Об использовании флавоноидов в качестве флеботропных средств

Флавоноиды присутствуют во многих фруктах, овощах, злаках и лекарственных растениях. Препараты флавоноидов назначают при хронической венозной недостаточности (ХВН) и варикозном расширении вен. В прошлом препараты флавоноидов (рутин и его производные, гесперидин, эсцин, кверцетин, катехины, витамин Р) применяли в связи с их способностью, особенно в сочетании с аскорбиновой кислотой, снижать проницаемость и ломкость капилляров (Машковский М.Д., 1978), хотя эффективность подвергалась сомнению. С 1970-х годов все чаще обсуждается венотонизирующий эффект некоторых флавоноидов (Guillaume M., Padioleau F., 1994). В настоящее время при заболеваниях вен широко используют микронизированную очищенную флавоноидную фракцию (МОФФ), состоящую из 90% диосмина и 10% гесперидина. Диосмин синтезируют из гесперидина, который, в свою очередь, экстрагируют из незрелых апельсинов определенных сортов (Katsenis K., 2005). Флавоноиды в качестве флеботропных средств используют в странах СНГ. Подобные препараты зарегистрированы в США как диетические добавки, а в ряде стран Европы — как лекарственные средства, что, однако, не обязательно означает широкое использование. Например, в Скандинавских странах эти препараты при заболеваниях вен назначают редко (Danielsson G. et al., 2002). В Испании длительность приема некоторых флавоноидов (диосмин, гидросмин, эсцин, некоторые рутозиды и др.) при нестабильной ХВН ограничена периодом до 2–3 мес (Martinez-Zapata M.J. et al., 2016).

Обсуждаются венотонизирующий, противоотечный, противовоспалительный, антиоксидантный эффекты флавоноидов. Механизмы их действия остаются малопонятными (Харкевич Д.А., 2004; Katsenis K., 2005; Martinez-Zapata M.J. et al., 2016). Под венотонизирующим эффектом подразумевают повышение тонуса вен. Если понимать тонус как напряжение стенок сосуда, то его мерой может служить величина давления крови. Понятие тонуса может включать в себя также объем содержащейся в сосуде крови (Орлов В.В., 1961). По данным экспериментов in vitro, гладкие мышцы крупных и средних вен практически не имеют тонуса и не расслабляются под действием вазодилататоров (Bevan J.A., 1979). Просвет спавшихся крупных вен щелевидный, циркулярный слой гладких мышц тонкий, пучки их перемежаются с соединительной тканью. При варикозном расширении вен и посттромбофлебитическом синдроме, когда рекомендуют флавоноиды, вены местами расширены и склерозированы, а гладкие мышцы подвергаются атрофии. Все это свидетельствует против значительного венотонизирующего эффекта флавоноидов, в особенности вызывает сомнение его продолжительность. Это относится также к предполагаемому потенцированию вазопрессорного эффекта норадреналина под действием флавоноидов (Juteau N. et al., 1995; Яблоков Е.Г. и соавт., 1996; Katsenis K., 2005; Perrin M., Ramelet A.A., 2011). Сосудосуживающее действие норадреналина кратковременно, его концентрация в крови подвержена колебаниям, тогда как флавоноиды предлагается использовать для лечения при хронических заболеваниях. Вместе с тем сообщалось об ослаблении под действием кверцетина вызванной норадреналином вазоконстрикции (Duarte J. et al., 1993). Сколько-нибудь значимый венотонизирующий эффект трудно представить без одновременного влияния на гладкие мышцы артерий (Харкевич Д.А., 2004). Если флеботропные флавоноиды на самом деле потенцируют действие норадреналина, то их прием может способствовать повышению артериального давления. Aртериальная гипертензия числится среди побочных эффектов МОФФ (Scallon C. et al., 2013), вместе с тем обсуждается антигипертензивное действие ряда флавоноидов (Clark J.L. et al., 2015). Таким образом, влияние различных флавоноидов на артериальное давление требует дальнейшего изучения.

Существуют объективные методы оценки фармакологических воздействий на сосудистое русло, например с использованием изолированных вен (Aellig W.H., 1994). Так, дигидрокверцетин не влиял на тонус изолированных вен крыс (Иванов И.С. и соавт., 2013). На основании экспериментов с изолированными венами сообщалось о сенсибилизирующем действии диосмина по отношению к прессорным эффектам кальция (исследование спонсировано производителем) (Savineau J.P., Marthan R., 1994). Напортив, гесперидин или его аналог гесперетин обладал сосудорасширяющим действием у гипертензивных крыс. Сосудорасширяющее влияние продемонстрировано также для эриодиктиола — флавоноида, содержащегося в лимоне (Testai L., Calderone V., 2017). В исследованиях наиболее высокого качественного уровня не выявили положительного эффекта от приема флавоноидов при лечении трофических язв у больных ХВН (Scallon C. et al., 2013). Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования флеботонического эффекта различных флавоноидов, если таковой имеется. Среди отмеченных эффектов преобладали субъективные: улучшение качества жизни, уменьшение выраженности боли, ощущения тяжести и судорог (Cheatle T.R. et al., 1991; Katsenis K., 2005; Perrin M., Ramelet A.A., 2011; Aziz Z. et al., 2015), что можно объяснить эффектом плацебо. Необходимо признать, однако, что улучшение венозной гемодинамики под действием МОФФ подтверждено с помощью тензометрической плетизмографии и измерений окружности голени над лодыжками у больных ХВН (Duchene Marullaz P. et al., 1988; Geroulakos G., Nicolaides A.N., 1994; Allaert F.A., 2012). Данные волюметрии нижних конечностей оказались неубедительны (Danielsson G. et al., 2002), в том числе в недавнем исследовании E. Rabe и соавторов (2015). В целом качество исследований на данную тему считается недостаточным, причем имеет место конфликт интересов, обусловливающий завышение и преимущественную публикацию положительных результатов (Харкевич Д.А., 2004; Scallon C. et al., 2013).

Механизмы предполагаемого противовоспалительного и противоотечного действия флавоноидов остаются малопонятными. Неясно, почему вместо препаратов с доказанным противовоспалительным или диуретическим действием следует использовать флавоноиды. Диуретики при венозной недостаточности обычно не рекомендуют (Cheatle T.R. et al., 1991; Покровский А.В., 2004). Обсуждается также антиоксидантное действие флавоноидов. Однако прием антиоксидантов не всегда приносит пользу (Papas A.M., 1999; Kaludercic N. et al., 2014; Giorgio M., 2015; Conti V. et al., 2016). Как правило положительный эффект от приема с пищей антиоксидантов доказать не удается (Gordon M.H., 2012). Под рубрикой «антиоксиданты» обсуждаются разнообразные вещества, например витамины, иногда со сложным механизмом действия. Некоторые антиоксиданты в высоких дозах воздействуют как прооксиданты (Papas A.M., 1999). Окислительно-восстановительный баланс поддерживается в динамическом равновесии под действием многих факторов. Далеко не всегда ясно, показано ли применение антиоксидантов, какие препараты и в каком количестве следует принимать (Denisov E.V., Afanas’ev I.B., 2005; Edeas M., 2009; Giorgio M., 2015).

Флавоноиды могут оказывать побочное действие, ингибировать различные ферменты, вызывать мутации и т.д. (Уминский А.А. и соавт., 2007; Lorent K. et al., 2015). Флавоноиды и аналогичные вещества трициклического строения (фуранокумарины в грейпфруте) могут взаимодействовать с лекарственными препаратами, влияя на их эффективность (Cermak R., Wolffram S., 2006; Бейли Д. Дж., Яргин С.В., 2017), некоторые флавоноиды (фитоэстрогены) обладают эстрогенной активностью (Яргин С.В., 2012). Отмечалось также, что высокая концентрация флавоноидов в лекарственных препаратах и диетических добавках может обусловливать дисбактериоз толстого кишечника (Duda-Chodak A., 2012). Среди побочных эффектов флавоноидов отмечены экзема, диарея и артериальная гипертензия (Scallon C. et al., 2013; Martinez-Zapata M.J. et al., 2016).

Не вдаваясь в подробности биологии флавоноидов, отметим их роль репеллентов, препятствующих поеданию растений животными. Известно, что животные неохотно поедают цитрусовые. Некоторые флавоноиды являются токсинами для насекомых и других организмов (Abu Raihan S.M., 2014). Предполагается, что флавоноиды, действуя как слабые токсины, могут стимулировать эндогенные защитные механизмы (Goszcz K. et al., 2015). Однако в пожилом возрасте и при близких к декомпенсации состояниях даже слабые повреждающие факторы могут оказывать нежелательное влияние (Jargin S.V., 2016).

Несмотря на вышеприведенную аргументацию, нельзя не отметить большого числа публикаций, свидетельствующих в пользу эффективности флеботропных препаратов. Если те или иные полезные свойства флавоноидов цитрусового происхождения будут достоверно подтверждены, потребуется ответ на вопрос о возможности замены фармацевтических препаратов повышенным потреблением цитрусовых, являющихся одним из основных пищевых источников флавоноидов (Gattuso G. et al., 2007), а также важным источником витаминов и микроэлементов. В апельсинах и грейпфрутах концентрация флавоноидов особенно высока в мембранах, белом слое кожуры (альбедо) и сердцевине (Jourdan P.S. et al., 1985; Testai L., Calderone V., 2017). Учитывая максимальное содержание флавоноидов в соке грейпфрута — 84 мг/100 мл и выше (Jourdan P.S. et al., 1985), среднюю концентрацию в пакетированных соках — 65 мг/100 мл (Gattuso G. et al., 2007) и более высокую их концентрацию в цельных плодах, потребление 1–2 плодов грейпфрута означает прием около 500 мг флавоноидов (нарингин, нарирутин, гесперидин и др.). Относительно высокая концентрация гесперидина (компонент МОФФ) выявлена в апельсиновом и мандариновом соках (25–40 мг/100 мл), а самая высокая — в соке C. clementina (около 40 мг/100 мл). Концентрация диосмина (другой компонент МОФФ) довольно высока в пакетированном соке из сладких сортов апельсина — 3,46 мг/100 мл. Лимон также является источником гесперидина и диосмина. Подробную информацию о содержании флавоноидов в различных соках можно найти в обзоре G. Gattuso и соавторов (2007). Важно отметить, что многие пакетированные соки содержат больше флавоноидов, чем свежевыжатые, что может быть связано с большей силой отжима, а также с использованием пульпы плодов. Конечно, это касается не всех продаваемых соков, среди которых бывают разбавленные. Кожуру цитрусовых (цедру) можно добавлять в различные блюда и напитки. В связи с этим важно подчеркнуть необходимость тщательно мыть фрукты, а производителям — рекомендовать воздержаться от использования химических веществ с целью придания плодам привлекательного внешнего вида.

В заключение отметим, что данные в пользу флеботропного действия флавоноидов противоречивы, а клинически значимые эффекты малопонятны теоретически. Эффективность флавоноидов нуждается в верификации с помощью широкомасштабных исследований, защищенных от конфликта интересов (Jargin S.V., 2018). Требует дальнейшего изучения также фармакокинетика флавоноидов и возможность повышения их в целом невысокой биодоступности (D’Archivio M. et al., 2010; Gordon M.H., 2012; Thilakarathna S.H., Rupasinghe H.P., 2013). Среди объективных методов оценки венозного оттока следует упомянуть водную волюметрию, измерение периметра нижних конечностей на разных уровнях, а также современные оптико-электронные методы оценки кровенаполнения.

Список использованной литературы

• Бейли Д.Дж., Яргин С.В. (2017) Взаимодействие грейпфрута с лекарственными препаратами. Укр. мед. часопис (http://www.umj.com.ua/article/105072).
• Иванов И.С., Сидехменова А.В., Носарев А.В. и др. (2013) Влияние дигидрокверцетина на тонус изолированных вен крыс. Бюл. эксперим. биол. мед., 155(1): 71–72.
• Машковский М.Д. (1978) Лекарственные средства. 8-е изд. Медицина, Москва, 560 с.
• Орлов В.В. (1961) Плетизмография. Изд-во Акад. наук СССР, Москва, 254 с.
• Покровский А.В. (ред.) (2004) Клиническая ангиология: Практ. руководство в 2 т. Медицина, Москва.
• Уминский А.А., Хавстеен Б.Х., Баканева В.Ф. (2007) Биохимия флавоноидов и их значение в медицине: Моногр. Рос. акад. наук, Рос. акад. мед. наук, Пущин. науч. центр РАН, Ин-т биол. приборостроения РАН., Фотон-век, 262 с.
• Харкевич Д.А. (2004) Принципы действия и применения флеботропных средств. Клин. медицина, 11: 4–10.
• Яблоков Е.Г., Богачев В.Ю., Домарадская А.И. (1996) Лекарственная терапия хронической венозной недостаточности. Тер. архив, 68(10): 80–81.
• Яргин С.В. (2012) О заместительной терапии в период менопаузы: эстрогены и фитоэстрогены. Укр. мед. часопис (http://www.umj.com.ua/article/43348).
• Abu Raihan S.M. (2014) Effect of plant flavonoids on mosquito larvae. Nat. Univ. J. Sci., 1: 27–30.
• Aellig W.H. (1994) Clinical pharmacology, physiology and pathophysiology of superficial veins — 2. Br. J. Clin. Pharmacol., 38: 289–305.
• Allaert F.A. (2012) Meta-analysis of the impact of the principal venoactive drugs agents on malleolar venous edema. Int. Angiol., 31(4): 310–315.
• Aziz Z., Tang W.L., Chong N.J., Tho L.Y. (2015) A systematic review of the efficacy and tolerability of hydroxyethylrutosides for improvement of the signs and symptoms of chronic venous insufficiency. J. Clin. Pharm. Ther., 40(2): 177–185.
• Bevan J.A. (1979) Some bases of differences in vascular response to sympathetic activity. Circ. Res., 45: 161–171.
• Cermak R., Wolffram S. (2006) The potential of flavonoids to influence drug metabolism and pharmacokinetics by local gastrointestinal mechanisms. Curr. Drug Metab., 7: 729–744.
• Cheatle T.R., Scurr J.H., Smith P.D. (1991) Drug treatment of chronic venous insufficiency and venous ulceration: a review. J. R. Soc. Med., 84(6): 354–358.
• Clark J.L., Zahradka P., Taylor C.G. (2015) Efficacy of flavonoids in the management of high blood pressure. Nutr. Rev. 73(12): 799–822.
• Conti V., Izzo V., Corbi G. et al. (2016) Antioxidant supplementation in the treatment of aging-associated diseases. Front. Pharmacol., 7: 24.
• Danielsson G., Jungbeck C., Peterson K., Norgren L. (2002) A randomised controlled trial of micronised purified flavonoid fraction vs placebo in patients with chronic venous disease. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 23: 73–76.
• D’Archivio M., Filesi C., Varì R, et al. (2010) Bioavailability of the polyphenols: status and controversies. Int. J. Mol. Sci., 11(4): 1321–1342.
• Denisov E.V., Afanas’ev I.B. (2005) Oxidation and Antioxidants in Organic Chemistry and Biology. Taylor & Francis, Boca Raton, Florida.
• Duarte J., Peérez-Vizcaiíno F., Zarzuelo A. et al. (1993) Vasodilator effects of quercetin in isolated rat vascular smooth muscle. Eur. J. Pharmacol., 239(1–3): 1–7.
• Duchene Marullaz P., Amiel M., Barbe R. (1988) Evaluation of the clinical pharmacological activity of a phlebotonic agent. Application to the study of Daflon 500 mg. Int. Angiol., 7(2 Suppl.): 25–32.
• Duda-Chodak A. (2012) The inhibitory effect of polyphenols on human gut microbiota. J. Physiol. Pharmacol., 63(5): 497–503.
• Edeas M. (2009) Anti-oxidants, controversies and perspectives: how can the failure of clinical studies using anti-oxidants be explained? J. Soc. Biol., 203: 271–280.
• Gattuso G., Barreca D., Gargiulli C. et al. (2007) Flavonoid composition of Citrus juices. Molecules, 12(8): 1641–1673.
• Geroulakos G., Nicolaides A.N. (1994) Controlled studies of Daflon 500 mg in chronic venous insufficiency. Angiology, 45(6 Pt. 2): 549–553.
• Giorgio M. (2015) Oxidative stress and the unfulfilled promises of antioxivant agents. Ecancermedicalscience, 9: 556.
• Gordon M.H. (2012) Significance of dietary antioxidants for health. Int. J. Mol. Sci., 13(1): 173–179.
• Goszcz K., Deakin S.J., Duthie G.G. et al. (2015) Antioxidants in Cardiovascular Therapy: Panacea or False Hope? Front. Cardiovasc. Med., 2: 29.
• Guillaume M., Padioleau F. (1994) Veinotonic effect, vascular protection, antiinflammatory and free radical scavenging properties of horse chestnut extract. Arzneimittelforschung, 44(1): 25–35.
• Jargin S.V. (2016) Hormetic use of stress in gerontological interventions requires a cautious approach. Biogerontology, 17: 417–420.
• Jargin S.V. (2018) The potential use of flavonoids as venoactive drugs and the role of citrus fruits. J. Complement. Med. Res., 7(1): 97–100.
• Jourdan P.S., McIntosh C.A., Mansell R.L. (1985) Naringin levels in citrus tissues : II. Quantitative distribution of naringin in citrus paradisi MacFad. Plant Physiol., 77: 903–908.
• Juteau N., Bakri F., Pomies J.P. et al. (1995) The human saphenous vein in pharmacology: effect of a new micronized flavonoidic fraction (Daflon 500 mg) on norepinephrine induced contraction. Int. Angiol., 14(3 Suppl. 1): 8–13.
• Kaludercic N., Deshwal S., Di Lisa F. (2014) Reactive oxygen species and redox compartmentalization. Front. Physiol., 5: 285.
• Katsenis K. (2005) Micronized purified flavonoid fraction (MPFF): a review of its pharmacological effects, therapeutic efficacy and benefits in the management of chronic venous insufficiency. Curr. Vasc. Pharmacol., 3(1): 1–9.
• Lorent K., Gong W., Koo K.A. et al. (2015) Identification of a plant isoflavonoid that causes biliary atresia. Sci. Transl. Med., 7(286): 286ra67.
• Martinez-Zapata M.J., Vernooij R.W., Uriona Tuma S.M. et al. (2016) Phlebotonics for venous insufficiency. Cochrane Database Syst. Rev., 4: CD003229.
• Papas A.M. (1999) Antioxidant status, diet, nutrition, and health. CRC Press, Boca Raton, Florida, p. 480.
• Perrin M., Ramelet A.A. (2011) Pharmacological treatment of primary chronic venous disease: rationale, results and unanswered questions. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 41(1): 117–125.
• Rabe E., Agus G.B., Roztocil K. (2015) Analysis of the effects of micronized purified flavonoid fraction versus placebo on symptoms and quality of life in patients suffering from chronic venous disease: from a prospective randomized trial. Int. Angiol., 34: 428–436.
• Savineau J.P., Marthan R. (1994) Diosmin-induced increase in sensitivity to Ca²⁺ of the smooth muscle contractile apparatus in the rat isolated femoral vein. Br. J. Pharmacol., 111: 978–980.
• Scallon C., Bell-Syer S.E., Aziz Z. (2013) Flavonoids for treating venous leg ulcers. Cochrane Database Syst. Rev., 5: CD006477.
• Testai L., Calderone V. (2017) Nutraceutical value of citrus flavanones and their implications in cardiovascular disease. Nutrients, 9: 10.3390/nu9050502.
• Thilakarathna S.H., Rupasinghe H.P. (2013) Flavonoid bioavailability and attempts for bioavailability enhancement. Nutrients, 5(9): 3367–3387.

Адрес для переписки:
Яргин Сергей Вадимович
115184, Mocквa, пер. Климентовский, 6, к. 82
E-mail: [email protected]