Клініко-інструментальна характеристика пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю та зниженою фракцією викиду лівого шлуночка залежно від наявності ниркової дисфункції

Вступ

Хронічна серцева недостатність (ХСН) залишається актуальною проблемою сучасної кардіології в усьому світі. Цьому прогностично тяжкому й доволі поширеному клінічному синдрому притаманна висока частота коморбідності (McDonagh Th.A. et al., 2011). Ниркова дисфункція (НД) — поширений супутній стан при ХСН, частота якого серед цієї категорії пацієнтів становить, за різними даними, 32–62% (Smith G. et al., 2006; Tonelli M. et al., 2006; Damman K. et al., 2014). Зв’язок між функціональним станом серця та нирок, за сучасними уявленнями, носить взаємопотенціюючий характер (Ronco C. et al., 2008). Одним із важливих клінічних аспектів НД є її поліетіологічний характер, оскільки остання може бути як наслідком передіснуючої супутньої патології — артеріальної гіпертензії (АГ), цукрового діабету (ЦД), так і самої серцевої недостатності. Такі притаманні ХСН чинники, як дисбаланс автономної регуляції нирок, оксидативний стрес, системна прозапальна активація, ендотеліальна дисфункція, призводять до ушкодження канальців, клубочків та мезангію нирок, а в подальшому — їх незворотних структурно-функціональних змін (McDonagh Th.A. et al., 2011; Damman K., Testani J., 2015). При тяжкій ХСН ще одним з чинників НД починає виступати гіпоперфузія нирок на тлі зниження серцевого викиду (Ljungman S. et al., 1990; Damman K., Testani J., 2015). Критичним щодо порушення функції нирок є зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) <60 мл/хв/1,73 м², що свідчить про втрату нирками як мінімум 50% їх нормальної функції (Іванов Д.Д., Корж О.М., 2014). Існують дані, що зменшення ШКФ нижче зазначеної межі у пацієнтів із ХСН та зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) є більш вагомим предиктором загальної та серцево-судинної смертності, ніж ФВ ЛШ і клас за NYHA (Hilledge H. et al., 2000). Більше того, комбінований ризик смерті чи настання кардіоваскулярних ускладнень є пропорційним ступеню зниження ШКФ (Testani J. et al., 2014).

Щодо пошуку підходів до профілактики НД у пацієнтів із ХСН важливим вбачається порівняння клініко-демографічних, біохімічних та гемодинамічних показників таких пацієнтів залежно від наявності НД.

Мета роботи — порівняння пацієнтів із ХСН та зниженою ФВ ЛШ з/без НД за основними показниками, отриманими під час клініко-інструментального обстеження.

Об’єкт і методи дослідження

Обстежено 134 пацієнти зі стабільною ХСН та зниженою (<40%) ФВ ЛШ ІІ–ІV класів за NYHA (медіана віку — 59,5 (54–68) року).

Критерії включення у дослідження:

• вік хворих — 18–75 років;
• клінічно маніфестована ХСН, зумовлена ішемічною хворобою серця (ІХС — в тому числі в поєднанні з АГ) або дилатаційною кардіоміопатією;
• ФВ ЛШ <40%;
• ХСН ІІ–ІV ФК за NYHA.

Критерії виключення:

• вік >75 років;
• ФВ ЛШ >40%;
• ШКФ ≤30 мл/хв/1,73 м²;
• гострі форми ІХС;
• ознаки затримки рідини;
• гострі інфекційні захворювання;
• гострі та хронічні захворювання сечовивідних шляхів та хронічні органічні ураження нирок (гломерулонефрит, пієлонефрит), нефротичний синдром;
• незадовільна прихильність до лікування;
• ЦД 1-го типу;
• набуті клапанні вади серця;
• запальні та рестриктивні ураження міокарда;
• онкологічна патологія;
• гострі порушення мозкового кровообігу;
• наявність штучних водіїв ритму, кардіоресинхронізуючої терапії;
• тяжка анемія (рівень гемоглобіну <80 г/л).

Усім пацієнтам проводили загальноклінічне обстеження, рутинну електрокардіографію у 12 відведеннях та ультразвукове дослідження серця за стандартною методикою. Концентрацію креатиніну визначали кінетичним методом Яффе без депротеїнізації (Myers G.L. et al., 2006). Рівень ШКФ визначали за допомогою СКD-EPI (KDIGO, 2012). Визначення концентрації сечовини проводили уреазним методом. Для визначення азоту в сечовині застосовано коефіцієнт перерахунку (Zima T., 2007):

сечовина (ммоль/л) 0,467 = азот сечовини (ммоль/л).

Визначення мікроальбумінурії сечі проводили за допомогою турбодиметричного методу (Medcalf E.A. et al., 1990). Визначення інтерлейкіну (ІЛ)-6, інсуліну та NTproBNP проводили на базі клінічної імунології за допомогою імуноферментного методу, цитруліну — на базі Лабораторії клінічної біохімії ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені М.Д. Стражеска» НАМН України». Функціональні можливості пацієнтів досліджували за допомогою тесту із 6-хвилинною ходою. Оцінку якості життя проводили за допомогою Міннесотської анкети (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire — MLHFQ) (Воронков Л.Г., Паращенюк Л.П., 2010). Рівень побутової фізичної активності оцінювали за допомогою опитувальника Університету Дюка (Duke Activity Status Index — DASI) (Гирялевский С.Р. и соавт., 2001). Ультра­звукову діагностику вазодилатаційної функції ендотелію плечової артерії (потікзалежна вазодилатація — ПЗВД) здійснювали за допомогою проби з реактивною гіперемією, яку виконували за стандартною методикою (Celermajer D. et al., 1994). Обстежені пацієнти отримували стандартне лікування інгібіторами ренін-ангіотензинової системи, діуретиками, блокаторами β-адрено­рецепторів і антагоністами мінералокортикоїдних рецепторів відповідно до чинних стандартів Асоціації кардіологів України з діагностики та лікування хронічної серцевої недостатності (Асоціація кардіологів України, 2017).

Статистичну обробку інформації здійснено за допомогою пакета прикладних програм «Statistica 6.0». Для опису якісних ознак використовували абсолютні та відносні частоти (n, %), для кількісних показників — медіанний, верхній та нижній квартиль. Достовірність різниці показників перевіряли за допомогою критерію Манна — Уїтні, для якісних показників — χ² Пірсона з побудовою таблиць спряженості. Різницю вважали достовірною при значенні p<0,05. Для виявлення зв’язку між явищами використовували коефіцієнт рангової кореляції Спірмена.

Результати та їх обговорення

Пацієнтів, які увійшли в дослідження на стадії компенсації ХСН зі зниженою ФВ ЛШ, розподілили на дві групи за рівнем ШКФ: 1-ша — ШКФ <60 мл/хв/1,73 м², 2-га — ≥60 мл/хв/1,73 м². У 53 (39,5%) пацієнтів виявлено НД. Медіана ШКФ у групі з НД становила 47, без НД — 75 мл/хв/1,73 м². У 1-й групі домінували жінки; також вона характеризувалася вищою частотою наявності ІХС, АГ, ЦД та більшим класом за NYHA. Обидві групи були зіставні й не мали статистично значущих відмінностей за частотою перенесеного інфаркту міокарда, фібриляції передсердь, хронічного обструктивного захворювання легень та анемії. Пацієнти не відрізнялися за структурою призначеного лікування, а саме за діуретичною терапією, частотою прийому блокаторів β-адрено­рецепторів, інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту чи блокаторів рецепторів ангіотензину II, а також антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (табл. 1).

Пацієнти обох груп не мали статистично достовірних відмінностей за такими гемодинамічними показниками, як частота серцевих скорочень (ЧСС), систолічний артеріальний тиск (САТ), ФВ ЛШ, індекс кінцево-діастолічного об’єму (іКДО) ЛШ. При цьому (за наявності істотного порушення вазодилатаційної функції ендотелію в обох групах) пацієнти з/без НД достовірно не відрізнялися за часткою приросту діаметра плечової артерії при проведенні проби з реактивною гіперемією. Разом з тим пацієнти без НД мали кращу якість життя (менша сума балів за анкетою MLHFQ), демонстрували кращу побутову фізичну активність та долали більшу дистанцію впродовж 6 хв (табл. 2).

Обидві групи порівняли за іншими показниками функції нирок (табл. 3). Зауважили факт відсутності значущої різниці в рівнях добової МАУ за її наявності у 94% хворих, а також у величинах співвідношення альбумін/креатинін сечі. Водночас у пацієнтів із ШКФ <60 мл/хв/1,73 м² спостерігали очікувано достовірно вищі показники креатиніну в плазмі крові, а також азоту в сечовині.

Результати, наведені у табл. 4, свідчать про відсутність розбіжностей в обох групах за рівнем калію у плазмі крові, глюкози у крові, інсуліну та рівня NTproBNP. Водночас хворі з НД мали достовірно вищі рівні гемоглобіну (за медіанних значень у референтних межах в обох групах), сечової кислоти, ІЛ-6 та цитруліну.

Отримані дані підтвердили факт високої поширеності НД серед пацієнтів із ХСН та зниженою ФВ ЛШ (Smith G. et al., 2006; Tonelli M. et al., 2006; Damman K. et al., 2014). Про поліетіологічний характер НД у пацієнтів із ХСН можуть свідчити частіші випадки у відповідній групі таких станів, як АГ та ЦД, та домінування осіб ІІІ–ІV класу за NYHA. Останнє, очевидно, відображає залежність ШКФ від ступеня обмеження ниркового кровотоку, що зростає з підвищенням тяжкості пацієнтів (Ljungman S. et al., 1990; Damman K., Testani J., 2015). Ознаками, тісно поєднаними з НД, є менша функціональна спроможність пацієнтів, чому відповідає гірший стан якості їх життя. Водночас відзначали виявлені у пацієнтів із НД вищі рівні таких циркулюючих біомаркерів, як сечова кислота, ІЛ-6 та цитрулін. Сечова кислота як біопродукт ксантин­оксидазної реакції розглядається як один із біомаркерів оксидативного стресу (Sauntine Y., Johonson R., 2008), а рівень прозапального цитокіну ІЛ-6 виступає як один із маркерів системної імунозапальної відповіді, притаманної ХСН (Bongatz L. et al., 2005). Вищі рівні циркулюючого цитруліну, за існуючою думкою, відображає інтенсивність утворення оксиду азоту через активацію індуцибельної NO-синтази (Мхітарян Л.С. та співавт., 2016), а отже, можуть виступати додатковим свідченням ролі оксидативного стресу та низькоінтенсивного запалення у прогресуванні НД (Torre-Amione G. et al., 1996; Mann D., 2011). Попри очікування, нами не виявлено залежності між станом ендотелійзалежної вазодилататорної відповіді та наявністю НД, що може визначатися доволі низькими значеннями цього показника, а з іншого боку — імовірною проблематичністю екстраполяції даних, отриманих у тесті з реактивною гіперемією плечової артерії, на стан мікроваскулярного ендотелію нирок.

Відсутність залежності НД від показників системної гемодинаміки (ЧСС, САТ) та маркерів міокардіальної дисфункції (ФВ ЛШ, іКДО) може свідчити на користь провідної ролі системних патофізіологічних механізмів у прогресуванні порушення азотовидільної функції нирок при синдромі ХСН.

На окрему увагу заслуговує той факт, що за наявності МАУ в 94% обстежених її рівень не залежав від наявності НД. Це спостереження отримує своє підтвердження у відсутності в наших пацієнтів достовірного кореляційного зв’язку між ШКФ та вмістом альбуміну в добовій сечі (r=0,028; p=0,751). Зазначимо, що у момент включення пацієнтів у дослідження рівень САТ на тлі прийому нейрогуморальних антагоністів був нормальним (Ме=110 мм рт. ст.), в той час як саме гіпертензивний стан виступає потужним чинником МАУ (Cіренко Ю.М., 2010). Так чи інакше, патофізіологічні чинники МАУ та її клінічне значення при ХСН потребують подальшого вивчення. У цьому сенсі актуальним вбачається з’ясування прогностичної ролі МАУ при цьому синдромі, що має стати одним із завдань наступного етапу нашої роботи.

Висновки

1. Серед обстежених пацієнтів із ХСН та зниженою ФВ ЛШ клінічно значущу НД (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м²) відзначали у 39,5% випадків.

2. У групі пацієнтів із НД достовірно частіше були жінки, хворі ІІІ–ІV класу за NYHA, та частіше виявляли такі супутні стани, як АГ, ІХС та ЦД.

3. Пацієнти з НД демонстрували нижчий рівень побутової фізичної активності, гірші показники тесту із 6-хвилинною ходою, гіршу якість життя та водночас характеризувалися вищими рівнями циркулюючих біомаркерів сечової кислоти, таких як ІЛ-6 та цитрулін.

4. Між групами пацієнтів із/без НД не виявлено достовірних відмінностей за показниками гемодинаміки (ЧСС, САТ, ФВ ЛШ, іКДО), ступенем ендотелійзалежної вазодилататорної відповіді, рівнями калію, NTproBNP у плазмі крові, а також структурою підтримувальної фармакотерапії нейрогуморальними антагоністами та діуретиками.

Список використаної літератури

• Асоціація кардіологів України (2017) Рекомендації Асоціації кардіологів України з діагностики та лікування хронічної серцевої недостатності (2017) (https://strazhesko.org.ua/upload/ch_rekomendaciyi_dlya-sayta.pdf).
• Воронков Л.Г., Паращенюк Л.П. (2010) Качество жизни при сердечной недостаточности: актуальные аспекты. Серцева недостатність, 2: 12–16.
• Гирялевский С.Р., Орлов В.А., Бенделиана Н.Г. (2001) Изучение качества жизни с хронической сердечной недостаточностью: современное состояние проблемы. Рус. кардиол. журн., 3: 58–72.
• Іванов Д.Д., Корж О.М. (2014) Хронічна хвороба нирок: діагностика та лікування. Заславський О.Ю., Донецьк, 56 с.
• Мхітарян Л.С., Кучменко О.Б., Євстратова І.Н. та ін. (2016) Цитрулін як маркер функціонального стану органів за умов патологічних станів. Укр. кардіол. журн., 3: 109–115.
• Сіренко Ю.М. (2010) Нові можливості визначення мікроальбумінурії в клінічній практиці (доповідалося на Всеукраїнській науково-практичній конференції «Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії» 17 травня 2010 р. в м. Києві) (http://www.mif-ua.com/archive/article/13069).
• Bongartz L.G., Cramer M.J., Doevendans P.A. et al. (2005) The severe cardiorenal syndrome: «Guyton revisited». Eur. Heart J., 26(1): 11–17.
• Celermajer D.S., Sorensen K.E., Bull C. et al. (1994) Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction. J. Am. Coll. Cardiol., 24(6): 1468–1474.
• Damman K., Testani J.M. (2015) The kidney in heart failure: an update. Eur. Heart J., 36(23): 1437–1444.
• Damman K., Valente M.A., Voors A.A. et al. (2014) Renal impairment, worsening renal function, and outcome in patients with heart failure: an updated meta-analysis. Eur. Heart J., 35(7): 455–469.
• Hillege H.L., Girbes A.R., de Kam P.J. et al. (2000) Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure. Circulation, 102(2): 203–210.
• KDIGO (2012) KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease (http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/CKD/KDIGO_2012_CKD_GL.pdf).
• Ljungman S., Laragh J.H., Cody R.J. (1990) Role of the kidney in congestive heart failure. Relationship of cardiac index to kidney function. Drugs, 39 Suppl. 4: 10–21.
• Mann D. (2011) Heart Failure: A Companion to Braunwald’s Heart Disease. 159–192 pp.
• McDonagh Th.A., Gardner R.S., Clark A.L., Dargie H. (2011) Oxford Textbook of Heart Failure. Oxford Univ. Press, 664 p.
• Medcalf E.A., Newman D.J., Gorman E.G., Price C.P. (1990) Rapid, robust method for measuring low concentrations of albumin in urine. Clin. Chem., 36(3): 446–449.
• Myers G.L., Miller W.G., Coresh J. et al.; National Kidney Disease Education Program Laboratory Working Group (2006) Recommendations for improving serum creatinine measurement: a report from the Laboratory Working Group of the National Kidney Disease Education Program. Clin. Chem., 52(1): 5–18.
• Ronco C., Haapio M., House A.A. et al. (2008) Cardiorenal syndrome. J. Am. Coll. Cardiol., 52(19): 1527–1539.
• Sauntine Y., Johonson R. (2008) Uric acid: the oxidant — antioxidant paradox. Nucleosides Nucleic. Acids, 28: 608–619.
• Smith G., Lichtman J., Bracken M. et al. (2006) Renal impairment and outcomes in heart failure: systematic review and meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol., 47(10): 1987–1996.
• Testani J., Damman K., Brisko M. et al. (2014) A combined-biomarker approach tо clinical phenotyping renal dysfunction in heart failure. J. Card. Fail., 20: 912–919.
• Tonelli M., Wiebe N., Culleton B. et al. (2006) Chronic kidney disease and mortality risk: a systematic revive. J. Am. Soc. Nephrol., 17: 2034–2047.
• Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al. (1996) Tumor necrosis factor-alpha and tumor nesrosis factor receptors in the failing human heart. Cirsulation, 93(4): 704–711.
• Zima T. (2007) Laboratorna diagnostika. Galen, 1906 p.

Адреса для листування:
Дудник Ганна Євгеніївна
03151, Київ, вул. Народного ополчення, 5
ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України»,
відділ серцевої недостатності
E-mail: [email protected]

Одержано 23.07.2018