Блокаторы β-адренорецепторов при хронической сердечной недостаточности: Tantum scimus, quantum memoria tenemus*

Возможно, не существует синдрома, столь хорошо изученного, как синдром хронической сердечной недостаточности (ХСН). Рекомендации по ведению пациентов с ХСН регулярно пересматривают эксперты Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology — ESC), четко обозначены критерии диагностики, тактика ведения пациентов, группы препаратов и их конкретные представители, обладающие доказанной эффективностью. Тем не менее практикующие врачи часто задают вопросы о возможности применения того или иного представителя группы в конкретной клинической ситуации, и особенно часто они относятся к представителям группы блокаторов β-адренорецепторов.

Еще 10 лет назад такие вопросы были маловероятными — у всех в памяти были результаты исследований, которые позволили вывести эту группу препаратов, обладающих отрицательным инотропным действием, на первое место в лечении пациентов со сниженными параметрами насосной функции сердца. Что изменилось за эти годы? Казалось бы, все вопросы в отношении применения блокаторов β-адренорецепторов у больных ХСН выяснены. Позиция этой группы препаратов в лечении больных ХСН сегодня определена ESC: назначение блокаторов β-адрено­рецепторов дополнительно к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) рекомендовано всем симптомным пациентам со стабильной ХСН со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) сердца для снижения количества госпитализаций и смертности (класс рекомендации I, уровень доказательности А) (Ponikowski P. et al., 2016).

Однако результаты клинико-эпидемиологических исследований, посвященных оценке применения лекарственных средств в условиях реальной клинической практики, свидетельствуют о том, что препараты этой группы получает 41% больных ХСН в возрасте <65 и 60% пациентов — в возрасте 65–75 лет (Шаварова Е.Н. и соавт., 2016). Из включенных в регистр РЕКВАЗА 3690 амбулаторных пациентов с ХСН блокаторы β-адренорецепторов получают только 44,4%, а из включенных в регистр ПРОФИЛЬ 1542 больных, обратившихся за консультативной помощью в специализированные кардиологические центры, — только 67,5% (Марцевич С.Д. и соавт., 2016). Таким образом, сегодня можно говорить не только о проблеме выбора конкретного блокатора β-адренорецепторов для больного ХСН, но и о том, что далеко не все пациенты, имеющие показания к назначению препаратов этой группы, их получают.

Назначение блокаторов β-адренорецепторов при ХСН патогенетически обосновано, что обусловлено их влиянием на одно из важнейших звеньев сердечно-сосудистого континуума — активацию симпатоадреналовой системы (САС). Активация САС является первой компенсаторной реакцией на снижение минутного объема крови и неспособность сердца обеспечить метаболические потребности организма. Эта реакция первоначально «выгодна» организму и направлена на:

• потенцирование веноконстрикции, обеспечивающей венозный возврат и повышение давления наполнения сердца и сердечного выброса через механизм Франка — Старлинга;
• обеспечение насосной функции сердца и сократимости мио­карда;
• поддержание уровня артериального давления (АД) в условиях сниженного сердечного выброса (Скворцов Р.А. и соавт., 1999).

Длительная гиперактивация САС при ХСН из компенсаторного фактора превращается в фактор, способствующий прогрессированию поражения сердца (табл. 1).

Именно на гиперактивность САС направлено действие блокаторов β-адренорецепторов. С позиции сердечно-сосудистого континуума цель назначения препаратов этой группы — снижение гиперактивности САС и устранение патофизиологических ее проявлений.

Блокаторы β-адренорецепторов обладают также рядом других благоприятных эффектов на сердечно-сосудистую систему:

• антигипертензивным действием в результате угнетения высвобождения ренина, образования ангиотензина ІІ и альдостерона вследствие блокирования β₁-адренорецепторов в юкстагломерулярных клетках почек, блокады пресинаптических α-адренорецепторов и снижения центральной вазомоторной активности;
• антиишемическим действием, обусловленным уменьшением потребности миокарда в кислороде вследствие снижения ЧСС, сократимости миокарда и уровня систолического АД;
• способностью вызывать обратное ремоделирование ЛЖ (уменьшать его размеры и увеличивать ФВ);
• антиаритмическим эффектом вследствие уменьшения спонтанной импульсации эктопических водителей ритма, замедления проведения и повышения рефрактерного периода атриовентрикулярного узла;
• другими механизмами: способностью ограничивать апоптоз кардиомиоцитов, угнетать агрегацию тромбоцитов, снижать механическую нагрузку на бляшку, восстанавливать чувствительность β-адренорецепторов, снижать экспрессию миокардиальных генов, проявлять антиоксидантные свойства и угнетать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.

В соответствии с рекомендациями ESC (2016), для лечения больных ХСН рекомендованы четыре блокатора β-адрено­рецепторов: бисопролол, карведилол, метопролола сукцинат CR/XR и небиволол, эффективность и безопасность которых в лечении больных ХСН доказана результатами крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) с твердыми конечными точками (табл. 2).

Анализ результатов РКИ свидетельствует, что по влиянию на клиническую эффективность и безопасность три блокатора β-адренорецепторов, разрешенные к применению для лечения больных с ХСН еще в 2001 г. (бисопролол, карведилол и метопролола сукцинат), отличаются незначительно. Также незначительно отличаются эти три препарата по влиянию на выживаемость больных ХСН в зависимости от пола, возраста, тяжести течения синдрома, наличия сопутствующих заболеваний (табл. 3). Их применение независимо от пола способствует снижению на 31–39% ОР смерти у пациентов с высокими ФК ХСН, лиц пожилого возраста (в среднем на 31%).

Тем не менее наличие различий в дизайне РКИ, в которых принимали участие эти три блокатора β-адренорецепторов, позволяют говорить о некоторых различиях их доказательных баз. Анализ результатов РКИ в специальных группах продемонстрировал, что наличие коморбидности не снижает влияния на выживаемость больных ХСН при наличии:

• артериальной гипертензии (АГ) (исследование MERIT-HF с метопролола сукцинатом CR/XL);
• сахарного диабета и патологии почек (исследование CIBIS II с бисопрололом);
• ИМ в анамнезе (исследование CAPRICORN с карведилолом).

Совсем иные результаты получены в исследовании SENIORS в подгруппах пациентов, принимавших небиволол. Дополнительное применение этого блокатора β-адренорецепторов оказало достоверное влияние только на комбинированную конечную точку «смерть или госпитализация» и только в подгруппах женщин и пациентов в возрасте 70–75 лет. Достоверное влияние на ОР смерти отсутствовало во всех возрастных подгруппах и подгруппах пациентов с величиной ФВ ЛЖ >35 или <35%.

Таким образом, имеющиеся данные литературы и результаты крупных РКИ с твердыми конечными точками дают возможность говорить о том, что ни один из трех «традиционных» в терапии ХСН блокаторов β-адренорецепторов (бисопролол, карведилол, метопролола сукцинат) не имеет существенных преимуществ в показателях эффективности и выживаемости, однако эти препараты несколько отличаются профилем коморбидности и влиянием на прогноз при наличии сахарного диабета и патологии почек (бисопролол), АГ (метопролола сукцинат) и после перенесенного ИМ (карведилол).

Попытки найти «лучший» блокатор β-адренорецепторов для лечения больных ХСН привели к пересмотру результатов основных масштабных РКИ по применению блокаторов β-адренорецепторов при ХСН (РКИ CIBIS-II, COPERNICUS и подгруппы SENIORS-SHF по сравнению со стратифицированными подгруппами из исследования MERIT-HF — MERIT-HFс), проведенному J. Wikstrand и соавторами (2014). В этом пересмотре проведена оценка влияния бисопролола, метопролола сукцината CR/XL, карведилола и небиволола у сопоставимых пациентов на показатели:

• общей смертности;
• смертности от всех причин или госпитализации по сердечно-сосудистым причинам (время до первого события);
• смертности от всех причин или госпитализации по поводу ХСН;
• переносимости (частота случаев отмены лечения).

Согласно результатам этого исследования, ежегодные показатели смертности в группах плацебо и блокаторов β-адрено­рецепторов составили:

• в РКИ CIBIS-II (n=2647) 13,2% в сравнении с 8,8% (снижение ОР 34%, 95% доверительный интервал (ДИ) 19–46%; р<0,0001);
• в РКИ MERIT-HFс (n=2002) 14,8% в сравнении с 8,6% (снижение ОР 42%, 95% ДИ 24–56%; р<0,0001);
• в РКИ COPERNICUS (n=2289) 19,7% в сравнении с 12,8% (снижение ОР 35%, 95% ДИ 19–48%; р=0,0014);
• в РКИ MERIT-HFс (n=795) 19,1% в сравнении с 11,7% (снижение ОР 39%, 95% ДИ 11–58%; р=0,0086);
• в РКИ SENIORS-SHF (n=1359) 11,3% в сравнении с 9,7% (снижение ОР 16%; недостоверно).
• в РКИ MERIT-HFс (n=985) 14,8% в сравнении с 10,1% (снижение ОР 32%, 95% ДИ 2–53; р=0,038).

Результаты исследования переносимости препаратов в этом пересмотре показали, что частота прекращения приема блокаторов β-адренорецепторов в стратифицированных по MERIT-HF подгруппах РКИ COPERNICUS (карведилол) и CIBIS-II (бисопролол) была ниже, чем в соответствующих группах плацебо. Однако в РКИ SENIORS-SHF частота отмены небиволола и плацебо была одинакова.

Результаты этого пересмотра подтвердили одинаковую эффективность и переносимость бисопролола, карведилола и метопролола сукцината CR/XL, их сопоставимость у пациентов с систолической ХСН, независимо от ФК по NYHA или величины ФВ ЛЖ. Небиволол оказался менее эффективным и переносился хуже (Wikstrand J. et al., 2014).

При назначении блокаторов β-адренорецепторов следует учитывать, что рекомендованные для лечения больных ХСН представители группы имеют существенные фармакодинамические и фармакокинетические отличия (табл. 4).

Блокаторы β-адренорецепторов отличаются (Vintila M.M., 2005):

• селективностью (способностью избирательно блокировать β₁-адренорецепторы миокарда);
• наличием дополнительных свойств, в первую очередь вазодилатирующих;
• собственной симпатомиметической активностью;
• продолжительностью действия.

Обладающие доказанной эффективностью и безопасностью при лечении больных ХСН блокаторы β-адренорецепторов относятся к разным группам:

• бисопролол — кардиоселективный, без внутренней симпатомиметической активности, амфофильный (растворяющийся в жирах и воде) препарат;
• карведилол — некардиоселективный (блокирует не только β₁– и β₂-, но и α-адренорецепторы), липофильный блокатор β-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности с дополнительными вазодилатирующими свойствами;
• метопролола сукцинат — кардиоселективный, липофильный, без внутренней симпатомиметической активности препарат;
• небиволол — кардиоселективный, липофильный, без внутренней симпатомиметической активности блокатор β-адрено­рецепторов с дополнительными вазодилатирующими свойствами.

Антигипертензивная активность неселективных и β₁-селек­тивных блокаторов β-адренорецепторов практически одинакова, однако β₁-селективные препараты лучше переносятся пациентами и имеют меньше побочных эффектов.

Выделяют три подтипа адренорецепторов:

• β₁-адренорецепторы, расположенные в сердце. Через них реализуется стимулирующее влияние катехоламинов на сердце — влияние на ЧСС, сократимость и проводимость миокарда (положительные хроно-, дромо-, батмо-, инотропный эффекты); β₁-селективные блокаторы более безопасны у пациентов с обструктивными заболеваниями легких и в меньшей степени влияют на липидный спектр крови и метаболизм глюкозы;
• β₂-адренорецепторы, расположенные преимущественно в бронхах, гладкомышечных клетках сосудистой стенки, скелетных мышцах, поджелудочной железе. Стимуляция этих рецепторов приводит к дилатации бронхов, сосудов, релаксации гладких мышц и секреции инсулина;
• β₃-адренорецепторы, расположенные преимущественно на мембранах адипоцитов. Участвуют в липолизе и термогенезе.

Со способностью блокаторов β-адренорецепторов блокировать β₁-адренорецепторы миокарда связывают положительные эффекты блокаторов β-адренорецепторов, со способностью блокировать β₂-адренорецепторы — их побочные эффекты (бронхоспазм, сужение периферических сосудов). Преимуществом кардиоселективных блокаторов β-адренорецепторов (бисопролол, метопролола сукцинат, небиволол) является отсутствие при их применении в обычных дозах побочных эффектов вследствие блокады β₂-адренорецепторов — бронхоспазма, синдрома Рейно, нарушений углеводного и липидного обменов и др. (Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е., 2004). Тем не менее необходимо иметь в виду, что степень кардиоселективности неодинакова у различных представителей группы (см. табл. 4) и может снижаться или полностью исчезать при применении препаратов в высоких дозах.

Обычно самым селективным блокатором β-адренорецепторов называют небиволол. Такой вывод базируется на широко растиражированных данных А. van deVater и соавторов (1988), полученных в эксперименте с изолированными тканями подопытных животных (оценка β-адренергического ответа в правом предсердии (β₁) и в трахеальной (β₂) ткани морских свинок при помощи анализа Шильдса), свидетельствующих о 293-кратной β₁-селективности небиволола. Однако анализ данных литературы, посвященных β₁-селективности блокаторов β-адренорецепторов, позволил выявить интересные факты. Результаты экспериментального исследования, выполненного практически в это же время на более современной научной базе (опять же с использованием тканей экспериментальных животных), продемонстрировали значительно меньшую селективность небиволола: 48–55-кратную — в исследовании с радиолигандами на β₁-адренорецепторах легочной ткани кроликов и β₂-адренорецепторах легких крыс (Pauwels P.J. et al., 1989). Чуть позже эта группа авторов в исследовании с радиолигандами на CHO-клетках, содержащих человеческие β₁– и β₂-адренорецепторы, показала всего лишь 10-кратную β₁-селективность небиволола (Рauwels P.J. et al., 1991).

Результаты исследования, проведенного Maack C. et al. (2001), поставили под вопрос β₁-селективность небиволола в мио­карде человека. Согласно результатам исследования, проведенного этими исследователями, β₁-селективность небиволола в миокарде человека оказалась 2–4-кратной (критерий неселективности), а в клетках COS-7, содержащих человеческие β₁– и β₂-адрено­рецепторы, — лишь 3-кратной. Изучаемая в этом исследовании β₁-селективность другого блокатора β-адренорецепторов — бисопролола — в миокарде человека была 16–20-кратной, а в клетках COS-7 — 7–15-кратной и значительно превышала показатели селективности небиволола. В этом исследовании β₁-селективность обоих блокаторов β-адренорецепторов изучали с использованием радиоактивно меченного лиганда йодоцианопиндолола в изолированной ткани трабекулы из правого предсердия человека, полученной в ходе операции шунтирования на открытом сердце, и на препаратах мышечных полосок из ЛЖ, полученных в ходе операций по трансплантации сердца.

Эти данные вызывают необходимость более пристального внимания к исследованиям, посвященным β₁-селективности небиволола.

Именно с высокой β₁-селективностью бисопролола связывают клиническую эффективность этого препарата у больных с ХСН и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В РКИ M. Lainscak и соавторов (2011) проведена сравнительная оценка эффективности бисопролола и карведилола (блокатор β₁-, β₂– и α-адренорецепторов) у больных ХСН. ХОБЛ часто сопровождает ХСН и является ключевым фактором как недостаточного назначения, так и недостаточной дозы блокаторов β-адренорецепторов у таких пациентов. В указанном исследовании рандомизированы 63 пациента (81% мужчин) в возрасте 73±9 лет с ХСН легкой/умеренной степени (ФВ ЛЖ в среднем — 33±7%) и ХОБЛ (у 76% II стадия, согласно классификации Глобальной инициативы по борьбе с ХОБЛ). Оценивали динамику показателей внешнего дыхания, данные электрокардиограммы в 12 отведениях и уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NТ-МНУП).

Целевую дозу переносили нормально 49% пациентов (56% — в группе бисопролола, 42% — в группе карведилола). У 19 (30%) пациентов развились неблагоприятные события в период наблюдения (19% — в группе бисопролола, 42% — в группе карведилола; p=0,045). Оба препарата снижали ЧСС — бисопролол с 75±14 до 68±10 за 1 мин (p=0,007); карведилол — с 78±14 до 72±12 за 1 мин (p=0,016) и не оказывали влияния на уровень NТ-МНУП. Объем форсированного выдоха за 1 с достоверно увеличился в группе бисопролола (с 1561±414 до 1698±519 мл; p=0,046) и не изменился в группе карведилола (исходная величина 1704±484, к концу исследования — 1734±548 мл; p=0,44). Результаты этого РКИ продемонстрировали преимущества бисопролола перед карведилолом у больных ХСН при наличии ХОБЛ — способность улучшать состояние функции внешнего дыхания и меньшее количество побочных реакций. Инициация и титрование дозы блокаторов β-адренорецепторов у пациентов с коморбидностью ХСН и ХОБЛ при применении бисопролола возможно у 87%, достижение целевой — у 49% пациентов.

Таким образом, анализ доказательной базы блокаторов β-адренорецепторов, рекомендованных ESC (2016) для лечения больных ХСН, свидетельствует об отсутствии существенных различий в показателях эффективности и безопасности трех представителей класса — бисопролола, карведилола и метопролола сукцината CR/XL. Однако наличие различий в дизайне исследований, в которых изучали эти препараты, свидетельствуют о некоторых их различиях при коморбидности. Доказательства сохранения эффективности и безопасности в особых группах пациентов с ХСН имеют:

• бисопролол — при наличии сахарного диабета и поражения почек, ХОБЛ;
• карведилол — у пациентов, перенесших ИМ;
• метопролола сукцинат CR/XL — у пациентов с АГ.

Согласно руководству ESC (2016), всем симптомным больным со стабильной ХСН и сниженной ФВ ЛЖ рекомендовано назначение блокаторов β-адренорецепторов дополнительно к иАПФ. Такая рекомендация обусловлена тем, что практически во всех крупных РКИ эффективность и безопасность блокаторов β-адрено­рецепторов изучали на фоне приема иАПФ. Исключение составляет исследование CIBIS III, в котором показана безопасность инициации лечения больных ХСН бисопрололом (Willenheimer R. et al., 2005). В этом РКИ отмечено, что частота госпитализации в группах больных, терапия которых начата бисопрололом или эналаприлом, статистически не различается, однако смертность в группе пациентов, у которых проводили монотерапию бисопрололом, на 28% ниже, чем в группе больных, получавших монотерапию эналаприлом. Тем не менее это исследование не стало основанием для рекомендации начинать терапию больных ХСН с блокаторов β-адрено­рецепторов, так как результаты исследования CIBIS III не позволили выделить группы пациентов, лечение которых следует начинать иАПФ или блокатором β-адренорецепторов — выживаемость больных ХСН в специальных группах была одинаковой. Исключение составил только показатель ФВ ЛЖ: при его величине <28% эффективнее оказалась монотерапия бисопрололом, а при ≥28% — монотерапия эналаприлом.

Список использованной литературы

• Марцевич С.Д., Захарова Н.А., Кутищенко Н.П. и др. (2016) Изучение практики назначения бета-адреноблокаторов и ее соответствия современным клиническим исследованиям в рамках двух амбулаторных регистров сердечно-сосудистых заболеваний. Рац. фармакотер. кардиол., 12: 256–264.
• Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е. (2004) Современные бета-адреноблокаторы: диапазон свойств и обоснование предпочтений. Сердце, 3: 130–136.
• Сидорова Л.Л. (2007) Бета-адреноблокаторы при хронической сердечной недостаточности. Therapia, 6: 49–51.
• Скворцов А.А., Пожарская Н.И. (2011) Роль нейрогуморальных систем в патогенезе ХСН (http://www.medcentre.com.ua/articles/Rol-neyrogumoralnyh-sistem-v-22080).
• Шаварова Е.Н., Бабаева Л.А., Падарьян С.С. и др. (2016) Хроническая сердечная недостаточность: рекомендации и реальная клиническая практика. Рац. фармакотер. кардиол., 12: 631–637.
• Australia New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group (1997) Randomized, pacebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Lancet, 349(9049): 375–380.
• Bristow M.R., Gilbert E.M., Abraham W.T. et al. (1996) Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. MOCHA Investigators. Circulation, 94(11): 2807–2816.
• Domingues L.J., Barbagello M., Jacobs D.M. et al. (1999) Bisoprolol and captopril effects in insulin receptor. Am. J. Hypertens., 10: 1349–1355.
• ESC 2016 Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure (2016) The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 37: 2129–2200.
• Flather M.D., Shibata M.C. (2005) Randomized trials to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admissions in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur. Heart J., 26: 215–225.
• Lainscak M., Podbregar M., Kovacic D. et al. (2011) Differences between bisoprolol and carvedilol in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Respirat. Med., 105: S44–S49.
• Maack C., Tyroller S., Schabel P. et al. (2001) Characterization of beta-1 selectivity, adrenoreceptor — Gs-protein interaction and inverse agonist of nebivolol in human myocardium. Br. J. Pharmacol., 132: 1817–1826.
• McKelvie R.S., Yusuf S., Pericak D. et al. (1999) Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation, 100(10): 1056–1064.
• Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (1999) Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet, 353(9169): 2001–2007.
• Packer M., Fowler M.B., Roecker E.B. et al. (2002) for the Carvedilol randomized cumulative survival (COPERNICUS) study group. Effect of carvedilol on the morbidity and mortality im patients with severe chronic heart failure: result of the carvedilol randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation, 102: 2194–2199.
• Packer M., Xolucci W.S. (1996) Double-blind, placebo-controlled study of the effects of carvedilol in patients with moderate to severe heart failure. The PRECISE trial. Circulation, 94: 2793–2799.
• Packer M., Bristow M.R., Jay N. et al. (1996) The Effect of Carvedilol on Morbidity and Mortality in Patients with Chronic Heart Failure. N. Engl. J. Med., 334: 1349–1355.
• Pauwels P.J., Gommeren W., van Lommen G. et al. (1989) The receptor binding profile of the new antihypertensive agent nebivolol and its stereoisomers compared with various β-adrenergic blockers. Mol. Pharmacol., 34: 843–851.
• Pauwels P.J., Van Gompel P., Leysen J.E. (1991) Human beta 1- and beta 2-adrenergic receptor binding and mediated accumulation of cAMP in transfected Chinese hamster ovary cells. Profile of nebivolol and known beta-adrenergic blockers. Biochem. Pharmacol., 42(9): 1683–1689.
• Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D. et al.; Authors/Task Force Members; Document Reviewers (2016) 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. J. Heart Fail., 18(8): 891–975.
• Reiter M.J. (2004) Cardiovascular drug class specificity: β-blockers. Progr. in Cardiovasc. Dis., 47(1): 11–33.
• The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (1994) A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). CIBIS Investigators and Committees. Circulation, 90(4): 1765–1773.
• The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (1999) The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet, 353(9146): 9–13.
• van deVater A., Janssens W., van Neuten J. et al. (1988) Pharmacological and haemodynamic profile of nebivolol, a chemicaly novel, potent and selective beta1- adrenergic antagonist. J. Cardiovasc. Pharmacol., 11: 553–562.
• Vintila M.M. (2005) Clinical relevance of differences between various beta-blockers. Heart Drug, 5: 11–13.
• Wikstrand J., Wedel H., Castagno D., McMurray J.J.V. (2014) The large-scale placebo-controlled beta-blocker studies in systolic heart failure revisited: results from CIBIS-II, COPERNICUS and SENIORS-SHF compared with stratified subsets from MERIT-HF. J. Intern. Med., 275: 134–143.
• Willenheimer R., Silke B. (2005) The significance of the CIBIS III study for clinical practice. Br. J. Cardiol., 12: 448–454.
• Willenheimer R., van Veldhuisen D.J., Silke B. et al.; CIBIS III Investigators (2005) Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation, 112(16): 2426–2435.

Получено 13.04.2018
UA-NP-CONC-PUB-042018-001