Фитофармацевтическая терапия при остром риносинусите. Комбинированный препарат Синупрет^®

Острый риносинусит: актуальность проблемы

Острый риносинусит (ОРС) — острое респираторное заболевание, представляющее собой воспалительный процесс, возникающий одновременно в слизистой оболочке носа и околоносовых пазух (Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України, 2015).

ОРС — очень часто отмечаемое в клинической практике состояние, распространенность его составляет 6–15%. С развитием ОРС ассоциируют влияние факторов окружающей среды: заболеваемость наиболее высока в холодное время года, хотя нередки случаи ОРС, преимущественно гаймороэтмоидита, и в летний период — в сезон купания (Пухлик С.М. и соавт., 2011). В развитии заболевания могут играть роль климатические особенности, загрязненность воздуха, факторы домашнего окружения (в частности влажность воздуха в помещении), курение (как активное, так и пассивное), анатомические (искривление носовой перегородки, атрезия хоан и др.), аллергические и другие факторы (Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України, 2015).

Ведение пациентов с ОРС осуществляется преимущественно специалистами первичного звена медицинской помощи. Результаты многонационального исследования свидетельствуют о том, что ОРС диагностируют у 6–10% пациентов врачей общей практики, оториноларингологов и педиатров амбулаторного приема (Wang D.Y. et al., 2011). Согласно данным национального исследования, в США инфекции верхних дыхательных путей являются третьей наиболее частой причиной обращений в учреждения первичной медицинской помощи, из них ⅓ составляет ОРС (Cherry D.K. et al., 2007). Схожая статистика, приведенная во многочисленных исследованиях, подтверждает высокую распространенность ОРС в различных популяциях (Bachert C. et al., 2003; Varonen H. et al., 2004; Louie J.K. et al., 2005; van Gageldonk-Lafeber A.B. et al., 2005; Fokkens W. et al., 2007; Oskarsson J.P., Halldórsson S., 2010; Uijen J.H. et al., 2011; Bhattacharyya N. et al., 2012). В Украине распространенность острого ринита, риносинусита и ринофарингита достигает 489,9 случая на 10 тыс. населения, а заболеваемость — 5–15 случаев на 1000 населения в зависимости от сезона. Такие больные составляют 60–65% амбулаторных пациентов врачей-оториноларингологов (Міністерство охорони здоров’я України, 2016).

Этиопатогенез ОРС

ОРС вызывают преимущественно вирусы, наиболее часто — риновирусы и коронавирусы (Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України, 2015).

Входящими воротами для вируса является носовая полость (Попович В.І., 2016). Риновирусы инфицируют эпителиальные клетки дыхательных путей, связываясь с рецепторами молекул межклеточной адгезии (Intercellular adhesion molecule — ICAM)-1 на поверхности клетки. Затем вирус проникает в клетку, начинается репродукция вирусной РНК (Papi A., Johnston S.L., 1999). Иммунная система организма незамедлительно реагирует на проникновение вируса в клетку: в дополнение к неспецифической защите, состоящей из барьеров и химических факторов, активизируются клеточные иммунные реакции. Показано, что уровень толл-подобного рецептора 9 — белка, обеспечивающего функцио­нирование врожденного иммунитета, — у пациентов с аллергией повышен при наличии ОРС по сравнению с его отсутствием (Melvin T.A. et al., 2010). Исследование назального секрета при вирусном рините показало повышенный уровень интерлейкина-1β, -6, -7, -8, -17, интерферона-γ, фактора некроза опухоли-α, гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего факторов, эластазы (Rudack C. et al., 1998; Klemens C. et al., 2007).

Вирусная инфекция приводит к разрывам эпителия, повышает количество бокаловидных и уменьшает количество реснитчатых клеток. Вследствие этих изменений происходит закупорка отверстий придаточных пазух носа (Masood A. et al., 2007). В результате нарушенной вентиляции пазух и местного застоя слизи изменяется нормальный обмен газов в носовой полости, затрудняется выведение продуктов распада воспалительного процесса. Адгезивность молекул при риновирусной инфекции повышается, что облегчает присоединение бактериальной инфекции (Wang J.H. et al., 2009). Таким образом, создаются идеальные условия для колонизации и роста бактерий в полости носа и околоносовом пространстве (Gwaltney J.M.Jr. et al., 2000). В то же время лишь у 0,5–2,0% пациентов перенесенная вирусная инфекция осложняется острым бактериальным риносинуситом. Чаще всего при этом выявляют Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus (Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України, 2015).

Диагностика

Диагноз «риносинусит» устанавливают, исходя из наличия и длительности типичных симптомов заболевания. Субъективно ОРС проявляется заложенностью носа и затруднением носового дыхания, наличием выделений из носа, часто слизисто-гнойного характера, болью/давлением в области лица, головной болью, снижением/утратой обоняния. Помимо локальных симптомов, возможны отдаленные симптомы (раздражение в глотке, гортани и трахее, приводящее к боли в горле, дисфонии и кашлю) и общие нарушения (ухудшение общего самочувствия, лихорадка, сонливость). Длительность симптомов при ОРС составляет до 10 дней или они ухудшаются через 5 дней после начала заболевания. Продолжительность симп­томов ≥12 нед указывает на наличие хронического риносинусита (ХРС).

Фарингоскопия позволяет выявить гиперемию слизистой оболочки, стекание выделений по задней стенке глотки. Передняя риноскопия (выполняется врачом-оториноларингологом) подтверждает гиперемию и отек слизистой оболочки, патологические выделения в просвете носовой полости, сужение/обструкцию носовых ходов. Другие инструментальные методы диагностики ОРС не показаны.

Для адекватной интерпретации полученных данных и определения лечебной тактики важно установить степень тяжести ОРС, основываясь на локальных и общевоспалительных симптомах заболевания. Легкое течение ОРС характеризуется слизистой или гнойной ринореей, кашлем в дневное время, нормальной или незначительно повышенной температурой тела, наличием неприятного запаха изо рта, иногда — отеком тканей орбиты. Для тяжелого течения заболевания, помимо вышеперечисленного, характерны высокая температура тела (>39 ˚С), нарушение общего самочувствия, головная боль.

По визуально-аналоговой шкале субъективная самооценка состояния пациентов, как правило, оценивается в 3–5 или 5–6 баллов (легкая и средняя степень тяжести соответственно) (Попович В.І., 2016).

Лечение. Место фитотерапии в лечении ОРС

Учитывая высокую распространенность ОРС, ассоциированного с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), большое значение имеет выбор оптимальной терапевтической тактики (Зупанец И.А. и соавт., 2017). Лечение пациентов с ОРС, как правило, амбулаторное. Патогенетически обоснованная терапия предполагает применение препаратов с противоотечным, противовоспалительным и секретолитическим действием. Кроме того, учитывая наличие фонового и усугубленного вирусной инфекцией локального иммунодефицита, а также риск присоединения бактериальной инфекции, показаны препараты с иммуностимулирующим действием (Попович В.І., 2016).

На сегодняшний день считается, что растительные препараты являются многообещающей альтернативой в лечении пациентов с неосложненным ОРС и могут быть препаратами выбора благодаря комплексному действию биологически активных веществ на все звенья патогенеза данного заболевания (Зупанец И.А. и соавт., 2017). Польза их применения при ОРС подтверждена в систематическом обзоре A.K. Koch и соавторов (2016). Кроме того, показано, что многие препараты растительного происхождения, воздействуя на патологические сдвиги, возникающие в результате инфекционно-­воспалительного процесса при ОРС, могут неспецифически активировать реакции иммунитета (Мельников О.Ф. и соавт., 2013).

Комплексный фитониринговый препарат Синупрет^®

В последние годы благодаря концепции фитониринга, разработанной компанией «Бионорика, СE» (Германия), получены стандартизированные по флавоноидам препараты из различных растений, изучены и испытаны комбинации экстрактов и созданы жидкие и таблетированные формы для лечения при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей (Мельников О.Ф. и соавт., 2013). Из них большое распространение получил комп­лексный фитониринговый препарат Синупрет^®, представляющий собой уникальную фиксированную комбинацию из пяти компонентов — корня генцианы, цветков первоцвета с чашечками, травы щавеля, цветков бузины и травы вербены (Компендиум — лекарственные препараты, 2017). Компоненты этого растительного препарата содержат множество флавоноидов: госсипетин, рутин, изокверцетин в цветках первоцвета, гиперозид, кверцетин — в щавеле, лутеолин, апигенин — в траве вербены, нарингенин, кемпферол — в цветках бузины (Medical Nature, 2015).

Современные данные доказательной медицины относительно эффективности препаратов растительного происхождения в лечении при ОРС проанализированы мультидисциплинарной рабочей группой и отражены в клиническом руководстве «Гострий риносинусит. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах» (Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України, 2015). Экспертами отмечено, что необходимая доказательная база, отраженная в качественных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, присутствует лишь для некоторых фитопрепаратов, в отношении которых можно дать научно обоснованные рекомендации. Среди них — комбинированный фитониринговый препарат Синупрет^®.

Эффективность фитониринговой терапии при риносинусите в целом подтверждена в систематическом обзоре D. Passali соавторов (2015). В отношении же непосредственно фитонирингового препарата Синупрет^® проведена целая серия доклинических и клинических исследований.

Доказательная база эффективности
препарата Синупрет^®

Синупрет^® — один из наиболее изученных растительных лекарственных средств, успешно применяемых при остром и хроническом воспалении придаточных пазух носа. Активные компоненты этого растительного лекарственного средства проявляют комплексный секретолитический, противоотечный, противовоспалительный, иммуностимулирующий и противовирусный эффект (Компендиум — лекарственные препараты, 2017). Фармакологические эффекты препарата представлены в таблице.

Результаты доклинических исследований

В доклинических исследованиях препарат Синупрет^® в значительной степени активировал трансэпителиальную секрецию Cl^– в респираторном эпителии мышей in vitro и in vivo, стимулировал частоту биения ресничек, повышал толщину слоя поверхностной жидкости дыхательных путей, способствуя усилению мукоцилиарного клиренса (Virgin F. et al., 2010; Zhang S. et al., 2014).

Противомикробный эффект растительных препаратов in vitro оценивали в отношении Staphylococcus aureus, в том числе метициллинрезистентных штаммов, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli и Haemophilus influenza. В частности для препарата Синупрет^® показан бактерицидный эффект на грамположительную и грам­отрицательную флору, кроме Escherichia coli (Maune S. et al., 2005).

Результаты исследований показали, что Синупрет^® обладает широким спектром противовирусной активности in vitro относительно вирусов, вызывающих респираторные инфекции. Противовирусная активность препарата в форме капель для приема внутрь и сухого экстракта исследована относительно широкого спектра патогенных вирусов, вызывающих инфекции верхних дыхательных путей у человека. У обеих форм препарата отмечена в целом сопоставимая, зависящая от концентрации, активность, более выраженная у сухого экстракта. Примечательно, что обработка указанными формами препарата не одинаково влияла на все вирусы. Например, репликация вируса парагриппа типа 3 и вируса Коксаки A9 лишь немного снизилась при воздействии наивысших концентраций препарата, применяемых в ходе анализов. Так, более выраженный эффект отмечен по отношению к вирусу папилломы человека типа 14 и аденовирусу типа 5, а противовирусный эффект относительно респираторно-синцитиального вируса человека является уникальным. Релевантную активность относительно вируса гриппа A отмечено только при более высоких концентрациях сухого экстракта, тогда как он показал более выраженный эффект против вируса парагриппа. Такая гетерогенная активность может указывать на определенную специфичность по отношению к отдельным типам вирусов, однако существует четкая граница между активностью относительно ДНК и/или РНК-вирусов; такой специфики у оболочечных и/или безоболочечных вирусов не отмечали. На РНК-вирусы с оболочкой (респираторно-синцитиальный вирус) или без оболочки (вирус папилломы человека типа 14) эти формы препарата влияли сильнее, тогда как другие оболочечные РНК-вирусы (гриппа A и парагриппа типа 3) и безоболочечные РНК-вирусы (вирус Коксаки A9) были менее чувствительными. Неселективная противовирусная активность препарата Синупрет^® контрастирует с противовирусной активностью других субстанций растительного происхождения, для которых часто характерна отчетливая разница между активностью относительно ДНК- и РНК-вирусов (Glatthaar-Saalmüller B. et al., 2011). Противовирусную активность сухого экстракта Синупрет^® in vitro S. Seifert и соавторы (2013) объясняли его способностью ингибировать нейраминидазу в клинически значимых осельтамивир-устойчивых и -чувствительных штаммах вируса гриппа А (H1N1).

Первоначально Синупрет^® был представлен как препарат противовоспалительного действия, однако значительный интерес представляют также данные о его существенном иммуномодулирующем потенциале. Заключение о иммуномодулирующих свойствах препарата вытекает из данных доклинических исследований, проведенных в Европе. Имеются отдельные сообщения об усилении системного иммунного ответа при местной стимуляции антигеном на фоне приема фитопрепарата. Так, в культурах in vitro с клетками миндалин и периферической крови больных хроническим тонзиллитом показано, что контакт последних с препаратом Синупрет^® способствует увеличению количества клеток с CD56 и уровня деструктивной активности клеток миндалин больных хроническим тонзиллитом и клеток крови детей с ХРС. Синупрет^® оказывал положительное влияние на выработку α- и γ-интерферона клетками миндалин детей с хроническим тонзиллитом в условиях эксперимента in vitro. Комплексная терапия с включением препарата сопровождалась повышением уровня α-интерферона в плазме крови (Мельников О.Ф. и соавт., 2013).

Доказательства клинической эффективности

Клиническая эффективность препарата Синупрет^® в форме капель и таблеток убедительно показана при ОРС и ХРС в ряде рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований. Так, в мультицентровом (37 центров Германии) проспективном двойном слепом с параллельными группами плацебо­-контролируемом рандомизированном исследовании R. Jund и соавторов (2012) подтверждена эффективность и хорошая переносимость сухого растительного экстракта BNO 1016 (активная субстанция препарата Синупрет^® экстракт) у пациентов с острым вирусным риносинуситом (n=589, возраст — 18–75 лет). Ускорение регрессии симптоматики ОРС в группе получавших Синупрет^® экстракт происходило на 3,8 дня раньше, чем в группе плацебо (Jund R. et al., 2013).

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании с участием 177 пациентов с ОРС (n=160) или ХРС (n=17) изучали терапевтические преимущества дополнительного лечения с помощью указанного препарата. Наряду с применением деконгестантов и антибиотиков участники получали препарат Синупрет^® по 2 таблетки 3 раза в сутки либо плацебо в течение 14 дней. Рентгенографические данные и результаты самооценки пациентами эффективности лечения представлены на рис. 1. Таким образом, добавление препарата Синупрет^® в схему терапии ОРС может значительно улучшить успешность предпринимаемых мер (Neubauer N., März R.W., 1994).

Рис. 1. Синупрет^® в дополнение к терапии ОРС (Neubauer N., März R.W., 1994)

Г.Д. Тарасова (2007) привела результаты открытого проспективного с параллельными группами клинического исследования, в котором показано, что Синупрет^® является высокоэффективным профилактическим средством в предотвращении рецидивов риносинусита. В работе приняли участие 60 пациентов в возрасте 7–40 лет с рецидивирующим инфекционным ХРС с количеством рецидивов ≥3 в год. Согласно результатам, применение препарата Синупрет^® (в форме капель для приема внутрь в течение 4 нед) с целью профилактики рецидивов ХРС оказывает высокий терапевтический эффект и значительно снижает риск развития рецидива заболевания как у детей, так и у взрослых (среднее количество рецидивов в течение одного года наблюдения составило 1,2 и 1,9 в основной и контрольной группе соответственно) (рис. 2). Это опосредованно указывает на иммунокорригирующее действие препарата. Никаких побочных эффектов и аллергических реакций при приеме препарата и в последующем у пациентов не отмечено.

Рис. 2. Среднее количество рецидивов ХРС в течение одного года наблюдения (Тарасова Г.Д., 2007)

Эффективность и безопасность препарата Синупрет^® изучали у 69 детей в возрасте 2–4 года, проходящих лечение по поводу ОРВИ (Нагорная Н.В., Лимаренко М.П., 2008). Результаты свидетельствовали о более низкой частоте и степени тяжести осложнений ОРВИ у детей, получавших Синупрет^® в дополнение к базисной терапии. Так, в основной группе осложнения отмечены лишь у 14,3% больных (по сравнению с 55,9% — контрольной) (рис. 3). В частности острый средний отит у них развивался в 4,6 раза реже. При этом назначения антибиотиков в основной группе не потребовалось, в отличие от участников контрольной группы, у которых превалировали гнойная форма и перфорация барабанной перепонки. Побочных действий препарата не зарегистрировано.

Рис. 3. Общая частота осложнений ОРВИ (острый средний отит, острый этмоидит, острый бронхит) в группах (Нагорная Н.В., Лимаренко М.П., 2008)

В проспективном многоцентровом неинтервенционном рандомизированном исследовании с участием 120 детей в возрасте 6–11 лет изучали эффективность фитотерапии препаратом Синупрет^® в форме сиропа (3 раза в сутки в возрастной дозе 3,5 мл) в комплексе с ирригационной терапией в купировании симптомов острого поствирусного риносинусита. По сравнению со стандартным лечением отмечены значительные улучшения в терапевтической группе по пяти ключевым симптомам, оцениваемым врачом (заложенность носа, выделения из носа, стекание слизи по задней стенке носоглотки, интенсивность головной и лицевой боли), и трем, оцениваемым больными (самооценка ринореи, головной и лицевой боли). Также отмечено уменьшение количества пациентов, принимавших антибиотики. При этом в течение периода наблюдения ни у одного пациента не зарегистрировано нежелательных реакций на препарат, что подтверждает безопасность его применения у детей. Сделан вывод, что Синупрет^® является эффективным средством для лечения пациентов с симптомами острого поствирусного риносинусита у детей, препятствует переходу к бактериальному воспалению и может способствовать снижению частоты назначения антибиотиков при этом состоянии, что важно в свете развития бактериальной резистентности (Попович В.И., Кошель И.В., 2017).

В другом исследовании с участием 50 детей в возрасте 6–12 лет с острым негнойным риносинуситом сравнивали эффективность добавления к терапии назальным деконгестантом и носовому душу препарата Синупрет^® или фенспирида в возрастной дозе. Сравнительный анализ динамики клинических проявлений показал сопоставимый результат лечения в группах с одинаково быстрым и эффективным уменьшением выраженности заложенности носа и основных эндоскопических признаков воспалительного процесса — отека и гиперемии слизистой оболочки носовой полости. Таким образом, лечение фитопрепаратом Синупрет^® по эффективности не уступало фенспириду, однако применение последнего у пациентов с наличием обильных слизистых или серозно-­слизистых выделений в носовых ходах приводило к повышению вязкости секрета и образованию корок, что расценено как нежелательный эффект. При применении растительного препарата Синупрет^® таких явлений не зарегистрировано (Попович В.І., Кошель І.В., 2016).

В 2012 г. на Международном саммите «Фитониринг — клинические исследования и практика» (Phytoneering Research and Experience Summit) были представлены результаты изучения противоотечного действия препарата Синупрет^® в послеоперационный период у пациентов с «аспириновой триадой» (сочетание непереносимости ацетилсалициловой кислоты, бронхиальной астмы и полипов носа). Проведено постмаркетинговое рандомизированное моноцентровое открытое проспективное исследование в параллельных группах с участием 60 пациентов в возрасте 21 год–60 лет с диагнозом «аспириновая триада» и состоянием после оперативного вмешательства по поводу полипозного риносинусита. Пациенты основной группы получали Синупрет^® и местную терапию (туалет, анемизация носовой полости, ирригационная терапия вод­ными солевыми растворами) с 1-х по 10-е сутки послеоперационного периода, пациенты контрольной группы — только местную терапию. Установлено, что послеоперационная терапия с включением препарата Синупрет^® у больных аспириновым полипозом не сопровождается побочными эффектами. Несмотря на значительное субъективное улучшение носового дыхания, на момент окончания послеоперационной реабилитации показатели пиковой объемной скорости выдоха в группах были ниже нормальных, однако в группе получавших Синупрет^® они были достоверно лучше (34,8 и 46,7% в основной и контрольной группе соответственно). Отмечено, что схема ранней послеоперационной реабилитации с включением комплексного растительного препарата Синупрет^® позволяет значительно раньше перейти к противорецидивной терапии ингаляционными кортикостероидами и улучшает условия для ее проведения (Phytoneering Research and Experience Summit, 2012; Кошель І.В., 2016).

C. Ismail и соавторы (2003) провели наблюдательное мультицентровое исследование безопасности применения препарата Синупрет^® у 762 беременных (786 детей, родившихся живыми). Частота врожденных пороков развития при применении препарата не превышала популяционный уровень (уровень доказательности — 2С).

Обобщая результаты приведенных клинических исследований, можно сделать вывод, что препарат Синупрет^® благодаря его комплексному действию целесообразно назначать в форме капель детям и взрослым с ОРС или обострением ХРС, а также рационально включать в комплекс профилактического лечения ХРС с целью снижения частоты рецидивов.

Список использованной литературы

• Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України (2015) Гострий риносинусит. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах. Київ, 222 с.
• Зупанец И.А., Жулай Т.С., Сахарова Т.С., Андреева Е.А. (2017) Значение выбора фитопрепаратов для индивидуализированной терапии острых риносинуситов. Клін. фармац., 21(4): 52–58.
• Компендиум — лекарственные препараты (2017) Синупрет^®/Синупрет^® Форте (Sinupret^®/Sinupret^® Forte) (https://compendium.com.ua/info/11768/sinupret-sup-sup-forte/).
• Кошель І.В. (2016) Рання післяопераційна реабілітація хворих на аспіринасоційований поліпозний риносинусит. Фітотерапія. Часопис, 3: 22–27.
• Мельников О.Ф., Пелешенко Н.А., Заболотная Д.Д., Рыльская О.Г. (2013) Иммуномодуляция фитопрепаратами в терапии воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей (экспериментальные и клинико-иммунологические исследования). Киев, 112 с.
• Міністерство охорони здоров’я України (2016) Наказ МОЗ України від 11.02.2016 р. № 85 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при гострих запальних захворюваннях верхніх дихальних шляхів та вуха».
• Нагорная Н.В., Лимаренко М.П. (2008) Эффективность фитопрепарата Синупрет в профилактике острого среднего отита и синусита у детей раннего возраста. Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя», 19: 66–67.
• Попович В.И., Кошель И.В. (2017) Синупрет^® в комплексе с ирригационной терапией для лечения детей с острым поствирусным риносинуситом. Medical Nature, 2(22): 20–24.
• Попович В.І. (2016) Гострий риносинусит: етіопатогенез, діагностика, лікування та профілактика. Укр. мед. часопис, 2(112): 45–51 (https://www.umj.com.ua/article/95312).
• Попович В.І., Кошель І.В. (2016) Порівняльна ефективність рослинного фітонірингового препарату з комплексною дією та синтетичного протизапального засобу в лікуванні дітей з негнійними формами гострого риносинуситу. Здоровье ребенка, 1(69): 48–52.
• Пухлик С.М., Щелкунов А.П., Мельников О.Ф. (2011) Острые риносинуситы купального сезона: этиопатогенез, подходы к диагностике и лечению. Клин. иммунол. аллергол. инфектол., 5: 19–22.
• Тарасова Г.Д. (2007) Возможности профилактики рецидивов хронического риносинусита. РМЖ (Русский медицинский журнал), 15(1) (https://medi.ru/info/3797/).
• Bachert C., Hörmann K., Mösges R. et al. (2003) An update on the diagnosis and treatment of sinusitis and nasal polyposis. Allergy, 58(3): 176–191.
• Bhattacharyya N., Grebner J., Martinson N.G. (2012) Recurrent acute rhinosinusitis: epidemiology and health care cost burden. Otolaryngol. Head Neck Surg., 146(2): 307–312.
• Cherry D.K., Woodwell D.A., Rechtsteiner E.A. (2007) National Ambulatory Medical Care Survey: 2005 summary. Adv. Data, 387: 1–39.
• Fokkens W., Lund V., Mullol J. (2007) European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2007. Rhinol. Suppl., 20: 1–136.
• Glatthaar-Saalmüller B., Rauchhaus U., Rode S. et al. (2011) Antiviral activity in vitro of two preparations of the herbal medicinal product Sinupret^® against viruses causing respiratory infections. Phytomedicine, 19(1): 1–7.
• Gwaltney J.M.Jr., Hendley J.O., Phillips C.D. et al. (2000) Nose blowing propels nasal fluid into the paranasal sinuses. Clin. Infect. Dis., 30(2): 387–391.
• Ismail C., Wiesel A., März R.W., Queisser-Luft A. (2003) Surveillance study of Sinupret in comparison with data of the Mainz birth registry. Arch. Gynecol. Obstet., 267(4): 196–201.
• Jund R., Mondigler M., Steindl H. et al.; ARhiSi II study group (2012) Clinical efficacy of a dry extract of five herbal drugs in acute viral rhinosinusitis. Rhinology, 50(4): 417–426.
• Jund R., Mondigler M., Steindl H. et al. (2013) Accelerated remission of symptoms of acute viral rhinosinusitis with a extract of 5 herbal drugs (BNO 1016). Poster, 61^st GA Congress, Münster, Germany.
• Klemens C., Rasp G., Jund F. et al. (2007) Mediators and cytokines in allergic and viral-triggered rhinitis. Allergy Asthma Proc., 28(4): 434–441.
• Koch A.K., Klose P., Lauche R. et al. (2016) A systematic review of phytotherapy for acute rhinosinusitis. Forsch Komplementmed, 23(3): 165–169.
• Louie J.K., Hacker J.K., Gonzales R. et al. (2005) Characterization of viral agents causing acute respiratory infection in a San Francisco University Medical Center Clinic during the influenza season. Clin. Infect. Dis., 41(6): 822–828.
• Masood A., Moumoulidis I., Panesar J. (2007) Acute rhinosinusitis in adults: an update on current management. Postgrad. Med. J., 83(980): 402–408.
• Maune S., Schubert S., Schafer D. (2005) Antimicrobial effects of a herbal medicinal product — a better understanding of hostdefense mechanisms. Paper presented at: World Allergy Congress; June 26 — July 1, Munich, Germany.
• Medical Nature (2015) Препарат Синупрет^®: точки приложения в клинической практике. Medical Nature, 20(369): 36.
• Melvin T.A., Lane A.P., Nguyen M.T., Lin S.Y. (2010) Allergic rhinitis patients with recurrent acute sinusitis have increased sinonasal epithelial cell TLR9 expression. Otolaryngol. Head Neck Surg., 42(5): 659–664.
• Neubauer N., März R.W. (1994) Placebo-controlled, randomized double-blind clinical trial with Sinupret^® sugar coated tablets on the basis of a therapy with antibiotics and decongestant nasal drops in acute sinusitis. Phytomedicine, 1(3): 177–181.
• Oskarsson J.P., Halldórsson S. (2010) An evaluation of diagnosis and treatment of acute sinusitis at three health care centers. Laeknabladid, 96(9): 531–535.
• Papi A., Johnston S.L. (1999) Rhinovirus infection induces expression of its own receptor intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) via increased NF-kappaB-mediated transcription. J. Biol. Chem., 274(14): 9707–9720.
• Passali D., Cambi J., Passali F.M., Bellussi L.M. (2015) Phytoneering: a new way of therapy for rhinosinusitis. Acta Otorhinolaryngol. Ital., 35(1): 1–8.
• Phytoneering Research and Experience Summit (2012) Изучение противоотечного действия препарата Синупрет в послеоперационном периоде у больных с «аспириновой триадой» (https://medstrana.com/news/4261/).
• Rudack C., Stoll W., Bachert C. (1998) Cytokines in nasal polyposis, acute and chronic sinusitis. Am. J. Rhinol., 12(6): 383–388.
• Seifert S., Wosikowski K., Haunschild J. (2013) Dry extract BNO 1011 inhibits human influenza A replication and neuraminidase activity in oseltamivir-resistant and -sensitive viral strains. Clin. Transl. Allergy, 3(2): 20 p.
• Uijen J.H., Bindels P.J., Schellevis F.G., van der Wouden J.C. (2011) ENT problems in Dutch children: trends in incidence rates, antibiotic prescribing and referrals 2002–2008. Scand. J. Prim. Health Care, 29(2): 75–79.
• van Gageldonk-Lafeber A.B., Heijnen M.L., Bartelds A.I. et al. (2005) A case-control study of acute respiratory tract infection in general practice patients in The Netherlands. Clin. Infect. Dis., 41(4): 490–497.
• Varonen H., Rautakorpi U.M., Huikko S. et al.; MIKSTRA Collaborative Study Group (2004) Management of acute maxillary sinusitis in Finnish primary care. Results from the nationwide MIKSTRA study. Scand. J. Prim. Health Care, 22(2): 122–127.
• Virgin F., Zhang S., Schuster D. et al. (2010) The bioflavonoid compound, sinupret, stimulates transepithelial chloride transport in vitro and in vivo. Laryngoscope, 120(5): 1051–1056.
• Wang D.Y., Wardani R.S., Singh K. et al. (2011) A survey on the management of acute rhinosinusitis among Asian physicians. Rhinology, 49(3): 264–271.
• Wang J.H., Kwon H.J., Jang Y.J. (2009) Rhinovirus enhances various bacterial adhesions to nasal epithelial cells simultaneously. Laryngoscope, 119(7): 1406–1411.
• Zhang S., Skinner D., Hicks S.B. et al. (2014) Sinupret activates CFTR and TMEM16A-dependent transepithelial chloride transport and improves indicators of mucociliary clearance. PLoS One, 9(8): e104090.