Результати прийому натурального комплексу Ресверазин® у лікуванні патології сітківки судинного генезу

Вступ

Незважаючи на прогрес у лікуванні розвинутих стадій захворювань сітчастої оболонки, зокрема діабетичної ретинопатії та вікової макулярної дегенерації, патологія сітківки і зорового нерва залишається основною причиною втрати зору і незворотної сліпоти. Поширеність цих патологічних станів зростає (Пасечникова Н.В., Король А.Р., 2010; Wong W.L. et al., 2014; Савко В.В., Савко В.В. (мл.), 2016; López M. et al., 2017). У патогенезі найпоширеніших захворювань сітківки значним є внесок судинних порушень (Friedman E., 1997), а ангіопатія сітківки є проявом ураження ока внаслідок радіаційного впливу, що особливо актуально для нашої країни (Fedirko P.A. et al., 2015; Babenko T.F. et al., 2016).

Ранній початок систематичного лікування із застосуванням антиоксидантів, лютеїнових комплексів і вазоактивних препаратів здатен загальмувати прогресування ретинопатії та дистрофічних змін сітківки, сприяє збереженню і поліпшенню зорових функцій (Пасечникова Н.В., Король А.Р., 2010; Суровая Е.И., Бойчук И.М., 2016; Разумовская А.М. и соавт., 2017). Активізувалися роботи щодо модифікації методів застосування метилетилпіридинолу — найпоширенішого антиоксиданту в офтальмологічній практиці. В останніх дослідженнях оцінка ефективності дії метилетилпіридинолу базується на вивченні стану мікроциркуляції в бульбарній кон’юнктиві та оцінці стану зорових функцій (Разумовская А.М. и соавт., 2017). Але незручність для пацієнтів у методиці введення цього препарату — один із багатьох факторів, що ініціює пошук нових засобів для лікування патології сітківки.

Ефективною натуральною сполукою для використання в офтальмологічній практиці може стати ресвератрол — фіто­алексин, поліфенол, який продукується деякими рослинами (виноград, японський горець, арахіс). Інтерес до ресвератролу підвищився після проведеного у 70–80-х роках ХХ ст. епідеміологічного дослідження, результати якого відомі як «французький парадокс». Адже, незважаючи на висококалорійний раціон харчування та велику кількість насичених жирів у їжі, виявлено низький рівень серцево-судинної онкологічної захворюваності серед мешканців Франції, які регулярно вживали червоне вино (Lippi G. et al., 2010).

Ресвератрол — один із найбільш вивчених фітофенолів із широким спектром властивостей: протипухлинною (Ko J.-H. et al., 2017), антиангіогенною (Wen D. et al., 2013), антиоксидантною (Zheng Yi. et al., 2010), кардіопротекторною (Mokni M., 2013), антидіабетичною (Kumar B.J., Joghee N.M., 2013), нейрозахисною (Singh N. et al., 2013) дією та здатністю гальмувати процеси фізіо­логічного старіння (Novelle M.G. et al., 2015).

Y. Zheng та співавтори (2010) показали виражений антиоксидантний ефект ресвератролу, який захищає епітеліальні клітини кришталика людини від пероксид-індукованого окисного стресу шляхом підвищення активності антиоксидантних ферментів: каталази, SOD-1 і HO-1. S. Kubota та співавтори (2009) довели наявність протизапальної активності ресвератролу. Продемонстровано високу антиоксидантну активність ресвератролу в клітинах трабекулярного ендотелію при глаукомі (Luna С. et al., 2009). Ch.N. Nagineni та співавтори (2014) виявили антиангіогенну дію — пригнічення супресії фактора росту ендотелія судин (Vascular endothelial growth factor — VEGF) у клітинах пігментного епітелію сітківки людини при віковій макулярній дегенерації. M.R. Kanavi та співавтори (2015) показали, що ресвератрол і екстракт винограду суттєво зменшили формування нових кровоносних судин у сітківці. Експериментальні дослідження дозволили ідентифікувати молекулярні мішені ресвератролу — SIRT-1, AMPK, Nrf2, NFkB (Abu-Amero Kh.K. et al., 2016).

При підборі ефективних доз засобу для використання в офтальмологічній практиці доцільно орієнтуватися на проведені кардіологами та ендокринологами клінічні дослідження. Згідно з їхніми даними, середня ефективна та безпечна доза ресвератролу становить 150–500 мг/добу (Smoliga J.M., Blanchard O., 2014). Комбінація ресвератролу з поліфенолами вина та екстрак­том кісточок винограду потенціює його антиоксидантні та антиканцерогенні властивості (Shrotriya S. et al., 2015; Cavallini G. et al., 2016). Таке поєднання компонентів міститься в натуральному комплексі Ресверазин^® («Нутрімед», Україна), у складі якого 150 мг ресвератролу, 100 мг екстракту вина та 50 мг екстракту кісточок винограду. Натуральний комплекс виготовлений зі стандартизованої рослинної сировини корпорації «EUSA» (Франція) відповідно до міжнародних стандартів ISO/HACCP.

Об’єкт і методи дослідження

У відкритому дослідженні взяли участь 20 осіб віком 37–76 років: <40 років — 1 (5%), 40–50 років — 3 (15%), 50–60 років — 10 (50%), 60–70 років — 3 (15%), >70 років — 3 (15%). Усі пацієнти пройшли повне стандартизоване офтальмологічне обстеження, яке включало:

• візометрію (максимальна гострота зору без/з корекцією);
• біомікроскопію;
• капіляроскопію бульбарної кон’юнктиви (оцінка калібру мікросудин, їх хід, звивистість, кількість функціонуючих капілярів, розміри безсудинних ділянок, швидкість і характер кровотоку, ступінь прозорості фону, наявність венозних сакуляцій, мікроаневризм, периваскулярного набряку, геморагій, сладж-феномену) з розрахунком кон’юнктивального показника (у нормі 0 балів, максимально можлива кількість балів — 33);
• пневмотонометрію;
• авторефрактокератометрію;
• офтальмоскопію;
• фотографування на фундус-камері у стандартних умовах із визначенням діаметра судин сітківки (μm) за модифікованою нами методикою А.М. Шведа (2006);
• оптичну когерентну томографію (ОКТ) на 10 очах (установка «STRATUS OCT» фірми «Zeiss», використано протоколи Fast Optic Disc, Macular Thickness Map, а також Line — із визначенням діаметра нижньотемпоральної гілки центральної артерії сітківки (ЦАС) і центральної вени сітківки (ЦВС) кожного ока (μm)).

При первинному обстеженні середня гострота зору без корекції становила 0,48±0,06, з корекцією — 0,96±0,04. При авторефрактокератометрії гіперметропію 0,25–1,25 D виявлено на 12, міопію 0,25–5,75 — на 22, астигматизм >0,5 D — на 19 очах. Середнє значення сферичної аметропії становило –1,39±0,35 D, осьової — 0,13±0,19 D.

Усі особи групи спостереження мали виражені прояви ангіопатії сітківки, що було умовою відбору до цієї групи. Симптоми катаракти (периферичні помутніння кришталика) виявлено у 12 (60%), початкової вікової макулярної дегенерації — у 10 (50%), початкової периферичної дегенерації — у 5 (25%) пацієнтів. Внутрішньоочний тиск у всіх обстежених знаходився у межах норми і становив у середньому 16,7±0,5 мм рт. ст.; у 3 (15%) пацієнтів раніше виявлено медикаментозно компенсовану відкритокутову глаукому.

Усім обстеженим призначено антиоксидантний комплекс Ресверазин^® по 1 капсулі 2 рази на добу протягом 2 міс. Повторні офтальмологічні обстеження за аналогічною схемою проведені через 2 міс після прийому комплексу.

Статистичний аналіз результатів обстеження проведено з використанням методів: обчислення середніх значень кількісних показників, оцінки достовірності різниці за методом Стьюдента і за критерієм χ² (некоригованим, коригованим за Yates, за Mantel — Haenszel).

Результати та їх обговорення

У процесі дослідження не виявлено будь-яких побічних реакцій, пов’язаних із використанням комплексу. Стан кришталика і скловидного тіла за період спостереження у всіх обстежених залишався стабільним. Внутрішньоочний тиск (ВОТ) у всіх обстежених протягом усього дослідження знаходився в межах норми, найбільше зафіксоване значення — 23 мм рт. ст. Середнє значення ВОТ при первинному обстеженні становило 16,7±0,5, через 1 міс прийому комплексу Ресверазин^® — 16,2±0,73, через 2 міс — 15,89±0,64 мм рт. ст.; різниця між значеннями не була статистично вагомою (t=0,98; p>0,05). У трьох пацієнтів із виявленою раніше відкритокутовою глаукомою І–ІІ стадії ВОТ залишилося компенсованим.

Після прийому комплексу Ресверазин^® 65% оглянутих відмітили суб’єктивне покращення зору. Об’єктивно гострота зору без корекції через 60 днів статистично достовірно покращилась у 55% обстежених (χ²=15,17; p=0,00005), χ² за Yates — 12,2 (p=0,0002), χ² за Mantel — Haenszel — 14,79 (p=0,00006)). Як показано на рис. 1, зростання гостроти зору відбулося вже через 1 міс прийому комплексу ресвератролу, екстракту червоного вина і екстракту кісточок винограду.

Рис. 1. Динаміка гостроти зору (без корекції) при прийомі комплексу Ресверазин^®, праве око

При цьому середня гострота зору без корекції зросла на 37,5% — до 0,66±0,07 (при первинному обстеженні 0,48±0,06), збільшення статистично достовірне (t=2,11; p<0,05). Таке зростання не було пов’язане зі зміною рефракції — ступінь сферичної аметропії (–0,95±0,31 D) статистично значуще (t=0,66) не змінився порівняно з висхідними результатами (–1,39±0,35 D). Виявлено тенденцію до збільшення гостроти зору з корекцією — з 0,96±0,04 до 1,01±0,04 — зростання відзначено у 25% осіб, тенденція була статистично значущою (некоригований χ²=5,71 (p=0,008), χ² за Yates — 3,7 (p=0,028), χ² за Mantel — Haenszel — 5,57 (p=0,009)). Таке зростання гостроти зору в умовах стабільності рефракційних показників, ВОТ і оптичних середовищ можна пояснити лише зміною стану сітчастої та судинної оболонки чи зорового нерва.

Результати ОКТ свідчили, що параметри диска зорового нерва в обстеженій групі знаходились у межах припустимих значень, і після 2 міс прийому антиоксидантного комплексу не виявлено їх статистично вагомих змін (рис. 2).

Рис. 2. ОКТ диску зорового нерва: А) до прийому комплексу Ресверазин^®; Б) після 2 міс лікування

Оскільки параметри макулярної ділянки сітчастої та судинної оболонки, за даними ОКТ, у обстежених осіб на попередньому етапі обстеження знаходились практично у межах норми (приклад — протокол Macular Thickness Map — наведено на рис. 3), через 2 міс прийому антиоксидантного комплексу їх зміни були незнач­ними, жодної негативної динаміки не виявлено (рис. 4).

Рис. 3. ОКТ макулярної ділянки до прийому комплексу Ресверазин^®

Рис. 4. Результати порівняльного аналізу ОКТ до та через 2 міс прийому комплексу Ресверазин^®

Відсутність суттєвих морфометричних змін сітчастої оболонки свідчить, що покращення зорових функцій при прийомі комплексу Ресверазин^® може відбуватися за рахунок нормалізації біохімічних процесів у структурах сітчастої оболонки. Важливим чинником цього процесу є нормалізація гемоциркуляції.

При ОКТ (протокол Line) до початку прийому комплексу середній діаметр нижньотемпоральної гілки ЦАС становив 98,13±4,12 μm, середній діаметр нижньотемпоральної гілки ЦВС — 150,38±6,96 μm. Оскільки всі учасники групи спостереження мали виражені прояви ангіопатії сітківки, при первинному обстеженні діаметр гілок ЦАС був меншим, ніж у нормі, за даними літератури (Goldenberg D. et al., 2013).

Двомісячний прийом комплексу з ресвератролом зумовив значне покращення стану ретинальної гемоциркуляції: середній діаметр нижньотемпоральної гілки ЦАС збільшився на 18,2% — до 116,01±5,68 μm, різниця достовірна (t=2,11; p<0,05). Калібр нижньотемпоральної гілки ЦВС у процесі лікування, за даними ОКТ, практично не змінився і становив у середньому 150,72±8,74 μm (t=0,03; p>0,05), що сприяло покращенню артеріовенозного співвідношення. Приклад суттєвого збільшення діаметру нижньотемпоральної гілки ЦАС на ОКТ-зображенні за період прийому комплексу Ресверазин^® наведений на рис. 5.

Рис. 5. Діаметр ретинальних судин, ОКТ-зображення до прийому комплексу Ресверазин^® та після 2 міс лікування

Фотографування на фундус-камері у стандартних умовах із визначенням діаметра судин сітківки (μm) дозволило підтвердити результати ОКТ. Висхідний середній діаметр нижньотемпоральної гілки ЦАС становив 92,21±2,83 μm, артерії були значно звужені. Виявлено високу кореляцію результатів визначення діаметра судин сітківки за допомогою електронних зображень, отриманих на фундус-камері у стандартних умовах, із даними визначення діаметра судин сітківки за допомогою ОКТ. Прийом комплексу Ресверазин^® протягом 2 міс зумовив суттєву нормалізацію ретинального судинного річища — збільшення середнього діаметра нижньотемпоральної гілки ЦАС на 23,2% — до 113,61±3,32 μm, різниця з висхідним рівнем достовірна (t=4,90; p<0,05). Приклад нормалізації калібра артерії сітківки наведено на рис. 6.

Рис. 6. Діаметр нижньотемпоральної гілки ЦАС, ліве око: А) до прийому комплексу Ресверазин^®; Б) через 2 міс лікування

До проведеного лікування мікроциркуляція в бульбарній кон’юнктиві в обстежених пацієнтів була суттєво порушена. Спостерігали, перш за все, зменшення числа функціонуючих капілярів, звивистість судин. Внутрішньосудинні зміни були представлені уповільненням кровотоку, місцями стазом, сладж-феноменом. Виявляли периваскулярні зміни — помутніння фону, окремі геморагії. Середній кон’юнктивальний показник (у нормі 0 балів, максимально можлива кількість балів — 33; чим вищий показник, тим більш суттєві порушення мікроциркуляції) становив 9,41±0,64.

Після прийому комплексу Ресверазин^® відзначено суттєве зниження ступеня порушень мікроциркуляції в кон’юнктиві. Зокрема у більшості пацієнтів збільшилась, а в деяких випадках навіть нормалізувалася кількість функціонуючих капілярів, зменшилась кількість випадків вияву зернистого кровотоку. Середній кон’юнктивальний показник вже при першому повторному огляді при прийомі комплексу Ресверазин^®, тобто через 1 міс, статистично достовірно (t=5,72; p<0,05) знизився до 5,5±0,25 бала. Через 2 міс зберігалася вірогідна тенденція до поліпшення стану мікроциркуляції в бульбарній кон’юнктиві. Практично не виявляли стазу і мікрогеморагії, збільшилась кількість функціонуючих капілярів. Середній кон’юнктивальний показник стабілізувався на рівні 5,29±0,39 бала, різниця з висхідним рівнем була також статистично достовірною (t=5,52; p<0,05).

Значне поліпшення стану мікроциркуляторного русла бульбарної кон’юнктиви свідчить про потужну системну позитивну дію антиоксидантного комплексу з ресвератролом. Оскільки комплекс приймають внутрішньо (per os) у формі капсул, він не чинить на поверхневі структури ока жодного місцевого впливу.

Висновки

Результати прийому комплексу з ресвератролом, екстрак­том червоного вина та екстрактом кісточок винограду — Ресверазин^® — у пацієнтів із судинними змінами сітківки свідчать про статистично достовірне збільшення гостроти зору, значне покращення стану мікроциркуляції в бульбарній кон’юнктиві, що підтверджує потужну системну дію засобу, а також достовірне і значне збільшення діаметра звужених артерій сітківки.

Ефективність прийому комплексу цілком порівнювана з описаною в літературі (Разумовская А.М. и соавт., 2017) дією відомого у клінічній практиці антиоксиданту метилетилпіридинолу, який застосовують у формі парабульбарних ін’єкцій або ендоназального електрофорезу. За способом вживання комплекс Ресверазин^®, що приймається внутрішньо (per os), має суттєві переваги. Крім того, оскільки ресвератрол використовують в онкологічній практиці, комплекс можна призначати навіть пацієнтам з онкологічною патологією. Показано, що вживана доза ресвератролу — ефективна та безпечна.

Спираючись на отримані дані, можна рекомендувати комплекс Ресверазин^® для використання в офтальмологічній практиці — перш за все у схемах лікування судинної патології сітківки різного генезу — як в комбінації з іншими засобами, так і в монотерапії.

Список використаної літератури

• Пасечникова Н.В., Король А.Р. (2010) Клиническая классификация и тактика лечения пациентов с возрастной макулярной дегенерацией. Офтальмол. журн., (2): 38–41.
• Разумовская А.М., Разумовский М.И., Коровянский Ю.А. (2017) Сравнительная эффективность применения метилэтилпиридинола путем эндоназального электрофореза и парабульбарных инъекций при хориоретинальной дистрофии. Офтальмология, 14(3): 268–273.
• Савко В.В., Савко В.В. (мл.) (2016) К вопросу о коррекции нарушения гемодинамики глаза при острой ишемической нейропатии зрительного нерва Офтальмол. журн., 2: 23–27.
• Суровая Е.И., Бойчук И.М. (2016) Состояние зрительных функций у пациентов с миопией до и после медикаментозной коррекции антиоксидантной системы. Офтальмол. журн., 1: 8–11.
• Швед А.М. (2006) Патогенетичне обґрунтування комбінованого застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту та системної ензимотерапії при діабетичній ретинопатії. Автореф. дис. … канд. мед. наук, НМАПО імені П.Л. Шупика, Київ, 20 с.
• Abu-Amero Kh.K., Kondkar A.A., Chalam K.V. (2016) Resveratrol and ophthalmic diseases. Nutrients, 8(4): 200.
• Babenko T.F., Fedirko P.A., Dorichevska R.Y. et al. (2016) The risk of macular degeneration development in persons antenatally irradiated as a result of Chornobyl NPP accident. Probl. rad. med. radiobiol., 21: 172–177.
• Cavallini G., Straniero S., Donati A., Bergamini E. (2016) Resveratrol requires red wine polyphenols for optimum antioxidant activity. J. Nutr. Health Aging, 20(5): 540–545.
• Fedirko P.A., Babenko T.F., Dorichevska R.Y., Garkava N.A. (2015) Retinal vascular pathology risk development in the irradiated at different ages as a result of Chernobyl NPP accident. Probl. Radiac. Med. Radiobiol., 20: 467–573.
• Friedman E. (1997) A Hemodynamic model of the pathogenesis of age-related macular degeneration. Am. J. Ophthalmol., 124(5): 677–682.
• Goldenberg D., Shahar J., Loewenstein A., Goldstein M. (2013) Diameters of retinal blood vessels in a healthy cohort as measured by spectral domain optical coherence tomography. Retina. 33(9): 1888–1894.
• Kanavi M.R., Darjatmoko S., Wang S. et al. (2014) The sustained delivery of resveratrol or a defined grape powder inhibits new blood vessel formation in a mouse model of choroidal neovascularization. Molecules, 19(11): 17578–17603.
• Ko J-H., Sethi G., Um J-Y. et al. (2017) The role of resveratrol in cancer therapy. Int. J. Mol. Sci., 18: 2589.
• Kubota S., Kurihara T., Mochimaru H. (2009) Prevention of ocular inflammation in endotoxin-induced uveitis with resveratrol by inhibiting oxidative damage and nuclear factor κB activation. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci., 50: 3512–3519.
• Kumar B.J., Joghee N.M. (2013) Resveratrol supplementation in patients with type 2 diabetes mellitus: a prospective, open label, randomized controlled trial. Int. Res. J. Pharm., 4(8): 246–249.
• Lippi G., Franchini M., Favaloro E.J., Targher G. (2010) Moderate red wine consumption and cardiovascular disease risk: Beyond the «french paradox». Semin. Thromb. Hemost., 36: 59–70.
• López M., Cos F.X., Álvarez-Guisasola F., Fusterd E. (2017) Prevalence of diabetic retinopathy and its relationship with glomerular filtration rate and other risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus in Spain. DM2 HOPE study. J. Clin. Transl. Endocrinol., 9(9): 61–65.
• Luna C., Li G., Liton P.B. et al. (2009) Resveratrol prevents the expression of glaucoma markers induced by chronic oxidative stress in trabecular meshwork cells. Food Chem. Toxicol., 47: 198–204.
• Mokni M., Hamlaoui S., Karkouch I. et al. (2013) Resveratrol provides cardioprotection after ischemia/reperfusion injury via modulation of antioxidant enzyme activities. Iranian J. Pharm. Res., 12(4): 867–875.
• Nagineni Ch.N., Raju R., Nagineni K.K. et al. (2014) Resveratrol suppresses expression of VEGF by human retinal pigment epithelial cells: potential nutraceutical for age-related macular degeneration. Aging Dis., 5(2): 88–100.
• Novelle M.G., Wahl D., Dieguez C. et al. (2015) Resveratrol supplementation: Where are we now and where should we go? Ageing Res. Rev., 5: 1–15.
• Shrotriya S., Tyagi A., Deep G. et al. (2015) Grape seed extract and resveratrol prevent 4-nitroquinoline 1-oxide induced oral tumorigenesis in mice by modulating AMPK activation and associated biological responses. Mol. Carcinog., 54(4): 291–300.
• Singh N., Agrawal M., Dore S. (2013) Neuroprotective properties and mechanisms of resveratrol in in vitro and in vivo experimental cerebral stroke models. ACS Chem. Neurosci., 4: 1151−1162.
• Smoliga J.M., Blanchard O. (2014) Enhancing the delivery of resveratrol in humans: if low bioavailability is the problem, what is the solution? Molecules, 19(11): 17154–17172.
• Wen D., Huang Xi., Zhang M. et al. (2013) Resveratrol attenuates diabetic nephropathy via modulating angiogenesis, PLoS One, 8(12): e82336.
• Wong W.L., Su X., Li X. et al. (2014) Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Global Health, 2(2): e106–e116.
• Zheng Yi, Yaohua L., Ge J. et al. (2010) Resveratrol protects human lens epithelial cells against H2O2 — induced oxidative stress by increasing catalase, SOD-1, and HO-1 expression. Mol. Vis., 16: 1467–1474.

Адреса для листування:
Федірко Павло Андрійович
03115, Київ, просп. Перемоги, 119/121
Інститут радіаційної гігієни і епідеміології
ДУ «Національний науковий центр
радіаційної медицини НАМН України»
Е-mail: [email protected]

Одержано 11.06.2018