Друге народження препарату Амізон®: результати міжнародних наукових досліджень підтверджують противірусну дію

Актуальність проблеми

Питанням розробки противірусних препаратів при грипі та інших респіраторних вірусах приділяють значну увагу, адже в розпорядженні систем охорони здоров’я багатьох країн світу є лише лічені лікарські засоби: осельтамівір, занамівір і перамівір. Римантадин і амантадин більше не рекомендують для емпіричної терапії грипу через високу резистентність вірусу грипу до них. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) не рекомендує призначення противірусних препаратів для лікування неускладненого сезонного грипу. Осельтамівір включений до 18-го видання ВООЗ Переліку життєво необхідних ліків (18^th WHO Model List of Essential Medicines), а саме у випадку «тяжкого перебігу захворювання, пов’я­заного з підтвердженою або підозрюваною грипозною інфекцією у госпіталізованих пацієнтів, які перебувають у критичному стані» («severe illness due to confirmed or suspected influenza virus infection in critically ill hospitalized patients») (WHO, 2017a; b).

Сьогодні розробка противірусних препаратів ведеться за кількома напрямками: пошук препаратів з прямою дією щодо збудника (інгібітори нейрамінідази, гемаглютиніну, полімеразної активності) та непрямою, мішенню яких є молекули, що залучені у клітинні механізми противірусного захисту. Оптимальним може бути поєднання фармакологічних властивостей, які чинять терапевтичну дію не лише на етіологічні, але й на патогенетичні механізми вірусної інфекції, зокрема запалення, оскільки воно відіграє значну роль у розвитку інфекційного процесу при грипі та гострих респіраторних вірусних інфекціях (ГРВІ). Адже надмірно виражені запальні реакції можуть бути пусковим механізмом для розвитку ускладнень і тяжких форм респіраторних вірусних захворювань (Colman P.M., 1994; Laurent K. et al., 2003).

Попит на інноваційні препарати для лікування грипу зростає

Грип та інші гострі респіраторні вірусні захворювання (ГРВЗ) щороку уражують 5–10% дорослого і 20–30% дитячого населення, в період епідемії — до 50%. Вірусна респіраторна інфекція може призвести до госпіталізації та смерті в групах високого ризику (діти, особи літнього віку, пацієнти з хронічними захворюваннями, імунним дисбалансом). В усьому світі щорічні епідемії спричиняють 3–5 млн випадків тяжкого перебігу захворювання і 250–500 тис. летальних наслідків (WHO, 2014).

Наразі для профілактики грипу широко застосовують інактивовану (цільновіріонну, спліт, субодиничну), живу ослаблену або рекомбінантну вакцину, а для лікування — хіміотерапевтичні противірусні препарати (Fiore A.E. et al., 2011; Huber V.C., 2014). Сезонні вакцини проти грипу забезпечують певний, хоча й непов­ний, захист від вірусів грипу А і В. Їхня ефективність залежить від антигенної подібності з циркулюючими в цей час вірусами, також вони можуть бути менш ефективними в групах високого ризику. Окрім цього, не завжди штами, рекомендовані ВООЗ для складу вакцин, збігаються із реально циркулюючими, як це сталося у сезоні 2017–2018 рр. На жаль, вони не призначені для імунопрофілактики інфекцій, спричинених штамами пташиного грипу H5N1 та H7N9. Саме тому противірусні препарати є важливим засобами у боротьбі з грипозною інфекцією (Fiore A.E. et al., 2011).

Встановлено, що до амантадинів (римантадин) вірус грипу А стійкий майже в 100%, тому ВООЗ не рекомендує застосовувати його для лікування грипу (WHO, 2017a; b).

Як вже зазначено, сьогодні застосовують інгібітори нейрамінідази вірусу грипу А і В. Нейрамінідаза забезпечує вивільнення вірусу грипу із зараженої епітеліальної клітини дихальних шляхів, що створює передумови для інфікування інтактних клітин та поширення інфекції (Colman P.M., 1994). До схвалених інгібіторів нейрамінідази в США входять осельтамівір — для перорального, занамівір — для інгаляційного та перамівір — для парентерального застосування. В Україні із них зареєстровані осельтамівір та занамівір. Незважаючи на те що осельтамівір все ще розглядають як золотий стандарт у лікуванні грипу, його застосування обмежене недостатньо вираженою клінічною ефективністю та розвитком резистентності штамів вірусу грипу до нього (WHO, 2017a; b).

При інших ГРВІ в клінічній практиці цілком відсутні противірусні засоби прямої дії.

В усьому світі неклінічні та клінічні дослідження є невід’ємним етапом впровадження препарату в медичну практику. Розробка інноваційного препарату зараз займає в середньому 10–12 років, з яких більша частина часу може бути відведена вивченню його ефективності та профілю безпеки. Крім того, цей процес є надзвичайно коштовним, сягаючи пересічно, згідно з даними різних авторів, 1–2 млрд дол. США (Mestre-Ferrandiz J. et al., 2012).

Розробка і вивчення нового лікарського засобу — складний і багатоступінчастий процес. Неклінічні дослідження проводять in vitro з відповідними штамами вірусів із використанням певної клітинної культури, а також in vivo — на лабораторних тваринах, найчастіше мишах і тхорах. При проведенні цих випробувань треба не тільки оцінити ефективність і безпеку препарату, а й зрозуміти можливий механізм його дії. У культурі клітин визначають пригнічення специфічної вірусної активності (наприклад нейрамінідазної, гемаглютинуючої, полімеразної) і зниження вірусних титрів із встановленням можливого дозозалежного ефекту. В експериментах на тваринах оцінюють ступінь захисту від грипозної інфекції за допомогою препарату. Токсикологічне дослідження є чи не наймасштабнішою і найдорожчою частиною неклінічної розробки лікарського засобу (De Witt M. et al., 2017; Wohner N. et al., 2017).

На клінічній стадії досліджень найважливішим залишається оцінка профілю безпеки та клінічної ефективності у пацієнта: вираженість основних клінічних симптомів, тривалість захворювання, наявність ускладнень. Використовують і вірусологічні методи, які дозволяють оцінювати ступінь зниження вірусних титрів та реплікації вірусу в верхніх дихальних шляхах людини.

Регуляторними агенціями економічно розвинених країн розроблено настанови з проведення неклінічних та клінічних досліджень противірусних препаратів. Програма дослідження і розробки інноваційних молекул має добре узгоджуватися з цими настановами та критеріями ефективності/безпеки. Лише в такому разі оригінальний препарат може бути допущений до клінічного застосування в економічно розвинених країнах.

Нове позиціонування — нове життя препаратів

Автори цієї статті протягом майже десятиліття уважно стежать за тенденціями наукових досліджень і розробки інноваційних лікарських засобів для лікування хворих на грип. Ще декілька років тому здавалося, що на фармацевтичний ринок ось-ось вийдуть нові ефективні противірусні препарати. Однак через різні обставини їх розробка була припинена, в той час як інші молекули вступили в клінічну фазу розвитку, серед яких — нітазоксанід. Останній проявив себе багатообіцяльним противірусним препаратом широкого спектра дії за результатами III фази міжнародних клінічних досліджень, представлених 14–16 червня 2017 р. на Міжнародній конференції ISIRV-AVG (International Society for Influenza and other Respiratory Virus Diseases — Antiviral Group) у місті Шанхай (Китай). Форум, у якому взяли участь близько 500 науковців з усіх континентів планети, було присвячено питанням створення інноваційних противірусних засобів для лікування та профілактики грипу та інших ГРВІ.

Нітазоксанід ліцензований Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) багато років тому як антипротозойний лікарський засіб для перорального застосування. Але у 2010 р. вперше опубліковано позитивні результати дослідження противірусної дії нітазоксаніду проти певного штаму вірусу грипу (Ashton L.V. et al., 2010). З того часу проведено низку додаткових неклінічних та клінічних досліджень, у результаті яких молекулу нітазоксаніду перепрофільовано (Rossignol J.F., 2014). Термінами «переосмислення», «перепрофілювання» або «репозиціонування» (англ. repurposing) позначено головним чином науково-регуляторну процедуру нового призначення/позиціонування лікарського засобу для інших терапевтичних цілей, що може супроводжуватися переведенням його з однієї фармакотерапевтичної групи до іншої на підставі відкриття принципово нових фармакологічних властивостей і механізму дії.

Наукова і регуляторна спільнота час від часу переглядає сферу клінічного застосування того чи іншого препарату. Так, у 2017 р. відбулася важлива подія — вперше за 22 роки з часу реєстрації рилузолу у 1995 р. FDA видало торгову ліцензію на лікарський препарат едаравон для лікування бокового аміотрофічного склерозу — тяжкого прогресуючого ушкодження центрального і периферичного нейрона, яке протягом 2–5 років перебігу завершується летально. До цього його застосовували для лікування ішемічного інсульту у Японії (Abe K. at al., 2017).

Щось подібне відбулося з талідомідом, який застосовували як снодійний та седативний засіб (спричинив добре відому «талідомідову трагедію» через серйозні тератогенні ефекти). Зараз цей препарат також репозиціоновано: його застосовують для лікування деяких видів раку, зокрема множинної мієломи (хвороби Годжкіна), а також лепри (Wohner N. et al., 2017).

Те саме стосується мебендазолу, який застосовують для лікування глистових інвазій. Нещодавно виявили цінну властивість цієї молекули — протипухлинну дію щодо низькодиференційованої гліоми та деяких інших злоякісних новоутворень головного мозку (De Witt M. et al., 2017). Перелік подібних прикладів можна продовжувати.

Серйозні інновації можна здійснювати з вже існуючою молекулою, після встановлення її нових цінних властивостей. Перевага такого підходу перед розробкою нових молекул полягає в тому, що клінічний профіль безпеки «старого» препарату вже добре відомий, тому перспектива бути знятим з виробництва через неочікувані серйозні побічні реакції є мінімальною.

На сьогодні існує необхідність проведення всебічних наукових досліджень і розробки ефективного та безпечного противірусного засобу для лікування неускладненого сезонного грипу. Нітазоксанід та балоксавір ще позмагаються за здобуття торгової ліцензії в США. Тим часом деякі інші багатообіцяльні препарати на кшталт фавіпіравіру та ланінамівіру вже зійшли з дистанції через невтішні результати III фази клінічних досліджень.

У зв’язку з вищевикладеним актуальним питанням є розробка інноваційних противірусних молекул з принципово новим механізмом дії. Однак ще більш привабливим може бути відкриття противірусної дії у добре відомого препарату, який протягом досить тривалого часу засвідчив свою безпеку для пацієнта. До останньої категорії може бути віднесений широко відомий препарат енісаміум йодид (Амізон^®), який вийшов на фармацевтичний ринок у 1997 р. як ненаркотичний анальгетик, а в 2006 р. переведений у групу противірусних препаратів для лікування грипу та ГРВІ. Станом на сьогодні ПАТ «Фармак» загалом реалізував близько 1 млрд доз цього препарату. Зауважимо, що за 20 років клінічного застосування в Україні та за її межами Амізон^® продемонстрував привабливий профіль безпеки і віднесений до групи безрецептурних препаратів.

Коротка історія препарату Амізон^® (енісаміум йодид)

У 1997 р. пацієнти одержали доступ до оригінального лікарського засобу під торговою назвою Амізон^®. Амізон^® — оригінальна хімічна сполука, яка належить до похідних ізонікотинової кислоти (міжнародна непатентована назва — енісаміум йодид, лабораторний код — FAV00A, хімічна назва — 4-(N-бензил)амінокарбоніл-1-метилпіридиній йодид, скорочена хімічна назва — карбабензпірид). Сполука розроблена науковцями Державної установи(ДУ) «Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук (НАМН) України» і впроваджена на виробничих потужностях ПАТ «Фармак». У результаті проведених експериментальних та клінічних досліджень встановлено анальгезивну, жарознижувальну і протизапальну дію енісаміуму йодиду, що дозволило віднести його до класу ненаркотичних анальгетиків.

Отже, енісаміум йодид (Амізон^®) почали широко застосовувати у клінічній практиці як симптоматичний засіб при ГРВЗ. Науковці звернули увагу на його високу клінічну ефективність при ГРВЗ, яка проявлялася зменшенням вираженості симптомів та скороченням терміну перебігу хвороби, а також істотним зниженням частоти розвитку ускладнень — синуситу, середнього отиту, пневмонії. Пояснити таку дію лише протизапальними властивостями було важко. Висловлено припущення, що енісаміум йодид (Амізон^®) може чинити противірусну дію.

У зв’язку з цим проведено додаткові неклінічні та клінічні дослідження енісаміуму йодиду (Амізон^®) з позицій доказової медицини, виконані за вимогами чинних настанов американської (FDA) та європейської (European Medicines Agency — EMA) регуляторних агенцій.

Відкриття противірусних властивостей енісаміуму йодиду (Амізон^®)

У 2005 р. членом-кореспондентом Національної академії наук і НАМН України, Російської академії медичних наук, доктором медичних наук, професором А.Ф. Фроловим спільно з науковцями ПАТ «Фармак» в експериментах in vitro вперше продемонстровано противірусну дію енісаміуму йодиду, що пролило світло на ключовий фактор його високої терапевтичної ефективності. Спільно з науковцями ДУ «Інститут фармакології та токсикології НАМН України» висловлено гіпотезу, що підвищення рівня інтерферону під впливом енісаміуму йодиду може лежати в основі механізму противірусної дії препарату Амізон^®. Тим часом у нещодавно проведених у США дослідженнях одержано результати, які свідчать про інгібіторну дію енісаміуму йодиду на активність вірусної РНК-полімерази.

У 2008 р. розпочато глобальний неклінічний і клінічний розвиток енісаміуму йодиду з метою виведення препарату на добре регульовані ринки світу. Неклінічна програма, яка включала повний комплекс фармакологічних, фармакокінетичних і токсикологічних досліджень, виконана у відомих науково-дослідних інститутах та лабораторіях Німеччини, Великобританії, Чехії, Нідерландів, Швейцарії та США.

У дослідженнях in vitro із використанням інфікованих вірусом грипу нормальних бронхоепітеліальних клітин людини, проведених в Іллінойському науково-дослідному інституті (Illinois Institute of Technology Research Institute — IITRI), Чикаго, США, показано зниження вірусних титрів на 3 log (в 1000 раз) внаслідок інкубації з енісаміумом йодидом (FAV00A) протягом 24 год. Крім того, методом полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскрипцією виявлено пригнічення експресії М-гена вірусу грипу майже на 2 порядки (рис. 1).

а

б

TCID₅₀ (tissue culture infective dose) — доза, яка інфікує 50% тканинної культури; SD (standard deviation) — стандартне відхилення.

Рис. 1. Вплив енісаміуму йодиду (FAV00A) на вірусні титри (а) і експресію М-гена (б) в нормальних бронхоепітеліальних клітинах людини, інфікованих вірусом грипу A/Brisbane/59/2007 (H1N1), МОІ 0,01

У дослідженнях in vivo на тхорах, проведеними у лабораторії «Retroscreen» (наразі — «hVivo»), Лондон, Великобританія, яким інокульовали вірус грипу через верхні дихальні шляхи, також продемонстровано противірусний ефект енісаміуму йодиду, що, зокрема, проявився у статистично достовірному зниженні вірусних титрів у носових змивах (Boltz D. et al., 2014; Boltz D. et al., 2017; Cocking D. et al., 2018).

Високий профіль безпеки та противірусна ефективність препарату Амізон^® доведена у людини

Фазу I клінічних випробувань, яка включала дослідження безпеки та фармакокінетики енісаміуму йодиду, проведено в клінічних центрах Відня (Австрія) та Мангайму (Німеччина) за участю 156 добровольців. Продемонстровано високий профіль безпеки енісаміуму йодиду — у ході досліджень Single Ascending Dose (підфаза 1A, одноразова зростаюча доза) і Multiple Ascending Dose (підфаза 1B, багаторазова зростаюча доза) максимальна стерпна доза так і не ідентифікована. Максимальна доза, використана у дослідженні, — 2 г — є нижчою за максимально стерпну. Це свідчить про високий профіль безпеки препарату Амізон^®.

Оскільки енісаміум йодид у своєму складі містить не ковалентно зв’язаний, а негативно заряджений йон йоду (I^–), вивчено його вплив на вміст тиреоїдних гормонів та тиреотропний гормон (ТТГ) у здорових добровольців. Продемонстровано транзиторне клінічно незначуще підвищення ТТГ у декількох добровольців у всіх групах із різними дозами, включаючи один суб’єкт у групі плацебо. Цей ефект не був дозозалежним, а рівень ТТГ повертався до референтних значень до завершення клінічних досліджень.

Транзиторне підвищення ТТГ виявилося наслідком ефекту Вольфа — Чайкова. У його основі лежить патофізіологічний механізм, який запускається при введенні в організм значної кількості йоду, внаслідок чого блокується синтез тиреоїдних гормонів — Т₃ (трийодтироніну) та Т₄ (тироксину). До речі, під час аварії на Чорнобильській АЕС призначали високі дози калію йодиду саме з метою зупинити поглинання радіоактивного йоду щитоподібною залозою. Через декілька днів після відміни препарату та виведення неорганічного йодиду з організму синтез тиреоїдних гормонів відновлюється до попереднього рівня. Як швидко це відбувається?

Кількість загального йодиду в крові сягала максимуму через 24 год після прийому препарату і становила 3,628 мг/л (або 21,770 мг в 6 л крові на суб’єкт). Кількість загального йодиду в загальному об’ємі крові різко зменшувалася вже наступного дня до 4,407 мг в 6 л крові. Під час останнього візиту до дослідника кількість йодиду в загальному об’ємі крові становила 0,348 мг (до прийому всередину енісаміуму йодиду — 0,299 мг). 96,4% спожитого йодиду виводиться сечею протягом перших 24 год після введення. Таким чином, йодид, який нековалентно входить до складу молекули енісаміуму йодиду, не чинить несприятливої дії на функцію щитоподібної залози, на відміну від препаратів, які містять у складі молекули ковалентно зв’язаний йод (наприклад аміодарон, йодліпол тощо) і спричиняють серйозні побічні реакції (тиреотоксикоз та інші ураження щитоподібної залози). Зауважимо, що досі у пацієнтів не зареєстровано жодного причинно-­наслідкового зв’язку між прийомом енісаміуму йодиду та розвит­ком тиреотоксикозу.

Після того як високий профіль безпеки енісаміуму йодиду було засвідчено в результаті проведення I фази у здорових добровольців, вирішено продовжити клінічне вивчення профілю безпеки та противірусної клінічної ефективності у пацієнтів із грипом та ГРВЗ. У 2010 р. успішно завершено III фазу клінічних досліджень на базі ФБДУ «Науково-дослідний інститут грипу» МОЗ РФ (Санкт-Петербург): рандомізовані плацебо-контрольовані клінічні дослідження препарату Амізон^® за участю 100 пацієнтів (60 пацієнтів із грипом та ГРВІ отримували енісаміум йодид, 40 — плацебо).

Продемонстровано, що у групі енісаміуму йодиду середній період тривалості лихоманки становив 2,7 дня, в групі плацебо — 3,8 дня. Таким чином, в результаті прийому енісаміуму йодиду тривалість гарячки скорочувалася в середньому на 1,1 дня. При оцінці самопочуття значне поліпшення стану на 3-й день лікування відзначали 43,3% хворих в основній групі та 15% — у контрольній (p<0,001). На 7-й день лікування практично всі пацієнти (59 осіб із 60), які застосовували енісаміум йодид, повернулися до звичного способу життя, у той час як 37,5%, які приймали плацебо, продовжували відчувати нездужання і ще не повернулися до звичного режиму праці та відпочинку.

Об’єктивно до 3-го дня прийому енісаміуму йодиду у 73% пацієнтів основної групи спостерігали значне зменшення вираженості симптомів захворювання. На 3-й день від початку лікування енісаміумом йодидом симптоми загальної неспецифічної інтоксикації реєстрували у значно меншої кількості пацієнтів, ніж у групі, учасники якої отримували плацебо. Скарги на слабкість пред’являли 70% хворих в групі енісаміуму йодиду і 97,5% — в групі плацебо (р<0,001). До 7-го дня лікування лише 10% учасників основної групи скаржилися на головний біль, в той час як в групі плацебо таких пацієнтів було в 3 рази більше — 33%. Міалгія, озноб, артралгія відмічені у незначної кількості пацієнтів і були виражені слабко. Час до зникнення цих симптомів в основній групі був коротшим. Таким чином, вже з перших днів лікування відзначали статистично значуще скорочення кількості пацієнтів із симптомами загальної неспецифічної інтоксикації в основній групі.

В період дослідження проведено типування вірусів, які викликали захворювання. Найчастішою причиною ураження респіраторного тракту в обстежених був вірус грипу А (А/H1N1 і A/H3N2) у моноінфекції в 43% випадків. Наступними за частотою виявлення були аденовірусна інфекція та грип В (16 та 12% випадків відповідно). Частка респіраторно-синцитіальної вірусної інфекції та парагрипу була незначною. Недиференційовані гострі респіраторні захворювання становили 7%.

Для оцінки противірусної ефективності енісаміуму йодиду вивчено виділення вірусних антигенів у носових змивах з використанням методу імунофлюоресценції у 1-й, 3-й і 7-й день дослідження. Встановлено, що на 3-й день від початку терапії вірусні антигени визначалися у 28,3% випадків у групі пацієнтів, що приймали енісаміум йодид, і в 72,5% випадків в групі пацієнтів, які отримували плацебо (р<0,004). При подальшому обстеженні (7-й день терапії) вірусні антигени ідентифіковано у 1,7% пацієнтів, які лікувалися енісаміумом йодидом, і в 15% пацієнтів, які отримували плацебо (рис. 2).

*p<0,05.

Рис. 2. Виявлення вірусних антигенів у назофарингеальних мазках пацієнтів, які застосовували енісаміум йодид (n=60) і плацебо (n=40)

Енісаміум йодид добре переносився всіма учасниками дослідження. Аналіз лабораторних показників у динаміці показав, що його застосування в терапії ГРВІ у дорослих є безпечним. Включення енісаміуму йодиду в терапію ГРВІ (в тому числі грипу) сприяло скороченню тривалості основних симптомів захворювання, як конституційних, так і катаральних, а також термінів виявлення вірусних антигенів у назофарингеальних мазках.

Висновки

Таким чином, у ході широкомасштабних доклінічних та клінічних досліджень відкрито і підтверджено високу противірусну ефективність енісаміуму йодиду, що дозволило репозиціонувати цей препарат на міжнародному рівні — у 2017 р. ВООЗ присвоїла енісаміуму йодиду новий ATC-код — J05AX17 (противірусні засоби), який буде імплементовано в індексі ATC/DDD до 2019 р. (WHO, 2018). Привабливий профіль безпеки препарату, який протягом останніх 20 років наявний на фармацевтичному ринку України та деяких інших держав (Азербайджан, Білорусь, Казахстан, Киргизстан, Молдова, Монголія, Росія, Узбекистан, Таджикистан, Туркменістан тощо), добре відомий лікарям, фармацевтам і пацієнтам. Цінною властивістю противірусного засобу є здатність суттєво знижувати ризик розвитку ускладнень (синусит, бронхіт, пневмонія). Випадків розвитку резистентності вірусу грипу до енісаміуму йодиду не виявлено. Вищевказане дозволяє рекомендувати Амізон^® для широкого застосування в клінічній практиці для лікування ГРВІ і, зокрема, грипу.

Список використаної літератури

• Abe K., Aoki M., Tsuji S. et al. (2017) Safety and efficacy of edaravone in well defined patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol., 16(7): 505–512.
• Ashton L.V., Callan R.L., Rao S., Landolt G.A. (2010) In vitro susceptibility of canine influenza A (H3N8) virus to nitazoxanide and tizoxanide. Vet. Med. Int. (https://www.hindawi.com/journals/vmi/2010/891010/).
• Boltz D., Cocking D., Cinatl J. et al. (2017) Antiviral effect of a derivative of isonicotinic acid enisamium iodide (FAV00A) against influenza virus. 5th ISIRV AVG Conference, Shanghai, China, 110 p.
• Boltz D., Peng X., Muzzio M. et al. (2014) Antiviral activity of enisamium against influenza viruses in differentiated normal human bronchial epithelial cells. 3rd Antivirals Congress, October 12–14, Amsterdam, Netherlands.
• Cocking D., Cinatl J., Boltz D.A. et al. (2018) Antiviral effect of a derivative of isonicotinic acid enisamium iodide (FAV00A) against influenza virus. Acta Virol., 62(2): 191–195.
• Colman P.M. (1994) Influenza virus neuraminidase: structure, antibodies, and inhibitors. Protein Sci., 3: 1687–1696.
• De Witt M., Gamble A., Hanson D. et al. (2017) Repurposing mebendazole as a replacement for vincristine for the treatment of brain tumors. Mol. Med., Apr. 5 [Epub. ahead of print].
• Fiore A.E., Fry A., Shay D. et al.; Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2011) Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza — recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm. Rep., 60(1): 1–24.
• Huber V.C. (2014) Influenza vaccines: from whole virus preparations to recombinant protein technology. Expert Rev. Vaccines, 13(1): 31–42.
• Laurent K., Wat C., Mills T. et al. (2003) Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch. Intern. Med., 163(14): 1667–1672.
• Mestre-Ferrandiz J., Sussex J., Towse A. (2012) The R&D Cost of A New Medicine. Office of Health Economics, London, 100 p.
• Rossignol J.F. (2014) Nitazoxanide: a first-in-class broad-spectrum antiviral agent. Antiviral. Res., 110: 94–103.
• WHO (2014) Influenza (Seasonal) (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/).
• WHO (2017a) Model List of Essential Medicines for Children (http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/273825/EMLc-6-eng.pdf?ua=1).
• WHO (2017b) The Selection and Use of Essential Medicines (http://www.who.int/medicines/publications/essentialmeds_committeereports/en/).
• WHO (2018) New ATC (https://www.whocc.no/atc/lists_of_new_atc_ddds_and_altera/new_atc).
• Wohner N., Varga G., Szloboda P. et al. (2017) Thalidomide therapy in relapsed diffuse large B-cell lymphoma in elderly patients. Three cases. Orv. Hetil., 158(41): 1642–1648.

Одержано 29.08.2018