Досвід застосування улінастатіну в лікуванні пацієнтів із тяжким гострим панкреатитом

Вступ

Ведення пацієнтів із тяжким гострим панкреатитом залишається одним із найскладніших завдань сучасної хірургії. Незважаючи на потужний арсенал лікувально-діагностичних засобів, рівень летальності від ускладнень панкреонекрозу сягає 40% та не має суттєвої тенденції до зниження (Gullo L. et al., 2002; Johnson C.D., 2004).

Терміни та обсяги оперативних втручань, оперативні прийоми, спрямовані на видалення некрозу та секвестрів, санацію та дренування заочеревинного простору та черевної порожнини в сучасній літературі висвітлено досить широко. Водночас питання адекватної консервативної терапії пацієнтів із тяжким гострим панкреатитом, особливо ускладненим парапанкреатитом, є суперечливим і залишається вельми актуальним у науково-практичному сенсі (Kingsnorth A., O’Reilly D., 2006; Whitcomb D.C., 2006).

Зазначимо, що принципи медикаментозної терапії, спрямованої на корекцію життєво важливих функцій, постійно змінюються, що значною мірою пов’язано як з більшим вивченням механізму патогенезу захворювання, так і з постійним розвитком фарм­індустрії (Zyromski N.J., 2010).

Сучасна концепція лікування пацієнтів із тяжким гострим панкреатитом ґрунтується на чіткому розумінні патогенетичних змін у кожній стадії захворювання (Waldthaler A. et al., 2010).

Встановлено, що пусковим механізмом гострого панкреатиту є ураження ацинозних клітин підшлункової залози. Деструктивні клітини виділяють цитокіназу, що активує трипсиноген та перетворює його в активний трипсин. Він, у свою чергу, стимулює виділення ряду протеолітичних ферментів. При надходженні ензимів підшлункової залози у кров відбувається фазова активація медіаторів запалення (Norman J., 1998; Mössner J., 2010).

На початковому етапі імунної відповіді починається продукція прозапальних цитокінів, при цьому часові параметри циркуляції в крові основних цитокінів строго визначені.

Відомо, що фактор некрозу пухлини-α, який збільшує проникність судин, підвищується протягом перших 12 год, зберігається на високому рівні протягом 48 год і надалі знижується. Концентрація інтерлейкіну-1 зберігається на високому рівні протягом перших 12 год, потім регресує. Пік концентрації інтерлейкіну-6 досягається лише після 24 год і зберігається до 48 год, після чого знижується, стимулюючи синтез та вивільнення білків гострої фази. Після 48 год виникає компенсаторний викид протизапальних медіаторів, насамперед інтерлейкіну-10, що знижує вміст прозапальних цитокінів (Mayer J. et al., 2000; Pugia M.J., Lott J.A., 2005). В експериментальних та клінічних дослідженнях останніх років встановлено, що при продовженні руйнації клітин підшлункової залози аутоферментами >48 год запускається каскад запальної реакції. Під впливом гуморальних факторів активуються основні клітини фагоцитозу і тромбоцити. Активовані клітини продовжують виробляти прозапальні медіатори. Результатом є розвиток злоякісної внутрішньосудинної запальної реакції, що викликає ураження ендотелію, генералізоване підвищення мікросудинної проникності, зниження об’єму циркулюючої крові та зниження внутрішньоорганної мікроциркуляції. Вищенаведені зміни становлять патогенетичну основу поліорганної недостатності (Sato N. et al., 2002; Aoun E. et al., 2009; Choudhuri A.H. et al., 2015).

Таким чином, розуміння патогенезу тяжкого гострого панкреатиту на молекулярному рівні є підґрунтям для визначення лікувальної тактики в кожну з фаз захворювання.

Мета роботи — вивчення впливу улінастатіну на якість лікування пацієнтів із тяжким гострим панкреатитом.

Об’єкт і методи дослідження

Робота базується на аналізі результатів лікування 29 пацієнтів із тяжким гострим панкреатитом, які перебували на лікуванні в хірургічному відділенні Харківської міської багатопрофільної лікарні № 18 (клінічній базі кафедри загальної хірургії № 2) в період січень–листопад 2017 р. Вік хворих становив 19–70 років (середній вік — 44,23+2,51 року), з них 20 (69,0%) чоловіків та 9 (31,0%) жінок.

Критерієм залучення до дослідження була наявність у пацієнта тяжкого гострого панкреатиту з недостатністю органів, високою ферментною активністю та наявністю синдрому системної запальної реакції (systemic inflammatory response syndrome — SIRS).

Середній час від початку захворювання до госпіталізації пацієнта у стаціонар становив 1,9+1,1 доби. Враховуючи фармакодинаміку улінастатіну, до дослідження не включали пацієнтів, які надійшли до стаціонару пізніше 72 год від початку захворювання.

Для визначення впливу улінастатіну на якість лікування пацієнтів із тяжким гострим панкреатитом їх розподілили на дві групи. Учасники 1-ї (контрольної) групи (15 (51,7%) осіб) отримували стандартну терапію згідно з Клінічним протоколом надання медичної допомоги хворим із гострим панкреатитом, затвердженим наказом Міністерства охорони здоров’я України від 02.04.2010 р. № 297. Учасникам 2-ї (основної) групи (14 (48,3%) осіб) до стандартної терапії додавали внутрішньовенну інфузію улінастатіну (Ю-Тріп, «Бхарат Сірамс енд Вакцинс Лімітед», Індія) у дозі 200 тис. МО 1 раз на 12 год протягом 3 діб.

Оперативне втручання з приводу ускладнень гострого панкреатиту виконано 5 (17,2%) пацієнтам: 4 (26,7%) контрольної групи і 1 (7,1%) — основної. Показаннями до операції в усіх хворих були ускладнення панкреатиту: парапанкреатит і перитоніт, які розвивалися на 5-ту–7-му добу перебування у стаціонарі. У конт­рольній групі трьом хворим виконано лапаротомію з розкриттям парапанкреатичних абсцесів, одному — лапароскопічну санацію і дренування чепцевої сумки та черевної порожнини. В основній групі одному хворому виконано лапароскопічну санацію і дренування чепцевої сумки та черевної порожнини.

У післяопераційний період летальних випадків не було.

При надходженні до стаціонару та на 1-шу, 3-тю та 5-ту добу лікування у пацієнтів досліджено реакцію периферичної крові, функцію печінки, нирок, амілазну активність плазми крові та рівень глікемії.

Визначали індекс резистентності організму (ІРО), лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ) Я.Я. Кальф — Каліфа та показник інтоксикації (ПІ) — гематологічні індекси інтоксикації, які найбільш чітко відображають реакцію периферичної крові у пацієнтів із гострим панкреатитом. Це було доведено нами у попередніх дослідженнях (Сипливий В.О. та співавт., 2009; 2011).

Об’єктивне оцінювання стану хворих проведено за шкалою SAPS II та за шкалою оцінювання тяжкості стану хворих на гострий сепсис (ASSES). Інформативність цих шкал для динамічної індивідуалізованої оцінки стану пацієнта із гострим панкреатитом також показано нами у попередніх дослідженнях (Сипливый В.А. и соавт., 2005; Сипливий В.О. та співавт., 2011).

Статистичне опрацювання даних полягало в обчисленні середнього арифметичного значення (М) та його похибки (m). Параметричні та непараметричні дані подавали як M+m. Оцінювання статистичної значущості показників здійснювали при рівні р<0,05.

Результати та їх обговорення

При надходженні до стаціонару в хворих обох груп виявлено лейкоцитоз (12,68±3,27 · 10⁹/л) та еозинопенію (0,9±0,11%), високий рівень паличкоядерних нейтрофільних гранулоцитів (9,06±1,53%) та низький — моноцитів (4,24±0,42%). Як відомо, нейтрофільно-еозинопенічна гемограма з моноцитопенією свідчить про розвиток системної запальної реакції на тлі імуносупресії.

Аналіз гематологічних індексів виявив високі значення ЛІІ (8,18±1,23) та показника інтоксикації (1,14±0,17), а також низькі значення ІРО (64,26±6,78).

При надходженні до стаціонару у пацієнтів виявлено високу концентрацію загального білірубіну (41,61±12,79 мкмоль/л), креатиніну (121,20±18,95 мкмоль/л), сечовини (9,47±0,81 ммоль/л), амілази (169,93±16,65 Од./л).

Тяжкість стану хворих за шкалою ASSES оцінено у 15,16±0,78 бала, за SAPS II — в 18,98±1,03 бала.

Таким чином, усі хворі надійшли до стаціонару в стані ендогенної інтоксикації з прогресуючою імуносупресією та печінково-нирковою дисфункцією, що є відображенням розвитку SIRS та поліорганної недостатності.

Протягом 5 діб лікування у пацієнтів контрольної групи порівняно з основною спостерігали: метамієлоцитоз (1,17±0,40% проти 0,19±0,07%), еозинопенію (0,92±0,28% проти 1,53±0,15%), лімфоцитопенію (10,0±1,6% проти 15,54±1,24%) та вищий рівень паличкоядерних нейтрофілів (14,89±1,80% проти 10,64±0,76%) (р<0,05).

Аналіз рівня інтоксикації, проведений за допомогою гематологічних індексів, показав зниження ЛІІ до 5,04±0,76 у контрольній та до 3,94±0,65 — в основній групі; зниження ПІ до 0,99±0,26 у контрольній та до 0,66±0,48 — в основній групі; підвищення ІРО до 86,05±9,87 у контрольній та до 106,53±10,23 — в основній групі (р<0,05).

Таким чином, у пацієнтів основної групи простежувалася тенденція до зменшення кількості паличкоядерних нейтрофілів та збільшення кількості еозинофілів і лімфоцитів, що свідчить про формування специфічної імунної відповіді.

Регресію клінічних проявів SIRS у пацієнтів контрольної групи відзначено на 4±1-ту, основної — на 2±1-гу добу (р<0,05).

З 1–3-ї доби лікування в обох групах відзначено зниження рівнів всіх форм білірубіну. Також у цей самий період у пацієнтів підвищилась активність трансаміназ, що свідчить про розвиток реактивного гепатиту. В основній групі концентрація аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази стала поступово знижуватися з 3–4-ї доби, в контрольній — з 5–7-ї доби (р>0,05).

В обох групах кількість загального білку була дещо нижчою за норму, що можна пояснити катаболічною фазою обміну речовин у відповідь на системну запальну реакцію (р>0,05).

Рівень сечовини та креатиніну у хворих основної групи протягом 3 діб знизився практично до норми. У контрольній групі рівень сечовини сягав 9,56±0,91 ммоль/л, креатиніну — 100,23±11,27 мкмоль/л, але статистичної різниці не виявлено.

На 1-шу–3-тю добу лікування у пацієнтів основної групи рівень амілази знизився зі 164,25±10,38 до 106,81±4,52 Од./л, а нормальних значень досяг вже на 3-тю–4-ту добу. У пацієнтів контроль­ної групи зберігався рівень амілази 168,59±14,97 Од./л, після чого знизився до норми на 5-ту–7-му добу (р<0,05).

У пацієнтів основної групи рівень глюкози у крові залишався стабільним в усі періоди спостереження, а у пацієнтів контрольної групи на 3-тю–50ту добу мало місце зростання гіперглікемії до 9,58±2,38 ммоль/л (р<0,05).

Після 1-ї доби лікування за шкалою ASSES тяжкість стану пацієнтів контрольної групи оцінено у 15,76±0,64 бала, основної — у 12,13±0,38 бала. Надалі в обох групах відзначено поступове зниження балів: у контрольній — до 10,63±1,65 бала, у основній — до 7,65±0,82 бала (р<0,05).

Стан хворих за шкалою SAPS II у 1-шу добу лікування оцінено в 13,76±0,76 бала в основній та у 18,78±1,75 бала — у контрольній групі (р<0,05). Надалі в основній групі сума балів зменшилася до 12,02±1,83 бала, в контрольній — до 15±2,23 бала (р<0,05).

Таким чином, динамічна оцінка тяжкості стану хворих за шкалами свідчила про тяжчий стан здоров’я у пацієнтів контрольної групи в усі періоди спостереження (р<0,05).

Зазначимо, що у одного пацієнта основної групи позитивного результату від консервативної терапії отримати не вдалося — наростали явища ендогенної інтоксикації, з’явилася клініка перитоніту. Стабілізацію стану пацієнта проведено за допомогою оперативного втручання. Перебіг післяопераційного періоду був стабільним, хворого виписано зі стаціонару на 8-му добу після операції у стабільному стані.

Побічних реакцій та ускладнень, пов’язаних із застосуванням препарату Ю-Тріп, не спостерігали.

Тривалість інтенсивної інфузійної терапії в контрольній групі становила 6,2±2,2 дня, в основній — 4,1±1,3 дня (р>0,05). Критерієм відміни інтенсивної інфузійної терапії була стабілізація водно-електролітного балансу на тлі нормалізації функції шлунково-кишкового тракту.

Функціональні органні порушення, які виникли протягом лікування та потребували додаткової медичної корекції, виявлено у 7 (46,7%) пацієнтів контрольної та у 5 (35,7%) — основної групи (р>0,05).

Тривалість стаціонарного лікування у пацієнтів контрольної групи становила 16±2,3 доби, основної — 9,2±1,9 доби (р<0,05). Статистична різниця в термінах перебування пацієнтів у стаціонарі пов’язана з тим, що в контрольній групі з приводу ускладнень гострого панкреатиту прооперовано трьох, а в основній — одного хворого. Однак, незважаючи на отримані результати, зазначити статистичну різницю в частоті розвитку ускладнень гострого панкреатиту не можна у зв’язку з порівнянням доволі малих груп хворих.

Висновки

1. Лікувальна тактика при гострому панкреатиті ґрунтується на чіткому розумінні патогенезу і має проводитись з урахуванням фази захворювання.

2. Застосування улінастатіну в першу фазу розвитку гострого панкреатиту дозволяє ефективно знизити рівень ендогенної інтоксикації, зменшити прояви SIRS, пришвидшити відновлення органних порушень.

3. Включення препарату Ю-Тріп у схему терапії пацієнтів із гострим панкреатитом дозволяє зменшити загальний обсяг інтенсивної інфузійної терапії, скоротити терміни перебування пацієнтів на стаціонарному лікуванні та вірогідно знизити частоту розвитку ускладнень, що сприяє зниженню вартості лікування і швидшому поверненню хворим працездатності.

Список використаної літератури

• Сипливий В.О., Конь К.В., Робак В.І., Євтушенко Д.В. (2009) Спосіб діагностики наявності гострого запального процесу. Патент № 43305.
• Сипливий В.О., Петренко Г.Д., Робак В.І. та ін. (2011) Хірургічне лікування тяжких форм гострого панкреатиту: аналіз результатів та фактори прогнозу. Укр. журн. хір., 2(11): 89–93.
• Сипливый В.А., Гринченко С.В., Береснев А.В. (2005) Шкала оценки тяжести состояния больных с острым сепсисом. Клін. хір., 3: 46–49.
• Aoun E., Chen J., Reighard D. et al. (2009) Diagnostic accuracy of interleukin-6 and interleukin-8 in predicting severe acute pancreatitis: a meta-analysis. Pancreatology, 9(6): 777–785.
• Choudhuri A.H., Tyagi R., Tyagi R. et al. (2015) Early use of ulinastatin reduces Multiorgan Dysfunction (MODS) in septic shock following anastomotic failure. Clin. Ther., 37(8): e112.
• Gullo L., Migliori M., Oláh A. et al. (2002) Acute pancreatitis in five European countries: etiology and mortality. Pancreas, 24(3): 223–227.
• Johnson C.D. (2004) Pancreatic disease: basic science and clinical management. Springer, London, 490 p.
• Kingsnorth A., O’Reilly D. (2006) Acute pancreatitis. BMJ, 332(7549): 1072–1076.
• Mayer J., Rau B., Gansauge F., Beger H.G. (2000) Inflammatory mediators in human acute pancreatitis: clinical and pathophysiological implications. Gut, 47(4): 546–552.
• Mössner J. (2010) New advances in cell physiology and pathophysiology of the exocrine pancreas. Dig. Dis., 28(6): 722–728.
• Norman J. (1998) The role of cytokines in the pathogenesis of acute pancreatitis. Am. J. Surg., 175(1): 76–83.
• Pugia M.J., Lott J.A. (2005) Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors. Clin. Chem. Lab. Med., 43(1): 1–16.
• Sato N., Endo S., Kimura Y. et al. (2002) Influence of a human protease inhibitor on surgical stress induced immunosuppression. Dig. Surg., 19(4): 300–305.
• Waldthaler A., Schütte K., Malfertheiner P. (2010) Causes and mechanisms in acute pancreatitis. Dig. Dis., 28(2): 364–372.
• Whitcomb D.C. (2006) Clinical practice. Acute pancreatitis. N. Engl. J. Med., 354(20): 2142–2150.
• Zyromski N.J. (2010) Necrotizing pancreatitis 2010: an unfinished odyssey. Ann. Surg., 251(5): 794–795.

Адреса для листування:
Робак Всеволод Ігорович
61072, Харків, просп. Науки, 52а, кв. 6
Харківський національний медичний університет,
кафедра загальної хірургії № 2

Одержано 29.11.2017