РОЛЬ НЕИНВАЗИВНЫХ МЕТОДОВ В ДИАГНОСТИКЕ СОСТОЯНИЯ ПОЧЕЧНОГО АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА И ПРОФИЛАКТИКЕ ЕГО ДИСФУНКЦИИ

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время проблема номер один после трансплантации почки — хроническая дисфункция почечного аллотрансплантата (ПАТ). Причиной ее является хроническое кумулятивное воздействие на ПАТ повреждающих факторов иммунной и неиммунной природы, что ведет к развитию склероза и постепенному истощению количества функционирующих нефронов (Томилина Н. А. и соавт., 2003; Colvin R. B., 2003). В этой связи первостепенное значение приобретает мониторинг состояния ПАТ на всех стадиях его жизни с целью ранней диагностики и своевременной терапии патологических процессов.

Существуют общепризнанные морфологические критерии диагностики различных форм патологии ПАТ (Racusen L. C. et al., 1999). Вместе с тем, возможности гистологических методов в диагностике, прогнозировании, оценке риска, наблюдении за динамикой патологических процессов в ПАТ ограничены. Поэтому оптимальным подходом является сочетанное применение инвазивных и неинвазивных методов для мониторинга состояния ПАТ. Цель данного обзора — анализ неинвазивных методов диагностики и прогнозирования дисфункции ПАТ.

ПРЕДТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ЭТАП

Одной из задач данного этапа является подбор пары донор — реципиент, наиболее совместимой по антигенам систем ABO и HLA, что обеспечивает наилучшее выживание ПАТ (Held P. J. et al., 1994). Оценка совместимости включает определение HLA-антигенов донора и реципиента, исключение сенсибилизации реципиента HLA-ан­тигенами, пробу на индивидуальную совместимость (кроссматч).

Для определения HLA-антигенов используют серологические и молекулярно-генетические методы (Коломб Б., 2001) — лимфоцитотоксический тест (ЛТТ), полимеразная цепная реакция (ПЦР) и др. Для выявления сенсибилизации реципиента HLA-антигенами его сыворотка крови тестируется набором (панелью) лимфоцитов с известными антигенными характеристиками в ЛТТ. Результаты выражают в виде процента панель-реактивных антител (ПРА). ПРА могут быть выявлены методом иммуноферментного анализа (ИФА) (Nikaein A. et al., 2006), а также проточной цитофлюориметрии (ПЦФМ), причем чувствительность ПЦФМ в 100 раз выше, чем ЛТТ (Ward W. W. et al., 2006). Несенсибилизированными считаются пациенты с уровнем ПРА ≤10%. Пациентов с высоким уровнем ПРА (>15–30%) относят к группе высокого риска сверхострого отторжения ПАТ (Pierce K. L., 2006). Желательно также исследовать анамнестические сыворотки, поскольку отсутствие антител в момент исследования не исключает иммунизации HLA-антигенами (Doxiadis I. I. N. et al., 2006). В основе кроссматч-реакции лежит ЛТТ (Коломб Б., 2001); могут быть использованы также ИФА (Buelow R. et al., 1995) и ПЦФМ (Karpinski M. et al., 2001). Цель теста: выявить в сыворотке крови реципиента любые антитела, которые могут реагировать с HLA-антигенами донора (то есть донорспецифичные антитела — ДСА) и вызвать сверхострое отторжение. В случае позитивного теста трансплантация от данного донора противопоказана.

В последние годы появляются новые методы диа­гностики, позволяющие идентифицировать несенсибилизированных пациентов с высоким риском отторжения. Среди них следует отметить определение уровня CD30 и хемокинов — CXCL9 (MIG) и CXCL10 (IP-10) в сыворотке крови.

CD30 присутствует на мембране активированных T-лимфоцитов и, кроме того, может поступать в растворимой форме (sCD30) в кровь (Romagnani S. et al., 1995). Высокий уровень sCD30 в сыворотке крови реципиента до трансплантации является индикатором значительного риска острой реакции отторжения (ОРО), в том числе и у пациентов без пресенсибилизации (Susal C. et al., 2004; Vaidya S., 2006). Кроме того, sCD30 коррелирует с тяжестью отторжения: более высокий его уровень характерен для сосудистой формы ОРО (Vaidya S., 2006). Отдельные авторы указывают, что предиктором ОРО является комбинация высокого уровня sCD30 и неоптерина (Mohey H. et al., 2006). Высокий претрансплантационный уровень sCD30 в сыворотке крови является также индикатором риска развития позд­ней дисфункции ПАТ. Такие пациенты нуждаются в более интенсивной терапии, направленной на преду­преждение отторжения (Susal C. et al., 2004). Выявлен синергичный негативный эффект высокого уровня sCD30 и присутствия антител к HLA на позднюю функцию ПАТ (Susal C. et al., 2004). Претрансплантационный уровень CD44 в плазме крови также позволяет судить о риске ОРО (Rouschop K. M. et al., 2005).

Достоверным маркером высокого риска потери ПАТ в ранний период вследствие тяжелой ОРО, а в поздний период — вслед­ствие хронической трансплантационной нефропатии (ХТН), является высокий уровень хемокинов, в частности IP-10, в крови у пациентов перед трансплантацией (Lazzeri E. et al., 2002; Rotondi M. et al., 2004).

О риске ОРО свидетельствуют высокий уровень интерлейкина (IL)-2, интерферона (IFN)-γ (Sadeghi M. et al., 2003a; Amirzargar A. et al., 2005), IL-10, IL-12 (Fitzgerald J. T. et al., 2004), фактора некроза опухолей-альфа (TNF-α) (Humar I. et al., 2006) в крови перед трансплантацией, а также гиперсекреция IFN-γ, IL-10 и IL-4 стимулированными in vitro лимфоцитами реципиента (Cartwright N. H. et al., 2000).

Аналогично выявлению ПРА возможно выявление панель-реактивных клеток (Poggio E. D. et al., 2006). Для этого мононуклеары периферической крови реципиента тестируют с панелью аллогенных стимулирующих клеток. Данный метод (ELISPOT) позволяет определить количество IFN-γ-продуцирующих аллореактивных Т-лимфоцитов, которое свидетельствует о степени риска развития ОРО (Humar I. et al., 2006).

Высокий уровень внутриклеточного АТФ в CD4-лимфоцитах периферической крови (ПК) коррелирует с нестабильностью уровня креатинина после трансплантации и свидетельствует о риске развития ранней ОРО (Reinsmoen N. L. et al., 2006a, b). Даже такой рутинный тест, как претрансплантационный уровень креатинина позволяет спрогнозировать функ­цию ПАТ. У реципиентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >1,7 мг/ дл достоверно выше риск развития позд­ней дисфункции ПАТ (Schratzberger G., Mayer G., 2002).

Таким образом, оценка гуморальных и клеточных механизмов аллореактивности против потенциального донора, а также определение особенностей иммунного ответа позволяют выделить группу реципиентов высокого риска развития дисфункции ПАТ, индивидуализировать иммуносупрессию (она должна быть более агрессивной) и режим наблюдения за пациентом.

У пациентов с высоким уровнем sCD30 позитивный эффект отмечен при пересадке хорошо подобранных по HLA почек, что нивелирует риск отторжения (Matinlauri I. H. et al., 2005).

Следует отметить, что в настоящее время ввиду потребности в увеличении количества донорских органов разработаны технологии трансплантации при позитивном кроссматче и несовместимости по системе АВО путем усиления иммуносупрессии и предварительной десенсибилизации (Takahashi K., 2004; Pierce K. L., 2006). Гиперчувствительным пациентам назначают курс внутривенного введения иммуноглобулинов (Cardella C. J. et al., 2006) или моноклональных антител против CD20-антигена В-лимфоцитов либо проводят иммуноадсорб­цию для удаления антител (Takahashi K., 2004; Ponticelli C., 2004). Возможна спленэктомия.

ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ЭТАП

После трансплантации многочисленные события могут подвергнуть риску функционирование ПАТ: ишемически-реперфузионное повреждение (ИРП) (Nicholson M. J., 2000), возвратные заболевания; de novo болезни почки, инициированные инфекцией, лекарственными средствами или аутоиммунным процессом; а также неспецифические поражения вследствие диабета, гипертензии, протеинурии, воздействия нефротоксических агентов и вирусов (Ponticelli С., 2004). Среди этих факторов существенную роль играют неспецифическое перитрансплантационное ИРП и иммунный стресс, обусловленный включением клеточных и гуморальных механизмов отторжения (Томилина Н. А. и соавт., 2003; Colvin R. B., 2003).

Неинвазивным методом оценки ИРП может служить определение содержания таких продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), как диеновые конъюгаты (ДК) и малоновый диальдегид (МАД) в оттекающей от почки крови (Бахтєєва Т. Д. та співавт., 2000). Кроме того, степень ИРП ПАТ отражает его первичная функция (Арзуманов С. В. и соавт., 2005).

Прогноз и диагностика отторжения

В ранний послетрансплантационный период необходим мониторинг функции ПАТ с целью прогнозирования возможного развития ОРО, поскольку профилактика, своевременное и правильное лечение этого состояния и индукция толерантности могут предотвратить развитие хронического отторжения (ХРО) и продлить жизнь ПАТ (Schratzberger G., Mayer G., 2002; First M. R., 2003). Большинство предикторов ОРО служат одновременно и маркерами высокого риска развития ХРО.

Рутинно для лабораторной диагностики ОРО в клинике используют определение концентрации креатинина в крови и его клиренса (Reinsmoen N., 2006a). Диагностическое значение концентрации креатинина крови повышается при использовании этого показателя в сочетании с уровнем мочевины и лейкоцитарным индексом интоксикации (Бахтєєва Т. Д. та співавт., 2000). Кроме того, концентрация и клиренс креатинина в ранний посттрансплантационный период коррелируют с продолжительностью жизни ПАТ (Matas A. J. et al., 1990; First M. R., 2003; Cantarovich F. et al., 2006). Признаками криза являются также лимфоцитоз, повышение фагоцитарной активности лейкоцитов, повышение СОЭ, анемия, протеинурия (Денисов В. К., 1998). β₂-микроглобулин мочи также является специфичным и чувствительным маркером ОРО (Ibrahim H. N. et al., 2006). Для ОРО, кроме того, характерна гипопротеинемия, диспротеинемия за счет повышения глобулинов (Бахтєєва Т. Д. та співавт., 2000). Повышение уровня C-реактивного протеина (Maerz W. et al., 2006) и протеинурия в первые недели и месяцы после трансплантации указывает на высокий риск потери ПАТ (Matas A. J. et al., 1990).

Содержание в крови ДК и МДА возрастает при ОРО а также при остром канальцевом некрозе (ОКН) и ХТН. При первых признаках ОРО повышается концентрация в крови средних молекул, а в 68% случаев даже предшествует ему на 2–5 дней. Кроме того, этот показатель позволяет прогнозировать обратимость ОРО (Бахтєєва Т. Д. та співавт., 2000).

Увеличение содержания апопротеина В в крови значительно повышает риск последующей дисфункции ПАТ (Adragao T. et al., 2003). Развитие ХРО сопровождается повышением содержания в крови маркеров оксидативного стресса (модифицированных липопротеинов низкой плотности и антител к ним) (Bayes B. et al. 2006). Повышение уровня трансаминаз и билирубина, напротив, не характерно для ОРО, но может свидетельствовать об инфекционных осложнениях. Повышение концентрации лактатдегидрогеназы крови характерно как для ОРО, так и для гнойно-септических осложнений (Бахтєєва Т. Д. та співавт., 2000).

Большей специфичностью и чувствительностью обладают иммунохимические (ИФА, ПЦФМ) и молекулярно-биологические (ПЦР) методы выявления продуктов активированных лейкоцитов. Они получили импульс к развитию благодаря открытию того факта, что даже при одинаковой гистологической картине инфильтрата спектр цитокинов, секретируемых мононуклеарами, может значительно варьировать (Kishimoto K. et al., 2002; Sarwal M. et al., 2003). Вслед­ствие этого простое присутствие лейкоцитов в инфильтрате вовсе не коррелирует с тяжестью повреждения, поскольку отдельные субпопуляции лимфоцитов необходимы для индукции толерантности. Также была установлена способность сенсибилизированных лимфоцитов выводиться с мочой и рециркулировать между ПАТ и лимфоидными органами. Благодаря этим данным постепенно сформировались теоретические основы для выявления не самих мононуклеаров, а оценки уровня экспрессии их генов и выявления их продуктов (растворимых CD-маркеров и цитокинов) в крови и в моче. Достоинством такого подхода является неинвазивный характер исследования, что позволяет 1) избежать возможных осложнений биопсии; 2) избежать «ошибок репрезентативности»; 3) выполнять их достаточно часто в режиме постоянного мониторинга на посттрансплантационном этапе (сочетая с биопсиями в определенные сроки). Сформировалась концепция «молекулярной Банфф» (аналог гистологической Банфф-классификации) (Raulf F. et al., 2006), для чего в лейкоцитах ПК оценивают экспрессию генетических маркеров Т-клеточной и макрофагальной активации.

CD-маркеры и лиганды

По данным ряда авторов (Susal C. et al., 2004; Slavcev A. et al., 2005) высокий уровень sCD30 в сыворотке крови в ранние сроки после трансплантации (особенно в сочетании с наличием антител к HLA II класса) указывает на угрозу отторжения. Динамика сывороточного уровня sCD30 также имеет прогностическое значение. Так, установлено, что уровень sCD30 достоверно снижается через 2 нед после операции, однако в значительно меньшей степени — у пациентов с высоким риском ОРО (Slavcev A. et al., 2005). По данным R. Weimer и соавторов (2005) ХРО через 2 года после трансплантации ассоциирована с повышенным уровнем sCD30 и неоптерина в срок 1 год после трансплантации, причем степень риска снижается при замене циклоспорина А на такролимус.

Выявление повышенной экспрессии CD40L (Lederer S. R. et al., 2004), а также его гена в CD4+ T-лимфоцитах ПК (Shoker A. et al., 2000) свидетельствует о развивающейся ОРО и ассоциируется с прогрессированием дисфункции и потерей ПАТ (Magott-Procelewska M. et al., 2006).

Хемокины

Установлено, что в преддверии ОРО повышается экспрессия генов хемокинов (MIG, IP-10) и их рецепторов (CXCR3, CCR1) в лейкоцитах крови и особенно мочи (Dalton R. S. et al., 2005). По данным I. A. Hauser и соавторов (2005), повышение концентрации белков MIG и IP-10 в моче свидетельствует об ОРО, позволяет прогнозировать ее более чем за 5 дней до клинических проявлений, отдифференцировать ОРО от ОКН или полиомавирусного нефрита (Hu H. et al., 2004), а также спрогнозировать функцию ПАТ через 6 мес (Matz M. et al., 2006).

Другие цитокины и их рецепторы

Одним из критериев диагностики ОРО и прогнозирования дисфункции ПАТ является повышение концентрации маркера активации Т-лимфоцитов — растворимого рецептора IL-2 в сыворотке крови и в моче (Gupta R. K. et al., 2004), а также выявление его гиперэкспрессии на клетках мочевого осадка (Pefaur J. et al., 2003). Этот метод помогает дифференцировать ОРО, ОКН и острую нефротоксичность циклоспорина А. По данным ряда авторов (Зограбьян Р. О. та співавт., 2006), в первые 1–3 нед после трансплантации продукция IL-2 и количество клеток в ПК, которые экспрессируют его рецепторы, достоверно выше в случае развития поздней дисфункции в течение 3 лет. Повышение концентрации IL-2, IL-4, IL-6, IFN-γ (Kutukculer N. et al., 1995a; Amirzargar A. et al., 2005) в плазме крови и IL-8 в моче (Budde K. et al., 1997), повышение уровня экспрессии генов IL-4 и TNF-α в лейкоцитах ПК также свидетельствуют об угрозе ОРО.

Диагностике ОРО может помочь также определение повышенного уровня молекул цитотоксических T-лимфоцитов — мРНК CD103, перфорина, гранзима Б (Susal C. et al., 2004), Фас-лиганда, PI-9 — в лимфоцитах ПК и мочи путем ПЦР (Ding R. et al. 2003; Aquino-Dias E. C. et al., 2006). Вместе с тем согласно M. Yannaraki и соавторам (2003) повышение экспрессии данных генов неспецифично для ОРО. У пациентов с угрозой ОРО повышается уровень мРНК перфорина и IL-18 в ПК. Комбинированное использование этих двух маркеров повышает их прогностическую ценность, поскольку IL-18 потенцирует перфорин-опосредованную цитотоксичность (Simon T. et al., 2004). Уровень растворимого рецептора IL-6 повышается в моче за 6–12 мес до несостоятельности ПАТ (Sadeghi M. et al., 2003b).

Концентрация в крови продукта стимулированных моноцитов и макрофагов неоптерина повышается при клеточноопосредованной ОРО, коррелируя со степенью ее тяжести и с данными морфологического исследования (Fuchs D. et al., 1995). В некоторых случаях это имеет прогностическое значение, поскольку предшествует морфологическим и клиническим проявлениям ОРО. Кроме того, уровень неоптерина может служить маркером эффективности проводимой терапии отторжения (Шумаков В. И. и соавт., 2003а). Вместе с тем повышение уровня неоптерина отражает активацию клеточного звена иммунитета, в связи с чем выявляется не только при отторжении, но и при инфекционных процессах, поэтому относительно малоспецифично.

Метод ELISPOT позволяет определить количество IFN-γ-продуцирующих аллореактивных Т-лимфоцитов, увеличение которого свидетельствует о высоком риске развития ОРО и снижения функции ПАТ в 6 и 12 мес (Nickel P. et al., 2004; Humar I. et al., 2006). При стабильной функции ПАТ, напротив, преобладают IL-10-продуцирующие клетки (Roelen D. L. et al., 2006). Данный метод позволяет также диагностировать ОРО (Roelen D. L. et al., 2006), в том числе его субклинические формы (Shishido S. et al., 2006). По данным M. Sadeghi и соавторов (2003a), большую ценность для прогнозирования ОРО имеет динамика концентрации IFN-γ в плазме крови: высокий уровень перед трансплантацией и его снижение после операции. Вместе с тем, по данным N. Kutukculer и соавторов (1995b), в отличие от IFN-γ, большую ценность имеет повышение уровня TNF-α, TNF-β и sICAM-1, что отмечают за 2–3 дня до клинического отторжения. Согласно данным ряда авторов (Драннік Г. М. та співавт., 2000), сохранение после трансплантации продукции IL-4-стимулированными in vitro лимфоцитами на высоком уровне и снижение продукции IL-10 свидетельствует о неэффективности лечения ОРО и прогностически неблагоприятно. Кроме того, низкая продукция IL-10 может указывать на необратимость ОРО, а высокая позволяет прогнозировать обратимость процесса.

При ОРО увеличивается транскрипция гена MICA (антигены, связанные с молекулой главного комплекса гистосовместимости I класса) в биоптатах и лейкоцитах мочи; кроме того, в моче повышается также экспрессия его рецептора (Seiler M. et al., 2005).

Уменьшение количества Foxp3+CTLA4+CD25+ Т-регуляторных лимфоцитов в ПК и увеличение их количества в моче при ОРО является предиктором благоприятного исхода (Li B. et al. 2006; Naqvi R. et al., 2006), поскольку они представляют собой регуляторную популяцию СD4+-лимфоцитов, ограничивают иммунный ответ и участвуют в формировании толерантности. Эти данные иллюстрируют тезис о гетерогенности популяции инфильтрирующих при ОРО ПАТ лимфоцитов и взаимодействии разрушающих ПАТ цитопатогенных и протекторных Т-лимфоцитов.

В последние годы разработаны и апробированы экспериментально методы протеомики и метаболомики (двухмерный гель-электрофорез, масс-спектроскопия, ядерно-магнитно-резонансная спектро­скопия белков плазмы крови и мочи) в диагностике ИРП, ОРО, нефротоксичности (Marques M. et al., 2006; Schmitz V. et al., 2006). Тем не менее ввиду трудоемкости и высокой стоимости пока не найдено их клиническое применение.

Прогнозирование и диагностика антитело-опосредованного отторжения

Значительная часть эпизодов ОРО и ХРО имеет гуморальную природу и не может быть достоверно диагностирована при гистологическом исследовании. Комплексная диагностика антитело-опосредованного отторжения (АОО) должна включать выявление морфологических признаков отторжения в биоптатах, иммуногистохимических признаков участия антител (депозиты белка системы комплемента C4d в капиллярах ПАТ), ДСА в крови пациента (Regele H. et al., 2002; Шумаков В. И. и соавт., 2003б; Colvin R. B., 2007).

Рациональный подход к выявлению ДСА заключается в изначальном тестировании сыворотки крови на наличие анти-HLA IgG, а при позитивном результате — дополнительном тестировании с панелью антигенов HLA I и II классов для определения специфичности антител. Наличие анти-HLA ДСА достоверно ассоциируется с морфологическими признаками АОО, присутствием C4d-депозитов (Mauiyyedi S. et al., 2002) и в последующем повышает риск ХРО. Следует иметь в виду, что ДСА включают и антитела к «минорным» антигенам эндотелиальных клеток донора, в частности MICA (Rifle G. et al., 2005), клубочковой базальной мембране (Koch M. et al., 2005), виментину (Jonker M. et al., 2005), аутоантитела. Доказано, что наличие таких антител достоверно уменьшает срок жизни ПАТ (Rifle G. et al., 2005).

Признавая роль гуморальных механизмов в патогенезе отторжения, рекомендуется периодическое тестирование сыворотки крови пациента в поздние сроки после операции относительно появления ДСА, поскольку оно предшествует клиническим проявлениям (Davenport A. et al., 1994).

Детекция С4d на эритроцитах методом ПЦФМ (Haidar F. et al., 2006) или его выявление в моче путем ИФА (Bechtel U. et al., 1994) также является достоверным маркером антителоопосредованной ОРО.

Важность ранней диагностики АОО объясняется более тяжелым его течением, худшим прогнозом и иными подходами к терапии (Colvin R. B., 2007). Точная диагностика АОО позволяет выбрать соответствующие методы терапии, которые должны быть направлены на снижение продукции антител, снижение их активности и элиминацию.

Неотъемлемым компонентом ХРО является артериопатия и капилляропатия, причем факт повреждения эндотелия можно использовать для ранней диагностики этой патологии. Маркером могут служить циркулирующие эндотелиоциты, выявляемые путем проточной цитометрии (Woywodt A. et al., 2003).

Прогнозирование и диагностика фиброза

Как отмечено выше, основой дисфункции ПАТ является его фиброз, индуцированный кумулятивным хроническим воздействием факторов иммунной и неиммунной природы. Определение концентрации трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF-β₁) в сыворотке крови и в моче (Rogier E. et al., 2005) может помочь в прогнозировании развития фиброза ПАТ, ассоциированного с циклоспориновой нефротоксичностью (Baczkowska T. et al., 2005), поскольку известно, что циклоспорин А стимулирует транскрипцию гена TGF-β (Pankewycz O. G. et al., 1996). Благодаря своей иммуносупрессорной активности этот цитокин может препятствовать отторжению ПАТ, однако параллельно он индуцирует развитие артерио­склероза и интерстициального фиброза (Lantz I. et al., 1996). Измерение концентрации активированного TGF-β в моче может быть использовано для мониторинга дисфункции почки при ХТН.

Диагностика вирусных нефропатий

В настоящее время создана скрининговая техника для раннего прогнозирования реактивации полиомавируса: исследование плазмы крови и мочи для выявления ДНК вируса путем ПЦР, цитология мочи для выявления инфицированных клеток (Khaled A. S., 2004). Повышение уровня sCD30 в течение 4 мес после трансплантации также достоверно ассоциируется с цитомегаловирусной инфекцией (Weimer R. et al., 2005).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, результаты проведенного анализа данных литературы свидетельствуют о важной диа­­ностической и прогностической роли неинвазивного мониторинга состояния ПАТ. На сегодня большинство исследователей считают, что результаты неинвазивных методов исследования хорошо коррелируют с функцией почек и гистологическими данными. В то же время по уровню безопасности неинвазивные методы мониторинга превосходят биопсийное исследование.

Поэтому следует признать обоснованным использование неинвазивных методов диагностики (при необходимости — в сочетании с биопсийным исследованием) в режиме мониторинга на до-, интра- и послетрансплантационном этапах, что будет способствовать увеличению периода жизни ПАТ.

ЛИТЕРАТУРА

• Арзуманов С.В., Пинчук А.В., Ржевская О.Н. (2005) Ишемическое повреждение почечного аллотрансплантата и острая реакция отторжения: причинно-следственная взаимосвязь. Вест. трансплантологии и искус. органов, 1: 12–14.
• Бахтєєва Т.Д., Захаров В.В., Канана А.Я. та ін. (2000) Значення лабораторних тестів у диференційній діагностиці гострого кризу відторгнення у реципієнтів ниркового алотрансплантата. Трансплантологія, 1(1): 127–129.
• Денисов В.К. (1998) Трансплантология. Наукова думка, Киев, 247 с.
• Драннік Г.М., Луньова Г.Г., Баран Є.Я. та ін. (2000) Функ­ціональна активність лімфоцитів Т-хелперів ІІ типу у реципієнтів з алотрансплантованою ниркою. Трансплантологія, 1: 105–107.
• Зограбьян Р.О., Дріянська В.Є., Луньова Г.Г. (2006) Роль Т-лімфоцитів-хелперів типу І в імуноадаптації ниркового алотрансплантата. Клін. хірургія, 4–5: 95.
• Коломб Б. (2000) Трансплантационный иммунитет. В кн.: Клиническая иммунология и аллергология. Практика, Москва, с. 522–542.
• Томилина Н.А., Столяревич Е.С., Баранова Ф.С. и др. (2003) Факторы риска поздней дисфункции трансплантированной почки. Нефрология и диализ, 5(1): 70–75.
• Шумаков В.И., Шевченко О.П., Хубутия М.Ш. и др. (2003а) Острое клеточное отторжение пересаженного сердца: корреляция лабораторных и морфологических признаков в различные сроки после трансплантации. Вест. трансплантологии и искус. органов, 2: 3–11.
• Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Белецкая Л.В. (2003б) Отторжение гуморального типа при аллотрансплантации сердца. Триада, Тверь, 184 с.
• Adragao T., Bruges M., Pires A. et al. (2003) Apoprotein B is a predictor of graft survival in renal transplantation. In: Abstracts of the 11th ESOT and 13th ETCO Congress, September 20–24, 2003, Venice.
• Amirzargar A., Lessan-Pezeshki M., Fathi A. et al. (2005) TH1/TH2 cytokine analysis in Iranian renal transplant recipients. Transplant Proc., 37(7): 2985–2987.
• Aquino-Dias E.C., Silva D.M., Joelson G. et al. (2006) Molecular evaluation of delayed graft function kidney allografts. Peripheral blood and urine cytolytic molecules and PI-9 correlate with tissue expression from surveillance biopsies. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 411.
• Baczkowska T., Perkowska-Ptasinska A. Sadowska A. et al. (2005) Serum TGF-beta1 correlates with chronic histopathological lesions in protocol biopsies of kidney allograft recipients. Transplant Proc., 37(2): 773–775.
• Bayes B., Pastor M.C., Lauzurica R. et al. (2006) Developmental analysis of inflammatory markers and oxidative stress in renal transplantation. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 816.
• Bechtel U., Scheuer R., Landgraf R. et al. (1994) Assessment of soluble adhesion molecules (sICAM-1, sVCAM-1, sELAM-1) and complement cleavage products (sC4d, sC5b-9) in urine. Clinical monitoring of renal allograft recipients. Transplantation, 58(8): 905–911.
• Budde K., Waiser J., Ceska M. et al. (1997) Interleukin-8 expression in patients after renal transplantation. Am. J. Kidney Dis., 29(6): 871–880.
• Buelow R., Chiang T.R., Monteiro F. et al. (1995) Soluble HLA antigens and ELISA-a new technology for crossmatch testing. Transplantation, 60(12): 1594–1599.
• Cantarovich F., Martinez F., Heguilen R. et al. (2006) Proteinuria >0,5 g/day a major risk factor for patient and kidney survival. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 665.
• Cardella C.J., Hack N., Angra S., McKnight T.L. (2006) The inhibition of the in vitro production of anti-HLA antibody by intravenous immunoglobulin (IVIG) is both specific and nonspecific. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 67.
• Cartwright N.H., Demaine A.G., Hurlock N.J. et al. (2000) Cytokine secretion in mixed lymphocyte culture: a prognostic indicator of renal allograft rejection in addition to HLA mismatching. Transpl. Immunol., 8(2): 109–114.
• Colvin R.B. (2003) Chronic allograft nephropathy. N. Engl. J. Med., 349(24): 2288–2290.
• Colvin R.B. (2007) Antibody-mediated renal allograft rejection: diagnosis and pathogenesis. J. Am. Soc. Nephrol., 18(4): 1046–1056.
• Dalton R.S., Webber J.N., Pead P. et al. (2005) Immunomonitoring of renal transplant recipients in the early posttransplant period by sequential analysis of chemokine and chemokine receptor gene expression in peripheral blood mononuclear cells. Transplant Proc., 37(2): 747–751.
• Davenport A., Younie M.E., Parsons J.E., Klouda P.T. (1994) Development of cytotoxic antibodies following renal allograft transplantation is associated with reduced graft survival due to chronic vascular rejection. Nephrol. Dial. Transplant., 9(9): 1315–1319.
• Ding R., Li B., Muthukumar T. et al. (2003) CD103 mRNA levels in urinary cells predict acute rejection of renal allografts. Transplantation., 75(8): 1307–1312.
• Doxiadis I.I.N., Haasnoot G.W., Persijn G.G., Claas F.H.J. (2006) The role of historical donor specific HLA antibodies in kidney transplantation. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 67.
• First M.R. (2003) Renal function as a predictor of long-term graft survival in renal transplant patients. Nephrol. Dial. Transplant., 18(Suppl. 1): i3–i6.
• Fitzgerald J.T., Johnson J.R., Perez R.V. (2004) Pre-transplant elevations of interleukin-12 and interleukin-10 are associated with acute rejection after renal transplantation. Clin. Transplant., 18(4): 434–439.
• Fuchs D., Baier-Bitterlich G., Hausen A. et al. (1995) Neopterin as an immunodiagnostic parameter. Dtsch. Med. Wochenschr., 120(16): 567–570.
• Gupta R.K., Jain M., Sharma R.K. (2004) Serum & urinary IL-2 levels as predictors in acute renal allograft rejection. Indian J. Med. Res., 119(1): 24–27.
• Haidar F., Morelon E., McGregor B. et al. (2006) C4d on red blood cells in renal transplant acute rejection: comparison with C4d deposits in kidney allograft. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 634.
• Hauser I.A., Spiegler S., Kiss E. et al. (2005) Prediction of acute renal allograft rejection by urinary monokine induced by IFN-γ (MIG). J. Am. Soc. Nephrol., 16(6): 1849–1858.
• Held P.J., Kahan B.D., Hunsicker L.G. et al. (1994) The impact of HLA mismatches on the survival of first cadaveric kidney transplants. N. Engl. J. Med., 331(12): 765–770.
• Hu H., Aizenstein B.D., Puchalski A. et al. (2004) Elevation of CXCR3-binding chemokines in urine indicates acute renal-allograft dysfunction. Am. J. Transplant., 4(3): 432–437.
• Humar I., Puretic Z., Ribicic L. et al. (2006) Pre-transplant and post-transplant sCD30 levels, TNF-α and sIL-2R as risk factors for renal allograft rejection. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 747.
• Ibrahim H.N., Rogers T.B., Matas A.J., Oetting W.S. (2006) Urinary β2-microglobulin is a sensitive and specific marker for acute renal allograft rejection. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 637.
• Jonker M., Danskine A., Haanstra K. et al. (2005) The autoimmune response to vimentin after renal transplantation in nonhuman primates is immunosuppression dependent. Transplantation, 80(3): 385–393.
• Karpinski M., Rush D., Jeffery J. et al. (2001) Flow cytometric crossmatching in primary renal transplant recipients with a negative anti-human globulin enhanced cytotoxicity crossmatch. J. Am. Soc. Nephrol., 12(12): 2807–2814.
• Khaled A.S. (2004) Polyomavirus (BK virus) nephropathy in kidney transplant patients: a pathologic perspective. Yonsei Med. J., 45(6): 1065–1075.
• Kishimoto K., Sandner S., Imitola J. et al. (2002) Th1 cytokines, programmed cell death, and alloreactive T cell clone size in transplant tolerance. J. Clin. Invest., 109(11): 1471–1479.
• Koch M., Joosten S.A., Mengel M. et al. (2005) Adoptive transfer of primed CD4+ T-lymphocytes induces pattern of chronic allograft nephropathy in a nude rat model. Transplantation, 79(7): 753–761.
• Kutukculer N., Clark K., Rigg K.M. et al. (1995a) The value of posttransplant monitoring of interleukin (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, and soluble CD23 in the plasma of renal allograft recipients. Transplantation, 59(3): 333–340.
• Kutukculer N., Shenton B.K., Clark K. et al. (1995b) Renal allograft rejection: the temporal relationship and predictive value of plasma TNF (alpha and beta), IFN-gamma and soluble ICAM-1. Transpl. Int., 8(1): 45–50.
• Lantz I., Dimeny E., Larsson E. et al. (1996) Increased immunoreactivity of transforming growth factor-beta in human kidney transplants. Transpl. Immunol., 4(3): 209–214.
• Lazzeri E., Lasagni L., Serio M. et al. (2002) Cytokines and chemokines in nephropathies and renal transplant. G. Ital. Nefrol., 19(6): 641–649.
• Lederer S.R., Friedrich N., Gruber R. et al. (2004) Reduced CD40L expression on ex vivo activated CD4+ T-lymphocytes from patients with excellent renal allograft function measured with a rapid whole blood flow cytometry procedure. Int. Arch. Allergy Immunol., 133(3): 276–284.
• Li B., Thangamani M., Snopkowski C. et al. (2006) Peripheral blood cell Foxp3 mRNA profile is diagnostic of human renal allograft status. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 691.
• Maerz W., Weinhbrauch G., Bermann G. et al. (2006) Interleukin 6 and C-reactive protein as predictors of renal end points in renal transplant recipients: the assessment of lescol in renal transplant (alert). In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 659.
• Magott-Procelewska M., Kosmaczewska A., Ciszak L. et al. (2006) Elevated CD40L expression accompanied by low expression of CTLA4 on peripheral blood CD4+ cells may be associated with CAN and graft loss. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 460.
• Marques M., Zamorano J.J., Sacristan D. et al. (2006) Proteomic analysis of early urinary output from non-heart beating donor kidney recipients: prognostic value on delayed graft function. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 909.
• Matas A.J., Frey D.J., Gillingham K.J. et al. (1990) The impact of HLA matching in graft survival and on sensitization after a failed transplant-evidence that failure of poorly matched renal transplant does not result in increased sensitization. Transplantation, 50(4): 599–607.
• Matinlauri I.H., Kyllonen L.E., Salmela K.T. et al. (2005) Serum sCD30 in monitoring of alloresponse in well HLA-matched cadaveric kidney transplantations. Transplantation, 80(12): 1809–1812.
• Matz M., Beyer J., Wunsch D. et al. (2006) Early post-transplant urinary IP-10 expression after kidney transplantation is predictive of short- and long-term graft function. Kidney Int., 69(9): 1683–1690.
• Mauiyyedi S., Crespo M., Collins B.A. et al. (2002) Acute humoral rejection in kidney transplantation: II. Morphology, immunopathology, and pathologic classification. J. Am. Soc. Nephrol., 13(3): 779–787.
• Mohey H., Lise T., Emerson N. et al. (2006) Serum soluble CD30 and neopterin determinations before renal transplantation and prediction for occurrence of first biopsy-proven acute rejection. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 657.
• Naqvi R., Muthukumar T., Dadhania D. et al. (2006) Hyperexpression of CTLA-4 mRNA during acute rejection of human renal allografts. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 411.
• Nicholson M.J. (2000) Renal transplantation from non-heart-beating donors: opportunities and challenges. Transpl. Rev., 14(1): 1–17.
• Nickel P., Presber F., Bold G. et al. (2004) Enzyme-linked immunosorbent spot assay for donor-reactive interferon-gamma-producing cells identifies T-cell presensitization and correlates with graft function at 6 and 12 months in renal-transplant recipients. Transplantation., 78(11): 1640–1646.
• Nikaein A., Spiridon C., Hunt J. et al. (2006) Evaluation of sCD30 level in kidney and heart transplant recipients. In: Visuals of the clinical histocompatibility workshop, March 15–19, 2006, Waikoloa, Hawaii, p. 95–96.
• Pankewycz O.G., Miao L., Isaacs R. et al. (1996) Increased renal tubular expression of transforming growth factor beta in human allografts correlates with cyclosporine toxicity. Kidney Int., 50(5): 1634–1640.
• Pefaur J., Trivino R., Navarrete C. et al. (2003) Clinical graft evolution of lymphocytes, polymorphonuclear cells, and antigen expression in tubular renal cells in the urine sediment of 20 renal allograft recipients. Transplant. Proc., 35(7): 2500–2505.
• Pierce K.L. (2006) Detecting HLA antibodies, a 20-year retrospective predictions and prognostications: a 20 year prospective look at HLA. In: Visuals of the clinical histocompatibility workshop, March 15–19, 2006, Waikoloa, Hawaii, p. 130–137.
• Poggio E.D., Clemente M.J., Volokh N.I. et al. (2006) Pretransplant cellular alloimmunity as assessed by a panel of reactive T cells assay correlates with high risk of posttransplant acute renal allograft rejection. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 400.
• Ponticelli C. (2004) Renal transplantation 2004: where do we stand today? Nephrol. Dial. Transplant., 19(12): 2937–2947.
• Racusen L.C., Solez K, Colvin R.B. et al. (1999) The Banff 97 working classification of renal allograft pathology. Kidney Int., 55(2): 713–723.
• Raulf F., Saint-Mezard P., Zhang H. et al. (2006) Transcriptomic profiling of renal allograft biopsies and peripheral blood for differential diagnosis: establishing robust rejection signatures. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 691–692.
• Regele H., Böhmig G.A., Habicht A. et al. (2002) Capillary deposition of complement split product C4d in renal allografts is associated with basement membrane injury in peritubular and glomerular capillaries: a contribution of humoral immunity to chronic allograft rejection. J. Am. Soc. Nephrol., 13(9): 2371–2380.
• Reinsmoen N., Cornett KJ., Matas A., Savik K. (2006a) Determining level of immunological risk for early graft dysfunction using pretransplant immune response indicators. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 696.
• Reinsmoen N.L., Mohler K., Burnette A. et al. (2006b) Pre- and posttransplant intracellular ATP synthesis levels identify recipients at risk for immune complication. In: Visuals of the clinical histocompatibility workshop, March 15–19, 2006, Waikoloa, Hawaii, p. 130–137.
• Rifle G., Mousson C., Martin L. et al. (2005) Donor-specific antibodies in allograft rejection: clinical and experimental data. Transplantation, 79(3 Suppl.): S14– S18.
• Roelen D.L., van den Boogaardt D.E.M., Van Miert P.P.M.C. et al. (2006) The ratio of IFN-γ and IL-10 producing donor-specific cells as an in vitro monitoring tool for renal transplant patients. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 692.
• Rogier E., Durrbach A., Abecassis L. et al. (2005) A novel biological assay to detect the active form of TGF-beta in urine to monitor renal allograft rejection. Kidney Int., 68(4): 1875–1883.
• Romagnani S., Del Prete G., Maggi E. et al. (1995) CD30 and type 2 T helper (Th2) responses. J. Leukoc. Biol., 57(5): 726–730.
• Rotondi M., Rosati A., Buonamano A. et al. (2004) High pretransplant serum levels of CXCL10/IP-10 are related to increased risk of renal allograft failure. Am. J. Transplant., 4(9): 1466–1474.
• Rouschop K.M., Roelofs J.J., Rowshani A.T. et al. (2005) Pre-transplant plasma and cellular levels of CD44 correlate with acute renal allograft rejection. Nephrol. Dial. Transplant., 20(10): 2248–2254.
• Sadeghi M., Daniel V., Weimer R. et al. (2003a) Pre-transplant Th1 and post-transplant Th2 cytokine patterns are associated with early acute rejection in renal transplant recipients. Clin. Transplant., 17(2): 151–157.
• Sadeghi M., Daniel V., Wiesel M. et al. (2003b) High urine sIL-6R as a predictor of late graft failure in renal transplant recipients. Transplantation, 76(8): 1190–1194.
• Sarwal M., Chua M.S., Kambham N. et al. (2003) Molecular heterogeneity in acute renal allograft rejection identified by DNA microarray profiling. N. Engl. J. Med., 349(2): 125–138.
• Schmitz V., Klawitter J., Bendrick-Peart J. et al. (2006) Metabonomic urine marker reflect sirolimus/cyclosporine toxicity in rat kidney transplantation. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 904.
• Schratzberger G., Mayer G. (2002) Chronic allograft failure: a disease we don’t understand and can’t cure? Nephrol. Dial. Transplant., 17(8): 1384–1390.
• Seiler M., Brabcova I., Lacha J. et al. (2005) Elevated mRNA expression of HLA-MICA and its NK cell receptor NKG2d is associated with acute rejection in renal transplantation. In: Abstracts for the 12th Congress of the European Society for Organ Transplantation, October 15–19, 2005, Geneva, p. 43.
• Shishido S., Saneshige M., Nanpo Y. et al. (2006) Enzyme-linked immunosorbent spot assay for donor reactive IFN-γ-producing cells correlates with the presence of subclinical acute rejection in pediatric kidney transplant recipients. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 636.
• Shoker A., George D., Yang H., Baltzan M. (2000) Heightened CD40 ligand gene expression in peripheral CD4+ T cells from patients with kidney allograft rejection. Transplantation., 70(3): 497–505.
• Simon T., Opelz G., Wiesel M. et al. (2004) Serial peripheral blood interleukin-18 and perforin gene expression measurements for prediction of acute kidney graft rejection. Transplantation, 77(10): 1589–1595.
• Slavcev A., Lacha J., Honsova E. et al. (2005) Soluble CD30 and HLA antibodies as potential risk factors for kidney transplant rejection. Transpl. Immunol., 14(2): 117–121.
• Susal C., Pelzl S., Simon T., Opelz G. (2004) Advances in pre- and posttransplant immunologic testing in kidney transplantation. Transplant Proc., 36(1): 29–34.
• Takahashi K. (2004) Accommodation in ABO-incompatible kidney transplantation. Elsevier, 208 p.
• Vaidya S. (2006) Association between post-transplant donor-specific HLA antibodies, acute vascular rejection crisis and pre-transplant concentrations of soluble CD 30 in ESRD patients with or without panel reactive antibodies. In: Abstracts of the World Transplant Congress, July 22–27, 2006, Boston, p. 258.
• Ward W.W., Riley M.J., Osowski L.D. et al. (2006) Post-transplant monitoring of donor-specific HLA antibodies using FlowPRA single antigen antibody detection test. In: Visuals of the clinical histocompatibility workshop, March 15–19, 2006, Waikoloa, Hawaii, p. 27–28.
• Weimer R., Susal C., Yildiz S. et al. (2005) sCD30 and neopterin as risk factors of chronic renal transplant rejection: impact of cyclosporine A, tacrolimus, and mycophenolate mofetil. Transplant Proc., 37(4): 1776–1778.
• Woywodt A., Schroeder M., Gwinner W. et al. (2003) Elevated numbers of circulating endothelial cells in renal transplant recipients. Transplantation, 76(1): 1–4.
• Yannaraki M., Rebibou J., Ducloux D. et al. (2003) Measurement of perforin, granzyme B and FAS-L gene expression in urinary cells of renal allograft recipients by a real time PCR assay responses. In: Abstracts of the 11th ESOT and 13th ETCO Congress, September 20–24, 2003, Venice.

Адрес для переписки:
Траилин Андрей Вячеславович
69096, Запорожье, бульв. Винтера, 20
Запорожская медицинская академия
последипломного образования, кафедра
лабораторной диагностики и общей патологии
E-mail: [email protected]