Труднощі у діагностиці неврологічних ускладнень VZV-інфекції: випадки з клінічної практики

Вступ

Останніми роками збільшилася кількість повідомлень про неврологічні ускладнення інфекції, викликаної вірусом варіцелла зостер (varicella-zoster virus — VZV), яка у дітей зазвичай перебігає у вигляді вітряної віспи, а у дорослих — оперізувального герпесу (Steiner I. et al., 2007). До цих ускладнень належать постгерпетична невралгія, неврит зорового нерва, мієліт, оптикомієліт, васкуліт церебральних судин (дифузний васкуліт дрібних судин та однобічний гранулематозний ангіїт), гостра мозочкова атаксія (церебеліт), гостра запальна демієлінізуюча полінейропатія, синдром Гійєна — Барре, синдром Рамсея Ханта та вогнищева рухова слабкість (Bourdette D.N. et al., 1983; Fukumoto S. et al., 1986; de Silva S.M. et al., 1996; Gilden D.H., 2002).

Поліморфні згруповані папуло-везикулярні висипання на шкірі в межах одного або двох суміжних дерматомерів стали своєрідною візиткою оперізувального герпесу, однак особлива форма хвороби, так званий herpes zoster sine herpete, що відзначається у 30–35% випадків реактивації VZV, все ще викликає суттєві діагностичні труднощі, оскільки такі епізоди інфекції не супроводжуються появою специфічних висипань, однак можуть зумовлювати ураження центральної нервової системи (ЦНС) (Dueland A.N. et al., 1991; Nau R. et al., 1998). Суто клінічна діагностика випадків herpes zoster sine herpete неможлива. Встановити правильний діагноз дозволяють лише результати деяких лабораторних тестів, серед яких провідна роль належить серологічним дослідженням. Зокрема, діагностику атипової VZV-інфекції можна здійснити на підставі даних методу парних сироваток (більш ніж двократне зростання титру специфічних IgG у сироватці крові за 2 тиж) або порівняльних серологічних досліджень, тобто шляхом виявлення аномального співвідношення сироваткових та лікворних специфічних антитіл, що свідчить про інтенсивну інтратекальну продукцію імуноглобулінів до вірусу (Gilden D.H. et al., 1998; Reiber H., Lange P., 1991). Якщо реактивація збудника відбулася у гасеровому вузлі трійчастого нерва, то його дезоксирибонуклеїнова кислота (ДНК) може бути ідентифікована у слині за допомогою полімеразно- ланцюгової реакції (ПЛР) з видоспецифічними праймерами VZV, що дещо полегшує діагностичний пошук. Однак результати ПЛР сироватки крові при рецидивній VZV-інфекції майже завжди негативні, оскільки віремія спостерігається зазвичай лише у разі вітряної віспи, коли має місце генералізована екзантема, що є клінічним корелятом віремії (Steiner I. et al., 2007).

Період між виникненням епізоду оперізувального герпесу і появою неврологічних ускладнень VZV-інфекції варіює від 2 тиж до 6 міс і навіть більше. Тому слід розуміти, що ураження ЦНС може відбутися не лише в гострий, але й у віддалений період після перенесеного епізоду герпетичного гангліорадикулоневриту (Gilden D.H. et al., 1994; Steiner I. et al., 2007). Ця особливість зумовлює надзвичайну важливість правильного збору даних анамнезу хвороби.

Важливим також є факт, що майже у 50% хворих з оперізувальним герпесом відзначається картина серозного менінгіту при дослідженні спинномозкової рідини, тому в клінічній практиці тяжкість стану цих пацієнтів часто недооцінюється, що зумовлює вибір неадекватних терапевтичних стратегій (Gilden D. et al., 2009).

Іноді церебральний васкуліт VZV- етіології, що є досить поширеним ускладненням герпесвірусної інфекції (Amlie-Lefond C. et al., 1995), проявляється клінічно лише у вигляді стійкого цефалгічного синдрому, що може призводити до численних діагностичних помилок, зокрема до встановлення хибних діагнозів вегето-судинної чи нейроциркуляторної дистонії, мігрені, дисциркуляторної енцефалопатії чи навіть істерії. Лише проведення додаткових нейровізуалізаційних досліджень, результати яких демонструють множинні вогнища лакунарних інфарктів у межовій зоні між сірою і білою речовиною півкуль (Darling C.F. et al., 1995), дозволяють у таких випадках обґрунтовано припустити вірусну етіологію хвороби і призначити відповідні лабораторні тести для верифікації інфекції.

Отже, діагностика неврологічних ускладнень VZV-інфекції асоційована з певними труднощами, що обґрунтовує необхідність подальшого вивчення цієї проблеми. З огляду на це представляємо на розсуд медичної спільноти 3 випадки ускладненого перебігу VZV-інфекції з власної клінічної практики.

Випадок 1

Пацієнт Б., 70 років, звернувся до Інституту імунології та алергології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця з приводу постійного пекучого болю в ділянці правого надпліччя і плеча, що виявляв резистентність до терапії нестероїдними протизапальними препаратами різних фармакологічних груп. Пацієнту було сформульовано діагноз вертеброгенної брахіоплексалгії. Крім того, останнім часом хворий відзначав різке зниження пам’яті й уваги, що розцінили як прояв дисциркуляторної енцефалопатії. Справді, пацієнт страждав на есенціальну артеріальну гіпертензію понад 10 років, однак когнітивні порушення виникли раптово лише протягом останніх місяців. Протягом 1995–1996 рр. хворів на невралгію трійчастого нерва з рефрактерним больовим синдромом, у зв’язку з чим переніс хірургічне втручання, суть якого полягала у вживленні спеціальної прокладки між корінцем V черепного нерва і поруч розташованою судиною з огляду на концепцію нейроваскулярного конфлікту як причини розвитку невралгії n. trigemini. Результатом операції стала денервація в ділянці, за яку відповідає третя гілка правого трійчастого нерва, що призвело до виникнення зони анестезії та купірування алгічного феномену.

Результати імунологічного обстеження пацієнта наведено нижче.

Загальний аналіз крові: еритроцити — 5,6·10¹²/л; гемоглобін (Нb) — 166 г/л; колірний показник (КП) — 0,88; тромбоцити — 390·10⁹/л; лейкоцити — 7,5·10⁹/л; швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) — 24 мм/год; лейкоцитарна формула: базофіли — 1,5%; еозинофіли — 3,5%; паличкоядерні нейтрофільні гранулоцити — 8,5%; сегментоядерні нейтрофільні гранулоцити — 44%; лімфоцити — 36%; моноцити — 6,5%, токсогенна зернистість нейтрофільних гранулоцитів (ТЗН) — 5%.

Імунограма: Т-лімфоцити (Е-РУК) — 52% (n=40–60%), або 1,4·10⁹/л (n=0,5–1·10); Т-хелпери — 31% (n=25–45%), або 0,83·10⁹/л (n=0,4–0,9·10); В-лімфоцити (ЕАС-РУК) — 26% (n=15–30%), або 0,7·10⁹/л (n=0,35—0,7·10⁹); О- лімфоцити — 22% (n=10–20%), або 0,59·10⁹/л (n=0,15–0,3·10⁹).

Імуноглобуліни (проста радіальна імунодифузія за Манчіні): IgМ — 1,2 г/л (n=0,8–1,6 г/л); IgG — 11,0 г/л (n=6,0–15,0 г/л); IgA — 1,5 г/л (n=0,6–2,5 г/л); IgE — 332,2 MO/мл (n=30–100 МО/мл).

Показник фагоцитозу нейтрофілів (латекс-тест) — 60% (n=60–80%); фагоцитарне число нейтрофілів — 7,7 ум. од. (n=5–10 ум. од.); кількість активних фагоцитів — 1,98·10⁹/л (n=1,6–5,0·10⁹/л); фагоцитарна ємність крові — 25,4 ум. од. (n=12,5–25,0 ум. од.). Великі гранулярні лімфоцити — 4% (n=5–10%), або 0,3·10⁹/л (n=0,25–0,40·10⁹/л);

Таким чином, у пацієнта відзначалися такі зміни: тенденція до лейкоцитозу, паличкоядерний зсув у формулі лейкоцитів, підвищена ШОЕ, висока концентрація IgE в сироватці крові, підвищена кількість Т- і В- лімфоцитів, лабораторні ознаки інтоксикації.

У зразках сироватки крові пацієнта виявлено високу концентрацію IgМ та IgG до VZV (табл. 1), що свідчить про реактивацію хронічної інфекції, а не про гостру інфекцію, коли відзначається підвищений титр специфічних IgM за відсутності чи низького титру специфічних IgG.

У зразку слини пацієнта Б. методом ПЛР (01.02.2011) виявлено ДНК VZV, що свідчить про реактивацію латентного патогену із гасерового вузла трійчастого нерва. Не виключено, що стан реактивації вірусу у цій зоні зберігається з часу перенесеного епізоду невралгії трійчастого нерва, яка, найбільш ймовірно, була клінічним проявом herpes zoster sine herpete. Хірургічне втручання призвело до усунення больового синдрому ціною денервації, однак не до припинення репродукції вірусу, що спричинило несприятливий прогноз хвороби.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку (27.01.11): визначаються обширні ділянки розрідження білої речовини навколо бокових шлуночків і множинні дрібні гіперінтенсивні вогнища на зображеннях у Т2-зваженому і FLAIR- режимах, які розташовуються на межі між сірою і білою речовиною великих півкуль (рис. 1).

Рис. 1

Магнітно-резонансна (МР)-картина хвороби Бінсвангера і церебрального VZV-васкуліту у хворого Б.

Ґрунтуючись на результатах проведених обстежень, пацієнту встановлено клінічний діагноз: Епізод реактивації хронічної VZV-інфекції у вигляді брахіоплексалгії справа (гангліорадикулоплексит С_V–С_VI) зі стійким вираженим невропатичним больовим синдромом та васкуліт церебральних судин із множинними лакунарними інфарктами у білій речовині півкуль з явищами когнітивного зниження особистості.

В анамнезі у пацієнта наявна невралгія трійчастого нерва як прояв рецидиву VZV- інфекції без висипань (herpes zoster sine herpete), у зв’язку з якою хворому виконано неадекватне хірургічне втручання, що усунуло больовий синдром за рахунок феномену денервації, однак не сприяло купіруванню інфекції, що спричинило поглиблення клінічної симптоматики з часом. Крім того, у пацієнта була хвороба Бінсвангера як ускладнення есенціальної артеріальної гіпертензії (типові дані МРТ головного мозку). У пацієнтів третьої вікової групи клінічні симптоми хвороби Бінсвангера іноді важко відрізнити від проявів церебрального VZV-васкуліту, тому принципово важливими є дані лабораторних тестів для ідентифікації інфекції та результати нейровізуалізаційних досліджень, які дозволяють провести правильну диференційну діагностику. Наявність судинних факторів ризику — недостатня підстава для підтвердження діагнозу дисциркуляторної енцефалопатії і виключення інфекційної природи неврологічного ураження, оскільки особи похилого віку є групою ризику щодо розвитку реактивованої VZV- інфекції у зв’язку з віковим зниженням імунного нагляду за латентним патогеном. У цьому контексті досить типовою була відсутність гіпертермії, хоча у пацієнтів молодого віку в таких випадках зазвичай спостерігається відповідна температурна реакція, що дозволяє запідозрити інфекційний генез неврологічних симптомів. Цю особливість можна пояснити саме віком пацієнта, оскільки у хворих третьої частини життя зазвичай є віковий імунодефіцит, що полягає у пригніченні клітинної ланки адаптивного імунітету і зумовлює гіпореактивність імунної системи. Водночас підвищена ШОЕ була лабораторним маркером запального процесу, однак ця ознака не взята до уваги.

Хворому призначено таке лікування: валацикловір по 2 таблетки 500 мг 3 рази на добу 1 міс (3 г/добу), а потім — по 1 таб­летці 500 мг 2 рази на добу протягом ще 1 міс (1 г/добу); інтерферон альфа в дозі 3,0 млн МО внутрішньом’язово через день на ніч № 15 з подальшим призначенням циклоферону за схемою; габапентин у дозі 300 мг 2 рази на добу впродовж 1 міс зранку та ввечері після прийому їжі.

Випадок 2

Хворий Д., 1982 року народження, звернувся до Інституту імунології та алергології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця зі скаргами на слабкість в ногах, швидку втомлюваність і хиткість при ході, імперативні позиви на сечовипускання, різке зниження пам’яті та уваги, порушення гостроти зору на ліве око. Захворів 2 роки назад, коли через 1 міс після епізоду оперізувального герпесу в дерматомері Th_VI зліва раптово розвинувся спастичний парапарез асиметричного характеру з порушенням функції тазових органів за центральним типом. МРТ спинного мозку продемонструвала наявність гіперінтенсивного вогнища на зображеннях в Т2-зважених і FLAIR-режимах у сегменті спинного мозку Th_VI зліва, що анатомічно відповідало зоні шкірних уражень під час попереднього епізоду реактивованої VZV-інфекції (рис. 2).

Рис. 2

МР-картина фокального мієліту на рівні сегмента Th_VI зліва у хворого Д. на знімках спинного мозку у сагітальній і горизонтальній площинах (позначено стрілками)

Хворому помилково виставлено діагноз спінального ішемічного інсульту, хоча факторів ризику судинних катастроф у нього не відзначалося. Через півроку після цього у зв’язку з різким порушенням когнітивних функцій і тривалим субфебрилітетом хворому виконано МРТ головного мозку, внаслідок чого виявлено множинні дрібні осередки гіперінтенсивного сигналу на зображеннях в Т2-зваженому і FLAIR-режимах, що розташовувалися здебільшого в межовій зоні між білою і сірою речовиною півкуль (рис. 3).

Рис. 3

МР-картина церебрального VZV-васкуліту на знімку головного мозку у FLAIR-режимі у горизонтальній площині у хворого Д.

На підставі цих даних пацієнту діагностовано розсіяний склероз, хоча підвищеного титру сироваткових антитіл до основ­ного білка мієліну, що є основним біомаркером цієї демієлінізуючої хвороби, не відзначалося. Крім того, на МР-томограмах не виявлено перивентрикулярних і субепендимальних вогнищ демієлінізації, що є найтиповішими нейровізуалізаційними знахідками при розсіяному склерозі.

Ще через 1 рік у хворого відбулася раптова втрата зору на ліве око. За результатами чергової МРТ головного мозку виявлено набряк і ущільнення лівого зорового нерва, а при офтальмоскопії відзначалася картина ретиніту. Цю атаку помилково розцінено як чергове загострення розсіяного склерозу, хоча результати тестів на біомаркери цієї автоімунної хвороби були негативними, а для клінічної картини цієї хвороби характерний саме ретробульбарний оптичний неврит без залучення до запального процесу сітківки. Крім того, ретробульбарний неврит при розсіяному склерозі зазвичай є проявом дебюту, а не розгорнутої картини чи фіналу хвороби.

Результати імунологічного обстеження пацієнта наведені нижче.

Загальний аналіз крові: еритроцити — 3,9·10¹²/л; Нb — 113 г/л; КП — 0,87; тромбоцити — 226,0·10⁹/л, лейкоцити — 13,4·10⁹/л; ШОЕ — 8 мм/год; лейкоцитарна формула: базофіли — 0,5%; еозинофіли — 0%; паличкоядерні нейтрофільні гранулоцити — 16%; сегментоядерні нейтрофільні гранулоцити — 63,5%; лімфоцити — 12%; моноцити — 5%; атипові мононуклеари — 2%, мієлоцити — 0,5%, метамієлоцити — 0,5%; ТЗН — 10%.

Імунограма (Е-РУК, ЕАС-РУК): Т- лімфоцити — 24% (n=40–60%), або 0,38·10⁹/л (n=0,5–1·10⁹/л); Т-хелпери — 18% (N=25–45%), або 0,28·10⁹/л (n=0,4–0,9·10⁹/л); В-лімфоцити 15% (n=15–30%), або 0,24·10⁹/л (n=0,35–0,7·10⁹/л); О- лімфоцити 16% (n=10–20%), або 0,98·10⁹/л (n=0,15–0,3·10⁹/л).

Імуноглобуліни (проста радіальна імунодифузія за Манчіні): IgМ — 1,3 г/л (n=0,8–1,6 г/л); IgG — 12,0 г/л (n=6,0–15,0 г/л); IgA — 1,6 г/л (n=0,6–2,5 г/л); IgE — 61,0 MO/мл (n=30–100 МО/мл).

Непряма імунофлуоресценція з використанням моноклональних антитіл до CD- маркерів лімфоцитів (Beck­man Coulter, США): Т-лімфоцити (CD3⁺CD19^–) — 71,9% (n=60–85%), або 1,15·10⁹/л (n=0,95–2,10·10⁹/л); Т-хелпери (CD3⁺CD4⁺) — 37,4% (n=35–55%), або 0,6·10⁹/л (n=0,58–1,34·10⁹/л); цитотоксичні Т- лімфоцити (CD3⁺CD8⁺) — 29,1% (n=19–35%), або 0,46·10⁹/л (n=0,37–0,97·10⁹/л); природні кілери (CD3^–CD16⁺CD56⁺) — 32,4% (12–18%), або 0,52·10⁹/л (n=0,20–0,37·10⁹/л); В-лімфоцити (CD3^–CD19⁺) — 23,9% (n=7–17%), або 0,38·10⁹/л (n=0,11–0,38·10⁹/л).

Показник фагоцитозу нейтрофілів (латекс-тест) — 75% (n=60–80%); фагоцитарне число нейтрофілів — 5,3 ум. од. (n=5–10 ум. од.); кількість активних фагоцитів — 6,38·10⁹/л (n=1,6–5,0·10⁹/л); фагоцитарна ємність крові — 45,0 ум. од. (n=12,5–25,0 ум. од.); великі гранулярні лімфоцити — 0,75% (n=5–10%), або 0,101·10⁹/л (n=0,25–0,40·10⁹/л).

Таким чином, у пацієнта відзначався лейкоцитоз, різкий зсув формули вліво до метамієлоцитів, анеозинофілія, лімфопенія, зменшена кількість Т-хелперів та великих гранулярних лімфоцитів, лабораторні ознаки інтоксикації.

Результати ПЛР слини (14.12.2010): ДНК вірусу герпесу людини (human herpes virus/HHV) 1- та 2-го типу — не виявлено; цитомегаловірусу (cytomegalovirus/CMV) — не виявлено; вірусу Епштейна — Барр (Epstein — Barr virus/EBV) — виявлено (2,63 ум. од.), HHV 6-го типу — виявлено (10,7 ум. од.)

Таким чином, у досліджуваних зразках слини виявлено ДНК EBV та HHV 6-го типу, що свідчить про персистуючу герпесвірусну мікст-інфекцію у слинних залозах. Як відомо, EBV і HHV 6-го типу сьогодні розглядаються як тригери розсіяного склерозу, однак аналіз клініко-анамнестичних даних та результатів додаткових досліджень дозволив відхилити діагноз цієї демієлінізуючої хвороби.

Результати імунологічного обстеження (15.12.2010): автоантитіла до основного білка мієліну — 18,4 ум. од. (n<26,05 ум. од.); білка S-100 — 8,6 ум. од. (n<12,60 ум. од.); нейроспецифічної енолази — 27,5 ум. од. (N<23,10 ум. од.); загального людського мозкового антигену — 37,2 ум. од. (n<29,00 ум. од.).

Отже, вищенаведені результати імунологічного обстеження дозволяють говорити про наявність церебрального запального процесу, який завжди супроводжується автоімунним компонентом, однак не про розсіяний склероз або розсіяний енцефаломієліт.

У сироватці крові пацієнта відзначалося підвищення концентрації IgG та IgМ до VZV (табл. 2), що свідчило про реактивацію хронічної VZV-інфекції під час епізоду мієліту.

У сироватці крові пацієнта виявлено підвищення концентрації IgМ та IgG до VZV (табл. 3), що свідчить про чергову реактивацію хронічної VZV-інфекції під час епізоду оптичного невриту.

Однак у зразках венозної крові ДНК досліджуваних герпесвірусів різних видів не виявлено (табл. 4).

На основі скарг, даних анамнезу хвороби, клінічних проявів, а також результатів лабораторних та інструментальних методів обстеження пацієнту встановлено клінічний діагноз: Рецидивна VZV- нейроінфекція у вигляді епізодів фокального мієліту в сегменті Th_VІ зліва з нижнім спастичним асиметричним парапарезом та порушенням функції тазових органів (12.2009), васкуліту церебральних судин із хронічним субфебрилітетом і когнітивним зниженням особистості (06.2010), гострого оптичного невриту з амбліопією лівого ока (12.2010). Вторинний імунодефіцит у вигляді недостатності клітинної ланки імунітету І ступеня.

У зв’язку з цим пацієнту призначено таке лікування: метилпреднізолон в дозі 1000 мг/добу внутрішньовенно краплинно № 3 щодня, імуноглобулін людський 5% розчин 50 мл внутрішньовенно краплинно № 5 щодня; валацикловір по 2 таблетки 500 мг 3 рази на добу протягом 1 міс (3 г/добу), а потім — по 1 таблетці 500 мг 2 рази на добу ще протягом 1 міс; інтерферон альфа в дозі 3,0 млн МО внутрішньом’язово через добу № 15 з подальшим застосуванням циклоферону за схемою.

У цьому випадку VZV-нейроінфекція імітувала розсіяний склероз, однак динаміка симптомів була діаметрально протилежною, ніж така, що є характерною для цього демієлінізуючого захворювання. Справді, ретробульбарний неврит є проявом дебюту розсіяного склерозу, а в подальшому зазвичай уражається біла речовина півкуль з майже обов’язковим формуванням перивентрикулярних і суб­епендимальних вогнищ демієлінізації, і, зрештою, відзначається залучення спинного мозку, що здебільшого визначає інвалідність хворого. У цьому випадку динаміка симптомів хвороби відображала шлях розповсюдження вірусу в ЦНС — зі спінального ганглію, де раніше патоген перебував у латентному стані, до грудного відділу спинного мозку, звідти — до ендотеліоцитів церебральних судин і потім — до зорового нерва і сітківки; а не шляхи авто­імунного пошкодження мієлінових оболонок аксонів, які притаманні розсіяному склерозу. Дуже важливим для правильної діагностики було виявлення зв’язку між дебютом хвороби (лівобічним фокальним мієлітом грудного відділу в сегменті Th_VІ) і перенесеним напередодні епізодом оперізувального герпесу з типовою екзатемою в дерматомері Th_VІ зліва, причому мала місце повна анатомічна відповідність між спінальним ганглієм, де відзначалася реактивація VZV під час гострого гангліорадикулоневриту, і зоною розташування некротичного вогнища у спинному мозку (з того ж боку і на тому ж рівні).

Випадок 3

Хвора П., віком 11 років, звернулася до Інституту імунології та алергології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця зі скаргами на напади «завмирання», які виникають із частотою близько 20 разів на добу і тривають до 5 с. З приводу вищезазначених скарг приймала антиконвульсант топірамат. Крім того, в анамнезі 5 епізодів генералізованих клоніко-тонічних епілептичних нападів, зокрема 2 епізоди на 2-му році життя на тлі гіпертермії (39 °С). У 2005 р. на тлі вітряної віспи з підвищенням температури тіла до 40 °С відзначалися порушення свідомості аж до коми та серія генералізованих тоніко-­клонічних епілептичних нападів. Після виходу з коми протягом 3 міс зберігалися прояви вираженої мозочкової атаксії з порушенням функції ходи.

З анамнезу життя пацієнтки відомо, що вагітність у матері перебігала з ускладненнями: останні 2 міс перебувала на зберіганні у зв’язку із загрозою передчасних пологів, а під час пологів спостерігалася слабкість пологової діяльності. В неонатальний період у дитини відзначалася патологічна жовтяниця, яка тривала понад 1 міс. На 1-му році життя пацієнтка перенесла затяжний ентероколіт, що був викликаний мікст-інфекцією Сandida albicans та Staphylococcus аureus; тоді ж з материнського молока був висіяний Staphylococcus еpidermidis. У 3,5 року перенесла тяжку форму дизентерії, з приводу якої лікувалася в стаціонарі протягом 1 міс, а відновлення нормального випорожнення відзначалося лише через 3 міс. З 2003 по 2005 р. перенесла низку затяжних отитів та синуситів. Крім того, часто і тривало хворіє на гострі респіраторні вірусні захворювання (більше 5–6 разів на рік), декілька разів спостерігалися епізоди бронхіту, а в 2-річному віці перенесла пневмонію та затяжну ангіну. В 2010 р. розвинулася алергічна реакція на топірамат у вигляді кропив’янки. Також спостерігаються епізоди субфебрилітету нез’ясованої етіології тривалістю до 3 діб із частим рецидивуванням. Підсумовуючи вищнаведене, можна зробити висновок, що в дитини мають місце аномально часті й затяжні епізоди бактеріальних інфекцій, що може вказувати, найбільш імовірно, на спадковий або природжений дефект антибактеріального імунітету, оскільки такі епізоди виникають практично з народження.

Для уточнення характеру імунних розладів проведене дообстеження, результати якого наводимо нижче.

Загальний аналіз крові: еритроцити — 4,1·10¹²/г; Нb — 128 г/л; КП — 0,91; тромбоцити — 300·10⁹/л; лейкоцити — 4,1·10⁹/л; ШОЕ — 10 мм/год; лейкоцитарна формула: базофіли — 1%; еозинофіли — 0,5%; паличкоядерні нейтрофільні гранулоцити — 1,5%; сегментоядерні нейтрофільні гранулоцити — 27%; лімфоцити — 59,5%; моноцити — 7,5%; атипові мононуклеари — 2%, мієлоцити — 0,5%, метамієлоцити — 0,5%; ТЗН — 30%, значна кількість реактивних лімфоцитів.

Імунограма (Е-РУК, ЕАС-РУК): Т- лімфоцити — 20% (n=40–60%), або 0,48·10⁹/л (n=0,5–1·10⁹/л); Т-хелпери — 15% (n=25–45%), або 0,36·10⁹/л (n=0,4–0,9·10⁹/л); В- лімфоцити — 18% (n=15–30%), або 0,43·10⁹/л (n=0,35–0,7·10⁹/л); О- лімфоцити — 62% (n=10–20%), або 1,5·10⁹/л (n=0,15–0,3·10⁹/л).

Імуноглобуліни (проста радіальна імунодифузія за Манчіні): IgМ — 1,6 г/л (n=0,8-1,6 г/л); IgG — 12,0 г/л (n=6,0–15,0 г/л); IgA — 2,3 г/л (n=0,6–2,5 г/л); IgE — 3,6 MO/мл (n=30–100 МО/мл).

Непряма імунофлуоресценція з використанням моноклональних антитіл до CD-маркерів лімфоцитів (Beckman Coulter, США): Т-лімфоцити (CD3⁺CD19^–) — 65,9% (n=60–85%), або 1,60·10⁹/л (n=0,95–2,10·10⁹/л); Т-хелпери (CD3⁺CD4⁺) — 36,9% (n=35–55%), або 0,89·10⁹/л (n=0,58–1,34·10⁹/л); цитотоксичні Т- лімфоцити (CD3⁺CD8⁺) — 22,1% (n=19–35%), або 0,54·10⁹/л (n=0,37–0,97·10⁹/л); природні кілери (CD3^–CD16⁺CD56⁺) — 14,4% (12–18%), або 0,35·10⁹/л (n=0,20–0,37·10⁹/л); В-лімфоцити (CD3^–CD19⁺) — 16,4% (n=7–17%), або 0,40·10⁹/л (n=0,11–0,38·10⁹/л).

Показник фагоцитозу нейтрофілів (латекс-тест) — 58% (n=60–80%); фагоцитарне число нейтрофілів — 9,1 ум. од. (n=5–10 ум. од.); кількість активних фагоцитів — 0,64·10⁹/л (n=1,6–5,0·10⁹/л); фагоцитарна ємність крові — 10,0 ум. од. (n=12,5–25,0 ум. од.); великі гранулярні лімфоцити — 4,75% (n=5–10%), або 0,19·10⁹/л (n=0,25–0,40·10⁹/л);

Таким чином, за результатами проведеного імунологічного обстеження у пацієнтки визначається глибока нейтропенія на межі з агранулоцитозом, недостатність фагоцитарної активності нейтрофілів, знижена концентрація IgE у сироватці крові, еозинопенія.

Нами проаналізовано всі результати загальних аналізів крові, що проводилися пацієнтці протягом життя, в тому числі до дебюту епілепсії та призначення антиконвульсанту. У всіх тестах відзначалася глибока нейтропенія, іноді — навіть агранулоцитоз.

Ґрунтуючись на отриманих результатах лабораторних методів обстеження та даних анамнезу хвороби, пацієнтці встановлено клінічний діагноз: Сімейна доброякісна нейтропенія (первинний імунодефіцит) у вигляді інфекційного та алергічного синд­ромів, наслідків перенесеного вітрянкового енцефаліту у вигляді епілептичного синдрому з частими генералізованими безсудомними нападами у вигляді абсансів і рідкими генералізованими тоніко-клонічними судомними пароксизмами.

Цей приклад демонструє цінність проведення оцінки імунного статусу у пацієнтів з атиповим перебігом VZV-інфекції. Виявлення первинного імунодефіциту, що є причиною неврологічних ускладнень герпесвірусної інфекції, яка зазвичай має доброякісний перебіг у імунокомпетентних хворих, допомагає оптимізувати лікування. Зокрема, цій пацієнтці призначена базисна терапія за допомогою препаратів колоніє­стимулювальних факторів.

Висновки

Неврологічні ускладнення VZV-інфекції є потенційно курабельними хворобами, тому своєчасна діагностика надзвичайно важлива для збереженням здоров’я і запобігання інвалідності пацієнтів. Cлід пам’ятати, що ця нейроінфекція може імітувати інші неврологічні хвороби, що потребує проведення ретельної диференційної діагностики. Зокрема, у дітей VZV- нейроінфекцію необхідно відрізняти від спадкових форм епілепсії, у пацієнтів молодого віку — від розсіяного склерозу та інших демієлінізуючих захворювань ЦНС, а у хворих третього періоду життя — від неврологічних ускладнень серцево-судинних захворювань, причому наявність факторів ризику судинних катастроф не є достатньою підставою для виключення діагнозу VZV- нейроінфекції. Принципово важливим є якісний збір анамнезу хвороби для визначення зв’язку між неврологічним дефіцитом і епізодами вітряної віспи чи оперізувального герпесу, в тому числі — формами інфекції у вигляді herpes zoster sine herpete, що можуть проявлятися невралгічними феноменами та симптомами вогнищевої рухової слабкості без типової екзантеми. Специфічні лабораторні тести для верифікації інфекції мають призначатися у всіх сумнівних випадках для уникнення грубих діагностичних помилок, які, на жаль, все ще часто відзначаються у клінічній практиці. Ацикловір, який є ефективним у лікуванні епізоду оперізувального герпесу, виявився малопридатним для лікування неврологічних ускладнень VZV-інфекції, про що слід пам’ятати при виборі тактики лікування. Найбільш адекватним методом лікування є застосування валацикловіру у дозі 3 г/добу протягом 1–2 міс з подальшим переходом на підтримувальну дозу 1000 мг/добу ще впродовж 1–2 міс. У разі резистентності до такого лікування, що часто має місце в імуноскомпрометованих осіб, доцільне застосування ганцикловіру в дозі 5 мг/кг маси тіла. Оцінка імунного статусу і призначення імунотерапії є важливими складовими діагностики та лікування при неврологічних ускладненнях VZV-інфекції, оскільки у значної частини цих пацієнтів наявний первинний або вторинний імунодефіцит, який має бути об’єктом терапевтичних втручань. Підвищення обізнаності неврологів, терапевтів і спеціалістів інтенсивної терапії в царині неврологічних ускладнень VZV- інфекції дозволить досягти значного прогресу у підвищенні якості надання медичної допомоги широкому контингенту пацієнтів з ураженням ЦНС і периферичної нервової системи герпесвірусного генезу.

Література

• Amlie-Lefond C., Kleinschmidt-DeMasters B.K., Mahalingam R. et al. (1995) The vasculopathy of varicella zoster virus encephalitis. Ann. Neurol., 37(6): 784–790.
• Bourdette D.N., Rosenberg N.L., Yhatsu F.M. (1983) Herpes zoster ophthalmicus and delayed ipsilateral cerebral infarction. Neurology, 33(11): 1428–1432.
• Darling C.F., Larsen M.B., Byrd S.E. et al. (1995) MR and CT imaging patterns in postvaricella encephalitis. Pediatr. Radiol., 25(4): 241–244.
• de Silva S.M., Mark A.S., Gilden D.H. et al. (1996) Zoster myelitis: improvement with antiviral therapy in two cases. Neurology, 47(4): 929–931.
• Dueland A.N., Devlin M., Martin J.R. et al. (1991) Fatal varicella-zoster virus meningoradiculitis without skin involvement. Ann. Neurol., 29(5): 569–572.
• Fukumoto S., Kinjo M., Hokamura K., Tanaka K. (1986) Subarachnoid hemorrhage and granulomatous angiitis of the basilar artery: demonstration of the varicella-zoster virus in the basilar artery lesions. Stroke, 17(5): 1024–1028.
• Gilden D.H. (2002) Varicella zoster virus vasculopathy and disseminated encephalomyelitis. J. Neurol Sci., 195(2): 99–101.
• Gilden D.H., Beinlich B.R., Rubinstien E.M. et al. (1994) Varicella-zoster virus myelitis: an expanding spectrum. Neurology, 44(10): 1818–1823.
• Gilden D.H., Bennett J.L., Kleinschmidt-DeMasters B.K. et al. (1998) The value of cerebrospinal fluid antiviral antibody in the diagnosis of neurologic disease produced by varicella zoster virus. J. Neurol. Sci., 159(2): 140–144.
• Gilden D., Cohrs R.J., Mahalingam R., Nagel M.A. (2009) Varicella zoster virus vasculopathies: diverse clinical manifestations, laboratory features, pathogenesis and treatment. Lancet Neurol., 8(8): 731–740.
• Nau R., Lantsch M., Stiefel M. et al. (1998) Varicella zoster virus-associated focal vasculitis without herpes zoster: recovery after treatment with acyclovir. Neurology, 51(3): 914–915.
• Reiber H., Lange P. (1991) Quantification of virus-specific antibodies in cerebrospinal fluid and serum: sensitive and specific detection of antibody synthesis in brain. Clin. Chem., 37(7): 1153–1160.
• Steiner I., Kennedy P.G., Pachner A.R. (2007) The neurotropic herpes viruses: herpes simplex and varicella zoster. Lancet Neurol., 6(11): 1015–1028.

Адреса для листування:
Мальцев Дмитро Валерійович
04080, Київ, вул. Туровська, 26
Інститут імунології та алергології
Національного медичного університету імені О.О. Богомольця