Фармакотерапия внутренних болезней: актуальные вопросы

Современные возможности терапии бронхиальной астмы

Светлана Джумабаева, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней с курсом терапии факультета повышения квалификации врачей Андижанского государственного медицинского института (Узбекистан) во время онлайн-выступления рассказала о возможностях терапии при бронхиальной астме (БА). Она обратила внимание на то, что БА представляет собой глобальную проблему: во всем мире отмечают рост данной патологии, в настоящее время зарегистрировано ≈300 млн больных БА, к 2025 г. ожидается прирост еще на 100 млн человек. При этом эффективно лечатся <50% пациентов.

В соответствии с рекомендациями Глобальной инициативы по астме (Global Iniciative for Asthma — GINA) современными целями терапии при БА являются достижение и поддержание контроля симптомов заболевания в течение длительного времени, минимизация рисков будущих обострений БА, фиксированной обструкции дыхательных путей и побочных эффектов терапии.

С. Джумабаева отметила, что в настоящее время не у всех пациентов с БА удается достичь должного контроля, достижению которого мешают курение, низкий комплаенс, постоянный контакт с бытовыми аллергенами, вирусные инфекции, ожирение, гастроэзофагеальный рефлюкс, выраженные ЛОР-заболевания, гормональные сдвиги (половое созревание, климактерий), психологические проблемы, неоптимальная терапия.

Стратегией достижения контроля по GINA является ступенчатая терапия. Первоначально на основании клинической картины назначается лечение, успех которого оценивается через 2–3 нед: если контроль не достигнут, объем терапии увеличивается (step up), при поддержании контроля в течение 3 мес объем терапии может быть уменьшен (step down). Эффективность этого алгоритма доказана в популяционных исследованиях, однако GINA подчеркивает необходимость оценки индивидуальных особенностей пациента при подборе терапии.

Для терапии при БА применяют ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), бронхолитики (β₂-агонисты, антихолинолитики, метилксантины), антилейкотриеновые препараты; при тяжелой и резистентной астме (дополнительно) — системные глюкокортикостероиды (ГКС), антииммуноглобулин (Ig)Е-терапию, антилейкотриен — интерлейкин (ИЛ)-5. Основой терапии пациентов с БА является базисная противовоспалительная терапия с применением ИГКС, которые наиболее эффективно контролируют воспаление при БА, предотвращают прогрессирование заболевания, развитие необратимых изменений в дыхательных путях, снижают частоту обострений. Важным является также то, что при длительном применении ИГКС не вызывают системных эффектов. Предпочтительно использовать комбинированные препараты (ИГКС + β₂-агонисты длительного действия), повышающие приверженность лечению пациентов с БА. β₂-агонисты короткого действия так же, как и М-холинолитики, применяют только в терапии по требованию, в плановом порядке, как правило, их не применяют; комбинированное назначение данных способствует большему расслаблению и релаксации гладких мышц. Длительно действующие β₂-агонисты в монотерапии не применяют.

Для терапии при БА, которая трудно поддается контролю, рекомендованы М-холинолитики длительного действия. Показано, что тиотропия бромид одинаково эффективен, независимо от фенотипа БА, уменьшает гиперинфляцию, фиксированную бронхиальную обструкцию, является оптимальным препаратом при сочетании БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), на фоне его применения отмечено уменьшение обострений заболевания.

Докладчик отметила, что антилейкотриеновые препараты рекомендуются в качестве альтернативы ИГКС со 2-й ступени и как дополнение к ИГКС, начиная с 3-й ступени, а также при переходе с низких доз ИГКС. Данные препараты обладают противовоспалительным и бронходилатирующим эффектом, уменьшают выраженность назальной и бронхиальной гиперреактивности, структурные изменения (ремоделирование) бронхов, гиперсекрецию слизи, движение эозинофилов в очаг воспаления, при этом не являются гормонами (можно применять в детском возрасте).

Говоря об анти-IgE-терапии, докладчик отметила, что омализумаб связывает циркулирующие в крови IgE, тем самым уменьшает выраженность аллергического воспаления и способствует редукции обострений БА. Перспективным также является применение анти-ИЛ-5, в частности реслизумаба, и аллергенспеци­фической иммунотерапии.

С. Джумабаева подчеркнула, что на сегодня сохраняется проб­лема неконтролируемого течения БА, требующая разработки дополнительных диагностических и терапевтических подходов. Для этого необходимо усовершенствование противовоспалительных препаратов и их сочетаний, важен поиск принципиально новых подходов к терапии больных БА. Кроме того, требуется персонализированный подход в терапии пациентов с БА, назначение индивидуального лечения каждому конкретному пациенту с учетом фенотипа и эндотипа заболевания.

Биологические маркеры при острой и хронической сердечной недостаточности

Большой интерес участников конференции вызвала лекция Александра Березина, профессора кафедры внутренних болезней № 2 Запорожского государственного медицинского университета, посвященная биологическим маркерам (БМ) при острой и хронической сердечной недостаточности (СН). Он отметил, что в настоящее время БМ являются одним из инструментов, позволяющих идентифицировать риск, диагностировать факт наличия СН и решить вопрос о подборе оптимальной терапии.

Часто используемые биологические маркеры

В качестве БМ при СН наиболее часто используют натрий­уретические пептиды (НУП), галектин-3, высокочувствительные сердечные тропонины и растворимый супрессор рецептора туморогенности‑2 (sST2). Докладчик более подробно остановился на их характеристиках. НУП используются с целью исключения или подтверждения СН. У амбулаторных пациентов измерение мозгового НУП (МНУП) или NT-pro-МНУП является мощным инструментом при принятии решения относительно наличия СН у больного с диспноэ. Измерение данных маркеров как компонент guided therapy позволяет достичь оптимального дозирования лекарственных средств, оказывающих влияние на прогноз, у эуво­лемических пациентов с хронической СН (ХСН). У госпитализированных пациентов измерение МНУП/NT-pro-МНУП и/или сердечных тропонинов позволяет оценить прогноз и тяжесть острой/декомпенсированной СН. В то же время надежность этих серийных измерений как компонентов guided therapy у пациентов с острой или декомпенсированной СН противоречива. При использовании НУП могут возникать некоторые ограничения. В частности, уровень МНУП не позволяет разграничить СН с сохраненной, средней и сниженной фракцией выброса, независимо от того, какая дисфункция миокарда присутствует (острая или хроническая), поскольку элевация пептида определяется во всех случаях. Следует помнить, что концентрация МНУП непосредственно зависит от возраста и коморбидных состояний (инфаркт миокарда (ИМ), острый коронарный синдром, почечная дисфункция, ХОБЛ и др.).

Докладчик обратил внимание на то, что только два клинических соглашения США и Канады рекомендуют проведение биомаркерконтролируемой терапии у пациентов с СН с помощью измерений NT-pro-МНУП. Так, МНУП >50 пг/мл и NT-pro-МНУП >300 пг/мл являются основанием для превенции ХСН.

Говоря о галектине-3, А. Березин отметил, что его экспрессия возрастает у пациентов с острой СН, острой декомпенсацией ХСН, ХСН независимо от их этиологии. Галектин-3 является достаточно чувствительным БМ высокого риска общей и кардиоваскулярной смерти, клинических событий, ассоциированных с прогрессированием СН. Диагностическая ценность элевации галектина-3 в крови при острой СН/острой декомпенсации ХСН ниже, чем у NT-pro-МНУП. В рандомизированных клинических исследованиях не доказано каких-либо преимуществ галектина-3 перед NT-pro-МНУП, sST2, фактором роста/дифференцировки-15 и высокочувствительным С-реактивным пептидом по способности прогнозировать наступление кардиоваскулярной смерти и смерти вследствие СН.

Циркулирующий уровень sST2 при острой СН и острой декомпенсации СН достоверно выше, чем при ХСН. Достижение эуволемического состояния и реверсия клинических признаков сопровождается существенным снижением концентрации sST2 в крови. sST2 превосходит НУП и галектин-3 по способности прогнозировать риск СН, в отличие от других БМ, он обладает наименьшей биологической вариабельностью.

Для популяции пациентов с ХСН установлена более тесная взаимосвязь уровня тропонинов I/T не столько с показателями выживаемости и смертности, с иными клиническими конечными точками, такими как риск возникновения острой декомпенсации СН, потребность в неотложной госпитализации или трансплантации сердца, но и показателями кардиогемодинамики (фракция выброса левого желудочка, систолическое давление в легочной артерии) и маркерами нефропатии (цистатин С, липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов). При острой СН и ХСН концентрация тропонинов I/T может отражать нарушение почечного клиренса.

А. Березин подчеркнул, что комбинация МНУП и галектина-3 у больных ХСН более точно отражает риск наступления смертельного исхода, чем каждый из этих БМ отдельно. Дополнительное (по отношению к НУП) измерение миокардиальных тропонинов, галектина-3 и sST2 может помочь при идентификации пациентов высокого риска прогрессирования ХСН, риска возникновения острой декомпенсации ХСН.

Одним из способов улучшения предикторной ценности мультимаркерной стратегии является использование новых биомаркеров, в частности, остеопротегерина. Выявлено наличие взаимо­связи между прогностической ценностью элевации остеопротегерина в крови и риском смерти у пациентов с установленной СН.

Подводя итоги выступления, А. Березин отметил, что роль БМ для персонифицированной стратегии прогноза и лечения требует уточнения. При прогнозировании клинических исходов острой СН и ХСН, очевидно, мультифакторные стратегии имеют преимущество перед измерением одного БМ, включая МНУП и/или sST2. Биомаркерное прогнозирование имеет экономическую целесообразность, когда значение клинических данных неочевидно (эуволемическое состояние, стабильная гемодинамика, фракция выброса левого желудочка >40%).

Безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов

Профессор Ольга Яковлева, заведующая кафедрой клинической фармации и клинической фармакологии Винницкого национального медицинского университета имени Н.И. Пирогова, уделила внимание проблеме безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в частности коксибов. В Украине зарегистрировано четыре препарата этой группы — целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб.

Коксибы — не все так однозначно

Показатели коэффициента селективности у этих препаратов выше, чем у неселективных НПВП, фармакокинетический профиль также высокий, что позволяет применять их 1–2 раза в сутки. За счет своей высокой селективности некоторые коксибы оказывают меньшую гастроинтестинальную токсичность. В частности, эторикоксиб — самый селективный ингибитор циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2) — в 2 раза реже вызывал проявления гастроинтестинальной токсичности по сравнению с диклофенаком, напроксеном и ибупрофеном.

О. Яковлева обратила внимание на то, что при применении препаратов указанной группы может возникнуть «эффект коксибов», связанный с повышением риска тромбообразования. В частности, в исследовании VIGOR установлено, что при применении рофекоксиба частота возникновения ИМ была в 5 раз выше, достоверно выше — частота церебральной тромбоэмболии, при этом увеличение количества неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий отмечали спустя несколько месяцев после применения препарата.

Докладчик уделила внимание вопросам кардиальной токсичности коксибов, представив результаты исследований. Так, показано, что у больных, получавших вальдекоксиб для терапии при боли после операций коронарного шунтирования, был более высокий риск сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий, глубокой хирургической инфекции или осложненного течения раны грудины; вальдекоксиб противопоказан при операционной боли после коронарного шунтирования. Результаты Программы MEDAL свидетельствуют о том, что кардиальная токсичность может присутствовать при разной форме селективности НПВП. Показан дозозависимый эффект коксибов — кардио­васкулярный риск растет с повышением дозы препарата. Так, низкий риск определяется при приеме целекоксиба в дозе 400 мг 1 раз в сутки, промежуточный — 200 мг 2 раза в сутки, высокий — 400 мг 2 раза в сутки.

В одном из метааналзов, по словам докладчика, показано, что риск госпитализации по поводу СН при применении рофекоксиба повышался на 80%, неселективных НПВП — на 40%. Показано, что риск кардиальной токсичности повышается при применении коксибов (в меньшей степени — при применении целекоксиба). Сделан вывод о том, что риски СН, ИМ связаны с применением коксибов. Не высокая, а как раз умеренная селективность в отношении ЦОГ-2 является более выигрышной стратегией снижения риска опасных класс-специфических осложнений НПВП.

В продолжение выступления О. Яковлева коснулась вопроса взаимодействия коксибов с ацетилсалициловой кислотой (АСК), отметив, что у многих пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний и ревматологическими проблемами применение коксибов может быть вынужденной ситуацией. Следует помнить, что в случае, если пациент принимает АСК, нежелательным является назначение ибупрофена, индометацина, напроксена (произойдет отмена антиагрегантного эффекта АСК). В то же время кетопрофен, диклофенак, рофекоксиб, целекоксиб, мелоксикам не взаимодействуют с АСК.

В исследовании SUCCESS I показано, что переносимость целекоксиба без АСК была лучше, чем рофекоксиба без АСК, при этом АСК в низких дозах повышала риск гастроинтестинальной токсичности в 3–4 раза. При приеме целекоксиба отмечали лучшую переносимость в сравнении с диклофенаком, ибупрофеном и рофекоксибом, меньшую кровопотерю, более низкую частоту применения гастропротекторов и смены препарата больными.

Докладчик подчеркнула, что особой разницы между коксибами и умеренно селективными НПВП не отмечено, именно поэтому последние могут стать препаратами выбора, когда применение коксибов представляется невозможным. В частности, мелоксикам является весьма удачным средством для длительного контроля скелетно-мышечной боли при ревматических заболеваниях.

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) на фоне приема НПВП может ухудшаться течение заболевания, к выбору препарата у них следует подходить очень внимательно. Пациентов с ИБС или цереброваскулярной болезнью, которые лечатся любым из ингибиторов ЦОГ-2, следует при первой возможности перевести на альтернативное (не ЦОГ-2-селективное) средство. При наличии коморбидности принципиальна адекватная профилактика НПВП-осложнений. Важной является оценка вероятности осложнений и факторов риска, назначение наиболее безопасных лекарственных средств, тщательный мониторинг кардио­васкулярных рисков (артериальное давление (АД), сахарный диабет, дислипидемия, тромбоз, курение), назначение препаратов только в рекомендуемых дозах (повышение дозы может повышать кардиоваскулярный риск). При необходимости можно рекомендовать АСК в низких дозах (независимо от их ЦОГ-селективности). АСК в низких дозах не рекомендуется назначать у лиц без ИМ или ишемического инсульта в анамнезе. Среди всех коксибов наиболее высокую кардиоваскулярную безопасность показал целекоксиб в дозе 200 мг/сут.

Артериальная гипертензия у пациентов пожилого возраста: особенности терапии

Ольга Ковалева, профессор кафедры Харьковского национального медицинского университета, в своем докладе коснулась вопросов терапии при АГ у пациентов пожилого возраста. Она отметила, что 70% женщин и 65% мужчин в возрасте старше 65 лет имеют АГ, у лиц с повышенным АД в 55 лет риск АГ после 80 лет увеличивается до 91% у мужчин и до 93% — у женщин. На клиническое течение АГ у лиц пожилого и старческого возраста влияют больший стаж повышенного АД, замещение эластической ткани коллагеном, структурные и функциональные изменения, преимущественно крупных сосудов с вовлечением интимы и медиа, повышение жесткости аорты и других центральных артерий. АГ у этих пациентов имеет гемодинамические (изменение упруго-вязких свойств аорты, повышение скорости распространения пульсовой волны, повышение гемодинамического удара) и клинические (повышение пульсового давления, нарушение циркадного ритма АД, высокая вариабельность АД) особенности. У людей пожилого возраста АГ может протекать в виде изолированной систолической АГ, маскированной или изолированной амбулаторной АГ, резистентной АГ.

Говоря о лечении больных АГ, О. Ковалева обратила внимание на то, что модификация стиля жизни предлагается для предупреждения АГ и даже терапии при умеренной АГ у лиц пожилого возраста. В исследовании HYVET активное лечение гериатрических больных АГ ассоциировалось с достоверным снижением риска возникновения инсульта на 30%, сердечно-сосудистой смерти — на 23%, смертности — на 23%.

Согласно рекомендациям экспертов Американского колледжа врачей (American College of Physicians — ACP) и Американской академии семейных врачей (American Academy of Family Physicians — AAFP) фармакологическое лечение пациентам в возрасте ≥60 лет следует назначать при уровне систолического АД (САД) ≥150 мм рт. ст. В совместных рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертензии (European Society of Cardiology/European Society of Hypertension — ESC/ESH) указано, что назначать лечение у больных пожилого и старческого возраста с помощью антигипертензивной терапии следует при САД ≥160 мм рт. ст. Антигипертензивная терапия может быть целесообразной также при САД >140 мм рт. ст.

У больных АГ пожилого и старческого возраста можно применять любые антигипертензивные препараты, хотя при изолированной систолической АГ предпочтительны диуретики и антагонисты кальция. Наиболее безопасными препаратами для лечения этих пациентов являются антагонисты кальция, блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, диуретики. При наличии специфических показаний (ишемическая болезнь сердца, некоторые нарушения ритма) рекомендуются блокаторы β-адренорецепторов последней генерации.

Что касается целевых уровней АД, то, согласно рекомендациям ESC/ESH, у больных АГ пожилого и старческого возраста с уровнем САД ≥160 мм рт. ст. рекомендовано его снижение до уровня 140–150 мм рт. ст. У больных АГ в возрасте <80 лет, находящихся в удовлетворительном общем состоянии, антигипертензивная терапия может считаться целесообразной при САД ≥140 мм рт. ст., а целевые уровни САД могут быть установлены <140 мм рт. ст. при условии хорошей переносимости терапии.

О. Ковалева подчеркнула, что у пациентов пожилого возраста терапию следует начинать с минимальных доз препарата, с постепенным повышением до максимальной дозы в соответствии с ответом снижения АД. Не следует для начала лечения применять несколько препаратов, поскольку при комбинированной терапии повышается риск побочных эффектов. Для предупреж­дения ортостатической гипотонии целесообразно распределять дозы в соответствии со временем максимального действия. При наблюдении больных следует задавать вопросы для выявления ухудшения перфузии тканей (слабость, головокружение, эпизоды потери сознания). У пациентов с деменцией, когнитивными и функциональными нарушениями снижение АД <140/90 мм рт. ст. не рекомендуется; у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни <2 лет не показано снижать АД ниже указанного уровня.

Персонализированная фармакотерапия в кардиологии: современное состояние и перспективы

Профессор Николай Хайтович, заведующий кафедрой клинической фармакологии и клинической фармации Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, акцентировал внимание слушателей на важности персонализированного подхода в выборе лекарственных препаратов, отметив, что персонализация предполагает учет индивидуальных особенностей пациента: коморбидности, взаимодействия лекарственных средств, возможных фармакогенетических реакций и др. При этом следует помнить, что наибольшее влияние на эффективность и безопасность лекарственных средств оказывают учет фармакокинетических взаимодействий и фармакокинетической фармакогенетики.

Согласно современным международным данным, ≈80% побочных реакций являются дозозависимыми, что необходимо учитывать при проведении индивидуально направленной терапии. Существуют данные, согласно которым за рубежом в крупных клиниках 10% смертельных исходов связаны с неправильным применением лекарственных средств (побочная реакция на фармакологическое средство); в кардиологических отделениях 16% нежелательных побочных реакций — серьезные, несущие угрозу для жизни пациентов.

Н. Хайтович отметил, что при назначении какого-либо лекарственного препарата необходимо учитывать его фармакокинетические взаимодействия, являющиеся наиболее опасными. На примере аторвастатина докладчик продемонстрировал досистемный метаболизм препарата, заявив, что на этапе метаболизма происходят неблагоприятные события, ухудшающие ожидаемый терапевтический эффект. Важно учитывать и фармакогенетические аспекты, в частности полиморфизм гена CYP 2D6. Например, при применении одной и той же дозы блокаторов β-адренорецепторов в зависимости от генетического полиморфизма CYP 2D6 концентрация препарата в крови будет либо очень низкой (не будет достигать терапевтического уровня), либо чрезвычайно высокой (возникнут побочные явления). Так, в соответствии с рекомендациями Европейского медицинского агентства, прежде чем назначать клопидогрел, необходимо определить полиморфизм гена CYP 2C19: при полиморфной форме — клопидогрел не рекомендуется.

Терапия при остеоартрозе: современные подходы

Профессор Ирина Князькова, и.о. заведующей кафедрой клинической фармакологии и внутренней медицины Харьковского национального медицинского университета, на клиническом примере рассказала о возможностях терапии при остеоартрозе. Она обратила внимание на то, что у лиц в возрасте старше 60 лет указанное заболевание по данным рентгенографии определяют в >80% случаев, в то время как по клиническим данным — в 10%. Остеоартроз является основной причиной хронической боли у людей в возрасте старше 50 лет; основной принцип терапии при этой патологии — контроль боли и сохранение функции.

Боль при ревматических заболеваниях тесно сопряжена с кардиоваскулярным риском. Так, установлено, что у женщин пожилого возраста с хронической болью в нижней части спины при наличии боли >1 раза в сутки риск гибели от кардиоваскулярных причин был в 2,13 раза выше по сравнению с наличием боли <1 раза в сутки.

Говоря об анальгезии, И. Князькова подчеркнула, что данные метаанализа 63 рандомизированных клинических исследований с включением >14 тыс. пациентов свидетельствуют о практически одинаковой эффективности НПВП и опиоидов, в то же время последние в 24–50% случаев были отменены из-за развития побочных эффектов.

Показано, что применение монотерапии парацетамолом у пациентов с остеоартритом неэффективно вне зависимости от дозы. Наиболее эффективной стратегией является применение диклофенака в дозе 150 мг, противовоспалительная эффективность которого выше, чем у других НПВП.

В продолжение выступления И. Князькова привела результаты исследования, в котором сравнивали время наступления анальгезирующего действия калиевой и натриевой солей диклофенака, изучали эффективность и переносимость ретардной формы диклофенака натрия у больных остеоартрозом коленных суставов. Накоплен большой клинический опыт эффективности диклофенака при болевом синдроме в клинике внутренних болезней. Учитывая выраженный анальгезирующий эффект препарата, часто сравниваемый с таковым опиоидных анальгетиков, специалисты считают, что диклофенак калия является средством выбора в острый период болевого синдрома. У пациентов с остео­артритом коленных суставов время наступления анальгезирующего эффекта таблетированной формы калиевой соли диклофенака сопоставимо с таковым с внутримышечным введением натриевой соли диклофенака. Показано, что терапия ретардной формой диклофенака натрия в течение 10–14 дней приводит к уменьшению выраженности болевого синдрома у пациентов с остеоартрозом коленных суставов, повышению их функциональных возможностей при хорошем профиле безопасности и переносимости.

Во время конференции также были представлены доклады, посвященные патологии желудочно-кишечного тракта у ВИЧ-инфицированных лиц города Андижан (Узбекистан), практическим аспектам ведения пациентов с протезами клапанов сердца, опыту Харьковской области в реализации совместного проекта Министерства здравоохранения Украины и Всемирной организации здравоохранения «Неинфекционные заболевания: профилактика и укреп­ление здоровья в Украине».

Мероприятие вызвало большую заинтересованность практических врачей, подтвердив тем самым необходимость дальнейшего проведения подобных конференций.

Марина Колесник,
фото автора