Сучасні підходи до комплексної діагностики та лікування пацієнтів із комбінованими отруєннями метадоном в умовах спеціалізованого токсикологічного центру

Вступ

Стрімке збільшення випадків отруєнь нелегальним метадоном у Києві за останні 5 років перетворюється на справжню медико-соціальну проблему. Нелегальний, або «вуличний» метадон — речовина, що існує на нелегальному ринку під назвою «метадон» та виготовлена методом нелегального синтезу. Така речовина може мати будь-який склад, містити велику кількість сторонніх домішок. Так, найчастіше до основної субстанції додають інші наркотичні та психотропні речовини (дифенгідрамін, амфетамін, фентаніл та ін.), підмішують токсичні речовини або компоненти без наркотичного ефекту (крейда, кристали харчової солі, сода).

Нелегальний метадон часто вживають у поєднанні з іншими психоактивними речовинами — алкоголем, бензодіазепінами, фенотіазинами тощо. Ймовірність передозування нелегальним метадоном висока, оскільки склад, хімічна чистота, доза активної речовини у придбаному наркотику часто невідомі й постійно змінюються.

Діагностика отруєнь метадоном ускладнена на догоспітальному етапі поєднанням метадону з іншими токсичними речовинами. Натомість застосування налоксону не усуває токсичні ефекти, а призводить до набряку легень. Загальний стан постраждалих погіршують тяжка і тривала гіпоксія, і, як наслідок, виникають компресія м’яких тканин, гіпоглікемія та інші метаболічні порушення.

Усе вищезазначене спричиняє високу смертність і летальність серед споживачів нелегального метадону та спонукає до пошуку більш ефективних методів діагностики та лікування пацієнтів із цією патологією.

Мета — вивчення особливостей структури отруєнь метадоном, перебігу отруєнь і причин летальності, розробка оптимальних підходів до діагностики та лікування цих хворих з метою мінімізації летальних випадків та інвалідності.

Об’єкт і методи дослідження

Випадки гострих отруєнь «вуличним» метадоном, статистичні звіти Київської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги (далі — КМКЛШМД) за період 2005–2017 рр. Використані токсикологічні, біохімічні, клініко-лабораторні, функціональні методи досліджень, ретроспективний аналіз та інструменти «MS Excel» (2016).

Результати та їх обговорення

Гострі отруєння хімічної етіології, зокрема наркотиками, постійно займають ключові позиції у формуванні показників смертності та летальності в Україні, про що ми доповідали в попередніх дослідженнях (Іващенко О.В., Недашківський С.М., 2009). Хоча нелегальний метадон («мед», «метал», «камінь», «хрест») почав з’являтися в Києві близько 12 років тому, актуальність дослідження зумовлена тим, що останніми роками відзначається суттєве збільшення кількості отруєнь метадоном, причому в більшості випадків його походження невідоме.

Перші пацієнти з гострим отруєнням метадоном почали надходити до КМКЛШМД у 2005 р. Встановлено, що більшість випадків отруєнь пов’язані із внутрішньовенним введенням нелегального («вуличного») метадону; жодного випадку отруєння чи передозування медичним метадоном не зареєстровано. У період 2005–2010 рр. випадки подібних отруєнь були поодинокі та не перевищували 0,01% у структурі гострих отруєнь хімічної етіології. Однак починаючи з 2011 р. сформувалася тенденція до зростання кількості отруєнь метадоном. Так, в наступні 5 років (2012–2017 рр.) кількість випадків збільшилася в 150 разів і становила 10% усіх отруєнь. Загалом за період дослідження проліковано близько 1000 пацієнтів.

Останніми роками все частіше відзначають отруєння метадоном в поєднанні з алкоголем та іншими психотропними речовинами: етиловий алкоголь, наркотичні речовини (амфетаміни, марихуана, опій, морфін, кокаїн, «вінт», «ширка»), різні лікарські засоби (кодеїну фосфат гемігідрат/терпінгідрат/натрію гідрокарбонат, баклофен, бупринорфен, налбуфін, прегабалін, зопіклон), психотропні речовини групи бензодіазепінів, фенотіазинів, барбітуратів.

Зазначимо, що у 2015 р. переважали отруєння метадоном в поєднанні з марихуаною, у 2016 р. — з алкоголем, у 2017 р. — з амфетамінами.

При поєднаному прийомі метадону та амфетамінів, або вживанні виготовленого міксту метадон + амфетамін, спостерігається змішаний симптомокомплекс, в якому превалюють ознаки отруєння метадоном. Однак при застосуванні налоксону клінічна картина різко змінюється: замість пробудження та усунення проявів інтоксикації з’являються ознаки психомоторного збудження, галюцинації, м’язовий гіпертонус, підвищення сухожильних рефлексів, тахікардія, артеріальна гіпертензія. Період активації функцій може тривати недовго (протягом 10–30 хв), потім поступово повертаються ознаки отруєння метадоном, що потребує реанімаційного моніторингу за життєво важливими функціями. В окремих випадках активне спостереження слід проводити протягом 48 год з метою запобігання зупинці дихання та асистолії.

Характерними ускладненнями, що діагностують при отруєнні мікстом метадон + амфетамін, є аспіраційна пневмонія, набряк легень, гіпоглікемія, гостра ниркова недостатність, синдром тривалої компресії м’яких тканин.

У подальших функціональних та клініко-біохімічних дослідженнях виявлено, що >25% пацієнтів при надходженні до стаціонару мали ознаки запального процесу та фонових хронічних захворювань. Наявність хронічних захворювань змінює клінічну картину отруєння та може наводити на хибні висновки, тому вкрай важливо проводити повний комплекс діагностичних досліджень з метою виключення тяжкої соматичної патології (менінгіт, енцефаліт, діабетична кома, черепно-мозкова травма, гостре порушення мозкового кровообігу тощо).

Висока летальність при отруєннях метадоном у різні роки підтверджена в багатьох дослідженнях (Flanagan R.J., Rooney C., 2002; Madden M.E., Shapiro S.L., 2011; Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 2012; Cao X. et al., 2013; Mijatović V. et al., 2014; Rando J. et al., 2016). Встановлено, що госпітальна летальність при гострих отруєннях метадоном за період дослідження не перевищувала 2–3%, однак спостерігалися значні коливання у показниках летальності в різні роки.

Найвищу летальність зареєстровано в період 2008–2010 рр. (6,25–8,33%). Наступний пік зростання летальності спостерігали в період 2015–2017 рр. (6,4–7,82%). Середній показник летальності при отруєннях метадоном за весь період дослідження становив 3,1%, що відповідає середньому показнику летальності при отруєннях хімічної етіології. Однак, враховуючи значні статистичні розбіжності між показниками летальності при отруєннях метадоном у різні роки, детально вивчено причини кожного смертельного випадку отруєння метадоном (n=35).

Аналіз частоти і термінів настання летальних випадків у пацієнтів із гострим отруєнням метадоном у період 2005–2014 рр. показав, що 33–38% летальних випадків відбувається в 1-шу добу після госпіталізації. Надалі кількість померлих зменшувалася і на 3-тю добу становила 5–9%. На 6–9-ту добу знову відзначено збільшення кількості летальних випадків — до 10,6–15,2%. Дані про розподіл летальних випадків за часом настання смерті при отруєнні метадоном представлені на рис. 1.

Рис. 1. Чисельність летальних випадків і терміни їх настання (n=35) серед пацієнтів із гострим отруєнням метадоном (n=1000) за даними КМКЛШМД за період 2005–2017 рр.

Таким чином, найвищу летальність відзначали у 2009 р. (8,33%), найбільша кількість випадків смерті (37,14%) зареєстрована в 1-шу добу надходження до стаціонару.

На наступному етапі дослідження з метою визначення причин настання смерті у пацієнтів з гострим отруєнням метадоном проведено аналіз структури ускладнень. Встановлено, що основними факторами, які впливали на летальність, були смертельна доза отрути, наявність супутніх захворювань, тривала (≥10 років) наркотична хвороба, наявність ускладнень у токсикогенну та соматогенну фази отруєння.

Наявність хронічної супутньої патології з боку нервової, дихальної, серцево-судинної та травної систем формувала особливий симптомокомплекс при отруєнні метадоном. З’ясовано, що швидкий розвиток раннього синдрому поліорганної недостатності спричинений структурою наявних хронічних та/чи гострих інфекційних ускладнень. Причому причиною смерті в токсикогенну стадію гострого отруєння метадоном була безпосередньо інтоксикація, у соматогенну стадію отруєння основною причиною смерті була пневмонія.

У загальній структурі ускладнень визначені інфекційні та неінфекційні. Структура неінфекційних ускладнень, які реєстрували у пацієнтів з отруєнням метадоном при госпіталізації, представлена на рис. 2.

Найпоширенішим патологічним синдромом серед ускладнень неінфекційного характеру була токсична гепатонефропатія — 34,3% усіх випадків, на 2-му місці — синдром тривалої компресії м’яких тканин, ускладнений розвитком гострої ниркової недостатності — 22,9%. Ізольовану гостру ниркову недостатність діагностували у 11,43% пацієнтів, таким чином, сукупна частка пацієнтів із гострою нирковою недостатністю становила 34,29% (12 випадків). Високі показники розвитку гострої ниркової недостатності зумовлені в тому числі нефротоксичністю метадону, що підтверджується даними аналогічних досліджень (Іващенко О.В., Недашківський С.М., 2009; Taheri F. et al., 2013; Недашківський С.М., 2015; Alinejad S. et al., 2016).

Слід звернути увагу, що у кожного 5-го пацієнта при первинному огляді у лікарні спостерігали ознаки аспірації шлункового вмісту (20%). Окремо зазначимо, що серед зазначеної групи ускладнень у соматогенну фазу отруєння був розвиток синдрому, що зовсім нечасто трапляється при гострих отруєннях — апалічного стану (7 випадків). Частота апалічного стану свідчить про тривалу та глибоку гіпоксію, не виключається пряма нейротоксична дія наркотичної речовини та/чи її окремих складових.

У структурі інфекційних ускладнень, що проявлялися переважно в токсикогенну фазу отруєння, були позагоспітальна пневмонія, абсцес м’яких тканин, тромбоз підшкірних вен, компресійний некроз м’яких тканин та інші септичні ускладнення. Зазначимо, що серед померлих при надходженні до спеціалізованого токсикологічного відділення у 16 (45,72%) пацієнтів діагностували двобічну пневмонію, підтверджену рентгенологічно. При розтині ознаки пневмонії були наявні у 80% померлих. Структура інфекційних ускладнень представлена на рис. 3.

Рис. 2. Структура неінфекційних ускладнень серед померлих пацієнтів із гострим отруєнням метадоном (n=35) за даними КМКЛШМД за період 2005–2017 рр.

Рис. 3. Структура інфекційних ускладнень серед померлих пацієнтів із гострим отруєнням метадоном (n=35) за даними КМКЛШМД у період 2005–2017 рр.

Усі діагностичні процедури проводили у відділенні інтенсивної терапії та екстракорпоральної детоксикації токсикологічного центру КМКЛШМД. У кожному випадку діагноз гострого отруєння метадоном встановлювали на підставі характерного симптомокомплексу, притаманного гострому отруєнню наркотичними речовинами опійної природи (пригнічення свідомості до рівня коми різного ступеня, пригнічення дихання з уповільненням дихальних рухів, апное, міозу, відсутністю реакції зіниць на світлові подразники), токсикологічного підтвердження вмісту метадону в біологічному середовищі пацієнта.

Програма інтенсивної терапії при отруєнні метадоном має принципові особливості порівняно зі стандартною схемою лікування при опіоїдній комі.

По-перше, дані літератури про ефективність налоксону в інтенсивній терапії при гострих отруєннях метадоном у разі розвитку критичного стану і гіпоксії викликають сумніви. Налоксону гідрохлорид не слід застосовувати для лікування пацієнтів із отруєннями метадоном, особливо у разі комбінованих отруєнь з наркотиками інших груп.

По-друге, при інтенсивній терапії пацієнтів із тяжкими отруєннями метадоном, ускладнених розвитком гострої дихальної недостатності, порушеннями гемодинаміки та функції нирок, необхідно дотримуватися загальної реанімаційної тактики ведення хворих.

По-третє, необхідно використовувати методи швидкого виведення токсикантів з організму. Окремі автори інформують про клінічну ефективність кишкового лаважу при внутрішньовенному отруєнні метадоном (Livanov G. et al., 2017). Однак наш досвід доводить, що раннє застосування мембранних методів детоксикації (гемодіаліз, ультрафільтрація) дає виражений позитивний результат у перші 24–48 год після початку лікування, знижує ризик розвитку смертельних ускладнень та ефективно усуває метаболічні розлади, пов’язані з перенесеною гіпоксією.

Сучасні знання механізмів токсичності метадону дозволяють сформулювати основні напрямки інтенсивної терапії:

• забезпечення реанімаційних заходів, спрямованих на підтримку систем життєзабезпечення;
• припинення введення антагоністів опіоїдних рецепторів;
• усунення гіпоксії та мінімізація її наслідків за допомогою оксигенації та застосування субстратних антигіпоксантів;
• інтенсивна терапія у разі набряку — набухання головного мозку;
• інтенсивна терапія у разі набряку легень та мінімізація наслідків аспірації шлункового вмісту;
• інтенсивна терапія системного рабдоміолізу та проявів синдрому тривалої компресії м’яких тканин тощо;
• забезпечення тривалого інтенсивного моніторингу, догляду за хворим та комплексної реабілітації.

Зазначимо, що останніми роками отруєння метадоном значно вплинуло на роботу відділення інтенсивної терапії та екстракорпоральної детоксикації токсикологічного центру КМКЛШМД, про що ми інформували в попередніх дослідженнях (Кучма А.Б. та співавт., 2016). За останні 5 років значно зросли витрати на лікування в розрахунку на одного пацієнта, збільшилися потреби у застосуванні високовартісних методів штучної детоксикації, зріс середній показник роботи спеціалізованого ліжка, підвищилося навантаження на медичний персонал.

Сьогодні, незважаючи на свій маргінальний статус, пацієнти з гострими отруєннями наркотиками потребують високовартісного інтенсивного лікування і тривалої реабілітації, що в умовах наявного фінансування бюджетних лікарень системи екстреної медичної допомоги не може бути забезпечено на відповідному рівні.

Висновки

Сьогодні в Україні гострі отруєння метадоном — найбільш небезпечний вид отруєння хімічної етіології, що підтверджується збільшенням їх кількості за останні 5 років в 2,5 раза, причому перебіг отруєнь характеризується різними ускладненнями, високою летальністю (до 8,3%), а пацієнти потребують високовартісного інтенсивного лікування із застосуванням методів штучної детоксикації та тривалої комплексної реабілітації.

Вищезазначене характеризує отруєння метадоном як соціально значущу патологію, що потребує уважного вивчення та невідкладного прийняття заходів з метою мінімізації негативного впливу на здоров’я людини.

Список використаної літератури

1. Іващенко О.В., Недашківський С.М. (2009) Особливості клініки, діагностики й лікування при отруєнні метадоном. Мед. неотл. сост., 5(24) (http://www.mif-ua.com/archive/article/11160).
2. Кучма А.Б., Струк В.Ф., Падалка В.М. (2016) Аналіз навантаження на відділення інтенсивної терапії та госпітальний етап невідкладної допомоги за рахунок пацієнтів з гострим отруєнням метадоном. Мед. неотл. сост., 4(75) (http://www.mif-ua.com/archive/article/43204).
3. Недашківський С.М. (2015) Гостра ниркова недостатність при тяжких отруєннях метадоном. Мед. неотл. сост., 1(64) (http://www.mif-ua.com/archive/article/40225).
4. Alinejad S., Ghaemi K., Abdollahi M., Mehrpour O. (2016) Nephrotoxicity of methadone: a systematic review. Springer plus, 5(1): 2087.
5. Cao X., Wu Z., Li L. et al.; National Methadone Maintenance Treatment Program Working Group (2013) Mortality among methadone maintenance clients in China: a six-year cohort study. PLoS One, 8(12): e82476.
6. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2012) Vital signs: risk for overdose from methadone used for pain relief — United States, 1999–2010. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 61(26): 493–497.
7. Flanagan R.J., Rooney C. (2002) Recording acute poisoning deaths. Forensic. Sci. Int., 128(1–2): 3–19.
8. Livanov G., Loladze A., Batotsyrenov B. et al. (2017) Acute Poisoning with Methadone (Dolphin) (Review). Gen. Reanimatol., 13(3): 48–63.
9. Madden M.E., Shapiro S.L. (2011) The methadone epidemic: methadone-related deaths on the rise in Vermont. Am. J. Forensic. Med. Pathol., 32(2): 131–135.
10. Mijatović V., Samojlik I., Ajduković N. et al. (2014) Methadone-related deaths — epidemiological, pathohistological, and toxicological traits in 10-year retrospective study in Vojvodina, Serbia. J. Forensic. Sci., 59(5): 1280–1285.
11. Rando J., Szari S., Kumar G., Lingadevaru H. (2016) Methadone overdose causing acute cerebrellitis and multi-organ damage. Am. J. Emerg. Med., 34(2): 343.
12. Taheri F., Yaraghi A., Sabzghabaee A.M. et al. (2013) Methadone toxicity in a poisoning referral center. J. Res. Pharm. Pract., 2(3): 130–134.

Адреса для листування:
Андрющенко Владислава Валеріївна
02660, Київ, вул. Братиславська, 3
Київська міська клінічна лікарня швидкої медичної допомоги,
відділення інтенсивної терапії та екстракорпоральної детоксикації
E-mail: [email protected]

Одержано 13.03.2018