Zanchetti A. (2014) Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension. 1. Overview, meta-analyses, and meta-regression analyses of randomized trials. J. Hypertens., 32(12): 2285–2295.
• Thomopoulos C., Parati G., Zanchetti A. (2015a) Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 4. Effects of various classes of antihypertensive drugs—overview and meta-analyses. J. Hypertens., 33(2): 195–211.
• Thomopoulos C., Parati G., Zanchetti A. (2015b) Effects of blood pressure-lowering on outcome incidence in hypertension: 5. Head-to-head comparisons of various classes of antihypertensive drugs — overview and meta-analyses. J. Hypertens., 33(7): 1321–1341.
• Thomopoulos C., Parati G., Zanchetti A. (2016a) Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 7. Effects of more vs. less intensive blood pressure lowering and different achieved blood pressure levels — updated overview and meta-analyses of randomized trials. J. Hypertens., 34(4): 613–622.
• Thomopoulos C., Parati G., Zanchetti A. (2016b) Effects of blood-pressure-lowering treatment in hypertension: 9. Discontinuations for adverse events attributed to different classes of antihypertensive drugs: meta-analyses of randomized trials. J. Hypertens., 34(10): 1921–1932.
• Thomopoulos C., Parati G., Zanchetti A. (2017) Effects of blood-pressure-lowering treatment on outcome incidence. 12. Effects in individuals with high-normal and normal blood pressure: overview and meta-analyses of randomized trials. J. Hypertens., 35(11): 2150–2160.
• Volpe M., Christian Rump L., Ammentorp B., Laeis P. (2012) Efficacy and safety of triple antihypertensive therapy with the olmesartan/amlodipine/hydrochlorothiazide combination. Clin. Drug Investig., 32(10): 649–664.
• Wald D.S., Law M., Morris J.K. et al. (2009) Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am. J. Med., 122(3): 290–300.
• Wang J.G., Staessen J.A., Gong L., Liu L. (2000) Chinese trial on isolated systolic hypertension in the elderly. Systolic Hypertension in China (Syst-China) Collaborative Group. Arch. Intern. Med., 160(2): 211–220.
• Weir M.R., Hsueh W.A., Nesbitt S.D. et al. (2011) A titrate-to-goal study of switching patients uncontrolled on antihypertensive monotherapy to fixed-dose combinations of amlodipine and olmesartan medoxomil ± hydrochlorothiazide. J. Clin. Hypertens. (Greenwich), 13(6): 404–412.
• Williams B., Lindholm L.H., Sever P. (2008) Systolic pressure is all that matters. Lancet, 371(9631): 2219–2221.
• Williamson J.D., Supiano M.A., Applegate W.B. et al.; SPRINT Research Group (2016) Intensive vs Standard Blood Pressure Control and Cardiovascular Disease Outcomes in Adults Aged ≥75 Years: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 315(24): 2673–2682.
• Zanchetti A., Grassi G., Mancia G. (2009) When should antihypertensive drug treatment be initiated and to what levels should systolic blood pressure be lowered? A critical reappraisal. J. Hypertens., 27(5): 923–934.
• Zanchetti A., Hennig M., Baurecht H. et al. (2007) Prevalence and incidence of the metabolic syndrome in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) and its relation with carotid intima-media thickness. J. Hypertens., 25(12): 2463–2470.

Пройти тест