«CEE Respiratory Expert Forum»: профилактика и лечение обострений хронического обструктивного заболевания легких

Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) — одна из приоритетных общемировых проблем здравоохранения. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, если не будут приняты неотложные меры в отношении факторов риска, к 2030 г. это заболевание станет 3-й ведущей причиной смерти во всем мире (WHO, 2018).

Основной причиной ХОЗЛ является табакокурение: большинство пациентов — курильщики. В развитии заболевания также могут играть роль профессиональные вредности (органическая и неорганическая пыль, дым, химические примеси), факторы окружающей среды (использование биомассы в качестве топлива, воздушные поллютанты), наследственная предрасположенность, различного рода негативные воздействия на органы дыхания во внутриутробный период и в раннем детском возрасте, частые респираторные инфекции, гиперреактивность бронхов, пол (хотя, согласно последним данным, в связи с изменением моделей табакокурения ХОЗЛ с примерно одинаковой частотой регистрируют у лиц обоих полов), возраст (фактор, в том числе ассоциированный со стажем курильщика). Воздействие табачного дыма, провоцирующих агентов внешней среды при наличии предрасполагающих факторов приводит к развитию хронического воспаления в бронхах, нарушению выделения и отхождения слизи, закупорке мелких бронхов. В результате присоединяется инфекция, воспаление распространяется на более глубокие слои, происходит ремоделирование стенок бронхов. Одновременно разрушается паренхима легочной ткани, развивается эмфизема: легкие «раздуваются» воздухом, снижается их эластичность. Нарушается нормальный газообмен, возникает одышка, усиливающаяся при движениях (наиболее распространенный симптом, отмечаемый у 72,5% пациентов) (Kessler R. et al., 2011). Заболевание сопровождается усиленной продукцией мокроты, кашлем, хрипами в легких, ощущением стеснения в груди. В 62,7% случаев отмечается вариабельность симптомов в течение дня/недели, утро — худшее время суток для пациентов (Kessler R. et al., 2011; Jones P.W. et al., 2012; van der Molen T. et al., 2013).

Ограничение потока воздуха в легкие и из них затрудняет дыхание, ограничивает повседневную активность пациентов уже на ранних стадиях болезни, негативно отражаясь на качестве их жизни и работоспособности (рис. 1 и 2) (Reardon J.Z. et al., 2006; Mapel D.W. et al., 2011; Calverley P.M., 2018). Подсчитано, что пациенты трудоспособного возраста пропускают до 10% рабочего времени в связи с болезнью, а качество их работы снижено на 42% (Solem C.T. et al., 2013).

Рис. 1. Одышка и нарушение активности у пациентов с ХОЗЛ

Рис. 2. Нарушение повседневной активности у пациентов с ХОЗЛ (n=2441) (Kessler R. et al., 2011)

Фенотипы пациентов с ХОЗЛ представлены на рис. 3.

Рис. 3. Частота выявляемости разных фенотипов пациентов с ХОЗЛ в Центральной и Восточной Европе (n=3362) (Koblizek V. et al., 2017)

Согласно Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2018 г., ХОЗЛ должно быть заподозрено у любого пациента при наличии одышки, хронического кашля, продукции мокроты и/или данных о воздействии факторов риска заболевания (таблица). Спирометрия, позволяющая определить тяжесть ограничения воздушного потока, обязательна при установлении клинического диагноза и в сочетании с симптомами пациента и историей умеренных/тяжелых обострений жизненно важна для диагностики, прогнозирования и рассмотрения терапевтических подходов. Постбронходилатационное снижение соотношения объема форсированного выдоха за 1 с к форсированной жизненной емкости легких (ОФВ₁/ФЖЕЛ) <0,7 подтверждает наличие стойкого ограничения воздушного потока и следовательно — ХОЗЛ у пациентов с соответствующими симптомами и значительным влиянием факторов риска.

Обострения ХОЗЛ главным образом обусловлены респираторными вирусами и бактериями и проявляются внезапным ухудшением имеющихся симптомов — одышки, кашля, усилением продукции мокроты, появлением гнойной мокроты, и могут продолжаться несколько дней или недель (рис. 4) (Wedzicha J.A., Seemungal T.A., 2007). Диагностика обострений основывается исключительно на жалобах пациента на острое усугубление ежедневных симптомов с соответствующими клиническими проявлениями. Умеренные и тяжелые обострения могут приводить к значительному ухудшению состояния здоровья пациента, необходимости оказания неотложной медицинской помощи, зачастую госпитализации. Нельзя недооценивать опасность обострений ХОЗЛ, учитывая их независимое негативное влияние на прогноз (рис. 5) и прогрессирующую потерю функции легких на их фоне: каждое обострение ассоциируется со снижением ОФВ₁ дополнительно на 23, а каждое тяжелое обос­трение — на 87 мл в год (Solem C.T. et al., 2013; Dransfield M.T. et al., 2017). Долгосрочный прогноз для госпитализированных в связи с обострением ХОЗЛ пациентов плохой: 50% из них умирают в течение 5 лет (GOLD, 2018).

Рис. 4. Обострение ХОЗЛ

Рис. 5. Выживаемость пациентов с ХОЗЛ в зависимости от наличия/отсутствия обострений (Soler-Cataluña J.J. et al., 2005)

В выступлениях, прозвучавших на форуме, не раз был сделан акцент на том, что ХОЗЛ — прогрессирующее, но поддающееся профилактике и лечению заболевание. Ключевые цели терапии — облегчение симптомов, минимизация влияния текущего обострения и предупреждение развития последующих. Первоначальным важнейшим этапом в достижении этих целей является полный отказ пациента от курения как единственного управляемого фактора в профилактике заболеваемости и смертности от ХОЗЛ. Показаны вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции, снижающие заболеваемость инфекциями нижних дыхательных путей, а также легочная реабилитация.

Фармакологическое лечение помогает уменьшить выраженность симптомов заболевания, частоту и тяжесть обострений, улучшить состояние здоровья пациентов и переносимость физической нагрузки. Бронходилатационная терапия способствует уменьшению выраженности легочной гиперинфляции и стабилизации дыхания, уменьшению тяжести симптоматики, снижению продукции мокроты и повышению мукоцилиарного клиренса, оказывает прямое и косвенное противовоспалительное действие (Beeh K.M. et al., 2015). Под действием бронходилататоров происходит повышение ОФВ₁ и/или изменение других спирометрических показателей. На сегодняшний день существует достаточное количество свидетельств того, что бронходилатационная терапия при ХОЗЛ более значима, чем применение ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС), а комбинацию последних с бронхолитиком целесообразно назначать категории больных, чувствительных к противовоспалительной терапии. Профессор Сами Суисса (Samy Suissa), директор Центра клинической эпидемиологии Еврейского госпиталя общей медицины, директор подразделения фармакоэпидемиологических исследований Университета Макгилл, Монреаль, Канада, при проведении анализа возможных проблем и «ловушек» в интерпретации данных рандомизированных клинических исследований коснулся в том числе этой темы. В свою очередь, фармакологический менеджмент обострений ХОЗЛ с/без применения системных ГКС разобрали эксперты из Румынии (доктор медицины и философии Клаудиа Тома (Claudia Toma), Университет медицины и фармации «Carol Davila», Бухарест) и России (профессор Сергей Авдеев, Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова), за выступлениями которых последовала отдельная небольшая дискуссия. Не менее активно обсуждалась тема антибиотикотерапии обострений ХОЗЛ (доктор медицины и философии Владимир Коблизек (Vladimir Koblizek), Карлов университет, Прага, Чешская Республика; доктор медицины Матеуш Харландер (Matevž Harlander), Медицинский центр Университета Любляны, Словения).

Так или иначе доклады всех экспертов были тесно переплетены с ключевыми положениями GOLD (2018). Согласно последней редакции этого международного согласительного документа, при стабильном ХОЗЛ:

• ингаляционные бронходилататоры играют центральную роль в менеджменте симптомов и назначаются на регулярной основе для профилактики и уменьшения их выраженности (уровень доказательности А);
• регулярное или по мере необходимости применение β₂-агонис­тов короткого действия (short acting beta agonists — SABA) или антагонистов мускариновых рецепторов короткого действия (short acting muscarinic antagonists — SAMA) повышает ОФВ₁ и улучшает симптомы (уровень доказательности А);
• эффект комбинации SABA/SAMA превосходит таковой при применении препаратов по отдельности в повышении ОФВ₁ и улучшении симптомов (уровень доказательности А);
• β₂-агонисты длительного действия (long-acting beta-agonists — LABAs) и антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия (long-acting muscarinic antagonists — LAMAs) значительно улучшают функцию легких, уменьшают одышку, улучшают состояние здоровья и снижают частоту обострений (уровень доказательности А);
• LAMAs в сравнении с LABAs проявляют больший эффект в уменьшении количества обострений (уровень доказательности А) и госпитализаций (уровень доказательности В);
• комбинированное лечение LABA/LAMA повышает ОФВ₁ и улучшает симптомы в сравнении с монотерапией (уровень доказательности А);
• комбинированное лечение LABA/LAMA уменьшает количество обос­трений в сравнении с монотерапией (уровень доказательности В) или ингаляционными ГКС/LABA (уровень доказательности В);
• тиотропий повышает способность к выполнению физических упражнений при проведении легочной реабилитации (уровень доказательности В);
• теофиллин оказывает незначительный бронходилататорный эффект (уровень доказательности А) и умеренно полезен в отношении симптомов (уровень доказательности В).

Таким образом, в современных рекомендациях ключевая роль в менеджменте пациентов с ХОЗЛ отведена комбинации LABA/LAMA и именно ее применению было уделено особое внимание экспертов форума. Эффективность такой терапии рассмотрена на примере комбинации тиотропий + олодатерол. Два активных ингредиента указанной комбинации дополняют друг друга, оказывая бронходилатирующий эффект посредством различного механизма действия. Поскольку мускариновые рецепторы преобладают в центральных, а β2-адренорецепторы имеют высокий уровень экспрессии в периферических дыхательных путях, такая комбинация обеспечивает оптимальную бронходилатирующую активность во всех отделах легких.

Действенность комбинации тиотропий/олодатерол (5/5 мкг 1 раз в сутки) по сравнению с применением только тиотропия (5 мкг 1 раз в сутки) в отношении обострений ХОЗЛ проверена в исследовании DYNAGITO (Calverley P.M. et al., 2018). Это 52-недельное двойное слепое рандомизированное с параллельными группами контролируемое методом случайного назначения исследование охватило в общей сложности 7880 пациентов с ХОЗЛ и историей обострений из 818 центров в 51 стране мира. Первичной конечной точкой была частота умеренных и тяжелых обострений ХОЗЛ, начиная от применения первой дозы препарата до 1 дня после его последнего введения. Результаты показали, что частота умеренных и тяжелых обос­трений при применении комбинированной терапии на 7% ниже, чем при применении тиотропия, при этом заранее заданный для первичной конечной точки уровень достоверности p<0,01 не достигнут (p=0,0498). Профиль безопасности двух вариантов терапии был сопоставим. Дальнейший анализ показал, что применение комбинации тиотропий/олодатерол на 20% снижает частоту возникновения умеренных и тяжелых обострений ХОЗЛ, требующих применения системных ГКС (p=0,0068), и на 9% — системных ГКС и антибиотиков (p=0,0447). Разницы в частоте обос­трений, требующих применения только антибиотиков, не отмечено (p=0,2062).

Лекарственная комбинация тиотропий + олодатерол предназначена только для ингаляционного применения. О важности соблюдения правильной техники ингаляционной терапии в контроле обострений ХОЗЛ напомнила доктор медицины и философии Мария Вукоя (Marija Vukoja), Институт легочных заболеваний в Сремской Каменице, Сербия. Несмотря на кажущуюся простоту использования ингаляционного устройства, фактическая приверженность назначенной терапии составляет лишь <23% ввиду непонимания пациентами, боязни/наличия побочных эффектов, прекращения ввиду достижения/недостижения положительного эффекта, забывания, высокой стоимости (Dolce J.J. et al., 1991; Sulaiman I. et al., 2017). Допускается, что одно из трех обострений ХОЗЛ происходит по причине плохой ингаляционной техники. С одной стороны, как показывают исследования, пациенты понимают и запоминают менее половины объясняемой врачом информации, с другой — лишь 7% самих врачей имеют достаточно знаний для того, чтобы правильно, шаг за шагом, продемонстрировать и обучить пациента технике ингаляций (Rost K., Roter D., 1987; Baverstock M. et al., 2010).

В конце практически каждого выступления экспертов слушатели из зала охотно подключались к обсуждению поднимаемых тем, разбирали клинические ситуации, совместно находили ответы на многочисленные вопросы. Мероприятие еще раз напомнило о важности правильного, основанного на данных доказательной медицины, менеджента ХОЗЛ в достижении ключевых терапевтических целей, контроле заболевания и улучшении качества жизни пациентов.

Список использованной литературы

• Baverstock M., Woodhall N., Maarman V. (2010) Do healthcare professionals have sufficient knowledge of inhaler techniques in order to educate their patients effectively in their use? Thorax, 65 (Suppl. 4) (http://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/65/Suppl_4/A117.3.full.pdf).
• Beeh K.M., Westerman J., Kirsten A.M. et al. (2015) The 24-h lung-function profile of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in chronic obstructive pulmonary disease. Pulm. Pharmacol. Ther., 32: 53–59.
• Calverley P.M. (2008) COPD: what is the unmet need? Br. J. Pharmacol., 155(4): 487–493.
• Calverley P.M.A., Anzueto A.R., Carter K. et al. (2018) Tiotropium and olodaterol in the prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations (DYNAGITO): a double-blind, randomised, parallel-group, active-controlled trial. Lancet Respir. Med., 6(5): 337–344.
• Dolce J.J., Crisp C., Manzella B. et al. (1991) Medication adherence patterns in chronic obstructive pulmonary disease. Chest, 99(4): 837–841.
• Dransfield M.T., Kunisaki K.M., Strand M.J. et al. (2017) Acute Exacerbations and Lung Function Loss in Smokers with and without Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am. J. Respirat. Crit. Care Med., 195(3) (https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201605-1014OC).
• GOLD (2018) Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (http://goldcopd.org/wp-content/uploads/2017/11/GOLD-2018-v6.0-FINAL-revised-20-Nov_WMS.pdf).
• Jones P.W., Brusselle G., Dal Negro R.W. et al. (2012) Patient-centred assessment of COPD in primary care: experience from a cross-sectional study of health-related quality of life in Europe. Prim. Care Respir. J., 21(3): 329–336.
• Kessler R., Partridge M.R., Miravitlles M. et al. (2011) Symptom variability in patients with severe COPD: a pan-European cross-sectional study. Eur. Respir. J., 37(2): 264–272.
• Koblizek V., Milenkovic B., Barczyk A. et al. (2017) Phenotypes of COPD patients with a smoking history in Central and Eastern Europe: the POPE Study. Eur. Respir. J., 49(5): 1601446.
• Mapel D.W., Dalal A.A., Blanchette C.M. et al. (2011) Severity of COPD at initial spirometry-confirmed diagnosis: data from medical charts and administrative claims. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 6: 573–581.
• Reardon J.Z., Lareau S.C., ZuWallack R. (2006) Functional status and quality of life in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Med., 119 (10 Suppl. 1): 32–37.
• Rost K., Roter D. (1987) Predictors of recall of medication regimens and recommendations for lifestyle change in elderly patients. Gerontologist, 27(4): 510–515.
• Solem C.T., Sun S.X., Sudharshan L. et al. (2013) Exacerbation-related impairment of quality of life and work productivity in severe and very severe chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 8: 641–652.
• Soler-Cataluña J.J., Martínez-García M.A., Román Sánchez P. et al. (2005) Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax, 60(11): 925–931.
• Sulaiman I., Cushen B., Greene G. et al. (2017) Objective Assessment of Adherence to Inhalers by Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 195(10): 1333–1343.
• van der Molen T., Miravitlles M., Kocks J.W. (2013) COPD management: role of symptom assessment in routine clinical practice. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 8: 461–471.
• Wedzicha J.A., Seemungal T.A. (2007) COPD exacerbations: defining their cause and prevention. Lancet, 370(9589): 786–796.
• WHO (2018) Chronic respiratory diseases. Burden of COPD (http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en/index.html).
• Zhou Y., Zhong N.S., Li X. et al. (2017) Tiotropium in Early-Stage Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N. Engl. J. Med., 377(10): 923–935.

Ивета Хоморецкая,
фото автора и организаторов мероприятия