До питання класифікації побічних реакцій лікарських засобів та підходів до їх диференціації (бібліографічний огляд)

Результати

Не викликає сумніву, що медичне застосування лікарських засобів (ЛЗ) перш за все має супроводжуватися терапевтичною дією, однак негативним наслідком цього процесу є можливість виникнення побічних реакцій (ПР). За різними оцінками, у госпіталізованих хворих у 15–30% випадків виникають ПР на ЛЗ. Летальні наслідки виникають у 1 з 10 тис. алергічних реакцій (Boston Collaborative Drug Surveillance Program, 1973). ПР ЛЗ бувають причиною смерті у 0,01% хірургічних та у 0,1% — терапевтичних стаціонарних хворих (Borda I.T. et al., 1968; Bush W.H., Swanson D.P., 1995; Мурзич А.В. и соавт., 1999).

ПР — це будь-яка небажана негативна реакція, яка виникає при застосуванні ЛЗ у звичайних дозах, рекомендованих для профілактики, діагностики та лікування захворювань або з метою модифікації фізіологічних функцій організму (МОЗ Украї­ни, 2006; WHO Adverse Reaction Termino­logy (WHO-ART), www.who-umc.org).

ПР можуть виникати з багатьох причин, цьому сприяють певні ризик-фактори з боку ЛЗ, організму людини, довкілля та суспільства.

Існують різні класифікації ПР ЛЗ згідно з якими ПР розрізняють за патогенезом виникнення, системними проявами тощо (Купчинская Ю.К. и соавт., 1972; Лопатин А.С., 1992; Дюкс М.Н. (ред.), 1995; Змушко Е.И., Белозеров Е.С., 2001; ВОЗ, 2005).

Сучасному рівню знань про ПР ЛЗ відповідає класифікація, згідно з якою ПР поділяються на чотири типи — А, В, С, D (Wade O.L., Beelley L., 1976; Чекман И.С., 1980; Royer R.J., 1997; Астахова А.В., Лепахин В.К., 2004). Слід зазначити, що розподіл ПР на чотири типи є умовним, оскільки до їх розвитку одночасно можуть бути причетними декілька механізмів (Астахова А.В., Лепахин В.К., 2004). Однак на сьогодні ВООЗ та переважна більшість країн, включаючи Україну, притримуються класифікаційних підходів, відображених у табл. 1.

Найчастіше при медичному застосуванні ЛЗ виникають ПР типу А (близько 75%). Їх виникнення зумовлено фармакологічними властивостями або токсичністю самого ЛЗ чи його метаболітів, тому вони є передбачуваними, для них не характерна висока летальність.

У менше ніж 5% виникають ПР типу С та D (Овчинникова Е.А., 2003).

ПР типу В можуть бути імунного генезу, генетично детерміновані чи зумовлені іншими, невідомими причинами. Цей тип ПР не залежить від дози, шляху введення ЛЗ. Такі ПР досить часто бувають серйозними, тяжкими за перебігом, їх важко передбачити, для них характерна висока летальність. ПР типу В становлять близько 20% загальної кількості зареєстрованих ПР (Delage C., Irey N.S., 1972; Астахова А.В., Лепахин В.К., 2004).

У зв’язку з різними механізмами виникнення ПР типу В їх появі не завжди вдається запобігти. Так, у 32,9% пацієнтів, у яких підозрювалася алергія до β-лактам­них антибіотиків, шкірна проба була негативною, однак провокаційні тести були позитивні (Bousquet P.J. et al., 2007). За даними P.A. Clement та співавторів (1981), I. Moneo та співавторів (1995) навіть після негативних шкірних тестів на індивідуальну чутливість у 40% випадків виникали ПР типу В. Ймовірність виникнення цього типу ПР потребує настороженості лікарів при здійсненні фармакотерапії певними ЛЗ, проведенні та оцінці результатів проб на індивідуальну чутливість та високого ступеня готовності надання невідкладної допомоги при виникненні ПР негайного типу. З урахуванням того, що майже 40% ПР серед загальної кількості випадків ПР, які містяться у Національній базі даних України, саме стосуються ПР типу В, вони й потребують ретельного аналізу щодо механізму виникнення, розробки превентивних заходів та лікування.

Анафілаксія — термін, який є найбільш оптимальним при розгляді негайних реакцій гіперчутливості типу В. Це слово грецького походження, яке складається з двох слів ana (проти) та phylaxis (захист). Термін «анафілактоїдні реакції», який використовувався раніше, на сьогодні вважається застарілим (Pawankar R. et al., 2011).

Хоча на сучасному етапі не існує консенсусу щодо визначення цього поняття, на нашу думку, одним із найбільш сприйнятливих є таке: анафілаксія — гостра життєвозагрозлива реакція гіперчутливості, яка охоплює весь організм, та зазвичай розвивається після застосування ЛЗ (пер­орально чи парентерально) чи вживання продуктів харчування. Анафілаксія буває алергічного, неалергічного та ідіопатичного генезу (Pawankar R. et al., 2011).

Анафілаксія, спричинена алергеном (алергічна анафілаксія)

Після першого контакту з алергеном в організмі людини, чутливої до нього, утворюються антитіла різних класів (IgE, G, M), які приєднуються до опасистих клітин і клітин кровотоку (базофілів). Наступного разу, коли в організм людини потрапить цей же алерген, в результаті взаємодії антигенів з антитілами відбудеться вивільнення з відповідних клітин біологічно активних речовин (гістаміну, серотоніну тощо) у системний кровотік, що може супроводжуватися алергічною реакцією/анафілаксією. Також алергічні ПР можуть реалізуватися через Т-клітинні механізми. У таких реакціях беруть участь два види клітин: сенсибілізовані лімфоцити і макрофаги (Пыцкий В.И. и соавт., 1984; Йегер Л. (ред.), 1986; Royer R.J., 1997; Чекман І.С. та співавт., 2001; Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., 2003).

Анафілактичні алергічні реакції можуть бути локалізованими, але частіше — генералізованими (Stevenson D.D., 1998; Co Minh H.B. et al., 2006; Pawankar R. et al., 2011). Найчастіше внаслідок цього механізму виникають ПР при застосуванні антибіотиків, міорелаксантів, інсулінів та інших гормонів (Joint Task Force on Practice Parameters, 2005; Mirakian R. et al., 2008).

Неалергічна анафілаксія

Ряд ЛЗ може спричинити виникнення анафілактичних реакцій не через імунні механізми (оскільки антитіла до певних препаратів не були ідентифіковані), хоча в де­яких випадках мала місце дегрануляція опасистих клітин (Pawankar R. et al., 2011). До таких ЛЗ належать опіати, інгібітори ангіо­тензинперетворювального ферменту (АПФ), нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), рентгеноконтрастні ЛЗ, плазмозамінники. Парентеральний шлях введення ЛЗ частіше спричиняє тяжку анафілаксію не­алергічного генезу (Joint Task Force on Practice Parameters, 2005; Mirakian R. et al., 2008). У вітчизняній алергології подібне явище частіше розглядається як псевдо­алергічні реакції, тобто, коли відсутня імунологічна фаза, а ЛЗ безпосередньо здатні викликати дегрануляцію клітин-мішеней.

Ідіопатична анафілаксія

Хоча й доволі рідко, у жінок може відзначатися анафілаксія, спричинена прогестероном, що виділяється протягом менструального циклу. При появі у жінок таких симптомів, як гіперемія, підвищення частоти серцевих скорочень, висипання на шкірі, набряк шкіри і задишка та коли причина таких явищ невідома, встановлюють діагноз «ідіопатична (причина невідома) анафілаксія» (www.worldallergy.org/public/allergic_diseases_center/anaphylaxis/anaphylaxis.php).

Діагностика та лікування анафілактичних реакцій, незалежно від причини їх розвитку, не відрізняються.

Початкові симптоми анафілаксії, зазвичай, розвиваються протягом першої хвилини після потрапляння в організм ЛЗ чи продуктів харчування і переважно пік серйозності спостерігається через 3–30 хв (табл. 2). Інколи може бути друга фаза реакції (через 1–8 год) після першої (World Allergy Organization, 2007).

Значна кількість ЛЗ може індукувати алергічні ПР. В основі їх виникнення лежить імунологічний конфлікт.

Деякі ліки, які є білками, глікопротеїдами та іншими складними біологічними молекулами (вакцини, сироватки, імуноглобуліни тощо) чужорідного (тваринного, мікробного) походження, легко індукують імунну відповідь і алергічні реакції. Облігатними алергенами є антисироватки (протиправцева, протидифтерійна, проти газової гангрени, сибірської виразки, отрути змій). Аналогічно можуть діяти гормони і ферменти, білки і поліпептиди тварини (інсулін, кортикотропін, цитохром С та ін.) і мікроб­ного (стрептокіназа) походження (Mirakian R. et al., 2008).

Інші, прості хімічні молекули невеликої молекулярної маси — гаптени — не здатні самостійно індукувати імунну відповідь. Однак, з’єднуючись із білками, полісахаридами, ліпідами та іншими макромолекулами-носіями організму, модифікують їх, створюючи високоіммуногенні комплекси, що може призводити до виникнення алергічних ПР (Сергеев Ю.В., 2001).

Серйозною проблемою є перехресні алергічні реакції на ЛЗ.

Загальні детермінанти є у пеніциліну і цефалоспоринів. Інший приклад — прокаїн і сульфаніламіди, які також мають близькі антигенні властивості.

ПР від дезінфікуючих ЛЗ можуть проявлятися місцево-подразнюючою, токсичною та контактною алергізуючою дією на шкіру, при застосуванні у вигляді аерозолю — аналогічними ефектами з боку слизової оболонки дихальних шляхів, очей.

На думку деяких авторів, ризик розвит­ку алергічних ПР для більшості ЛЗ коливається у межах від 1 до 3% (De Swarte R.D., 1993). Інші науковці вважають, що серед усіх ПР алергічні ПР становлять 6–10% (Borda I.T. et al., 1968). Поширеність медикаментозної алергії серед населення України коливається між 1–2% (Пухлик Б.М., 2004; Пухлик Б.М. и соавт., 2008).

У діагностиці алергічних реакцій важливо виявити алерген, його причинний зв’язок із клінічними проявами реакції і тип імунологічної реакції. Загальноприйнятим є патогенетичний принцип виділення 4 типів алергічних реакцій, перші 3 з яких проявляються гостро і тому частіше потребують проведення ургентних заходів (табл. 3) (Gell P.G. et al., 1975).

*Ці реакції можуть бути неімунологічними.

В основі першого типу реакцій лежить реагіновий механізм пошкодження тканин, опосередкований, зазвичай, через IgE, рідше — IgG. При повторному потраплянні алергену в організм людини активуються антитіла, фіксовані на мембранах базофілів і опасистих клітин, що супроводжується вивільненням у кров біологічно активних речовин: гістаміну, серотоніну, брадикініну, гепарину, повільно реагуючої субстанції анафілаксії, лейкотрієнів тощо, які призводять до порушення проникності мембран клітин, інтерстиціального набряку, спазму гладких м’язів, підвищення секреції. Типовими клінічними прикладами алергічної реакції першого типу є анафілактичний шок, бронхоспазм, кропив’янка, несправжній круп, вазомоторний риніт.

Другий тип алергічної реакції (цитотоксичний) проявляється за участю імуноглобулінів класу G і М, а також за активації системи комплементу, що веде до пошкодження клітинної мембрани. В основі цього типу алергічних реакцій лежить механізм, коли організм починає сприймати власний білок як чужорідний, він утворює комплекс із ЛЗ чи його метаболітом, в результаті чого до нього, як до чужорідного, утворюються антитіла, активуючи лізис клітин або їх фагоцитоз. Цей тип алергічних реакцій зазвичай проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією, гемолітичною анемією, а також гемолізом під час гемотрансфузій та гемолітичною хворобою новонароджених при резус-конфлікті.

Третій тип алергічної реакції (за типом феномена Артюса) пов’язаний із пошкодженням тканин імунними комплексами, циркулюючими у кров’яному руслі, перебіг якого відбувається за участю Ig класів G і М. Циркулюючі комплекси (антиген + антитіло) фіксуються на стінках кровоносних судин малого діаметра, ушкоджують їх, також відбувається міграція нейтрофілів, активація комплементу, лізосомальних ферментів та інших біологічно активних чинників. Цей тип реакції клінічно проявляється сироватковою хворобою, васкулітом, гломерулонефритом, кропив’янкою, тромбоцитопенією, агранулоцитозом. Часто такі реакції виникають при застосуванні ЛЗ при екзогенному алергічному альвеоліті, гломерулонефриті, алергічному дерматиті, окремих видах лікарської та харчової алергії, ревматоїдному артриті, системному червоному вовчаку тощо.

Четвертий тип алергічної реакції (туберкуліновий, «уповільнений») проявляється за участю лімфоцитів. Сенсибілізовані Т-клітини продукують різні цитокіни, які запускають запальну реакцію. Такий тип реакцій характерний для інфекційно-алергічної бронхіальної астми, туберкульозу, бруцельозу і деяких інших захворювань. При медичному застосуванні ЛЗ цей тип реакцій виникає через 24–72 год після їх застосування. Клінічними проявами таких реакцій можуть бути кіроподібні висипання, контактний дерматит (Чекман И.С., 1980; Зайко Н.Н. и соавт., 1996; Мурзич А.В., 1999; Сергеев В.В., 2001; Gruchalla R.S., 2001; Акимов В.Г., 2005; Викторов А.П. и соавт. (ред.), 2007; Зайков С.В., 2009).

Однак у медичній практиці виникають ситуації, коли декілька типів алергічних ПР супроводжують виникнення того чи іншого клінічного стану. Так, анафілактичний шок, кропив’янка, бронхоспазм можуть супроводжуватися реакціями як першого, так і третього типу, в патогенезі гематологічних порушень беруть участь цитотоксичні та імунокомплексні механізми.

За клінічними проявами прийнято виділяти алергічні реакції негайного і сповільненого типу.

До реакцій негайного типу відносять риніт, кон’юнктивіт, кропив’янку, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілактичний шок. Негайні алергічні реакції розвиваються швидко, від декількох секунд (анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк тощо) до 12 год (кропив’янка), а найчастіше — через 30 хв після застосування ЛЗ.

Алергічні реакції сповільненого типу розвиваються через 24–72 год, частіше виникають при тривалому контакті ліків з організмом і проявляються алергічним контактним дерматитом; інфільтратами, індукованими ліками, в різних органах і тканинах; сироватковою хворобою (Пухлик Б.М., 2004; Пухлик Б.М. и соавт., 2008; 2010).

Проте розподіл алергічних реакцій на реакції негайного та сповільненого типу значною мірою є умовним. Більшість клінічних проявів лікарської алергії супроводжується наявністю змішаних реакцій різних типів. Наприклад, кропив’янка вважається однією з форм алергічних реакцій негайного типу, однак вона може супроводжувати сироваткову хворобу як класичну форму алергії сповільненого типу.

У продромальний період будь-якої алергічної реакції спостерігається загальне нездужання, погане самопочуття, голов­ний біль, озноб/лихоманка, нудота, іноді блювання, задишка, запаморочення, з’являється відчуття свербежу шкіри (часом болісне), печіння в порожнині рота і носа, оніміння, закладеність носа, безперервне чхання.

Клінічні прояви алергічних реакцій відрізняються вираженим поліморфізмом. У процес можуть залучатися будь-які тканини й органи.

Клінічні прояви алергії до ЛЗ класифікують за локалізацією, тяжкістю перебігу.

Класифікація алергічних ПР за клінічними формами (за локалізацією та ураженням органів і систем)

Генералізовані:

• анафілактичний шок;
• сироваткова хвороба і сироваткоподібний синдром (шкірно-вісцеральна форма лікарської алергії);
• лихоманка;
• генералізований васкуліт у поєднанні з іншими ураженнями.

Локалізовані (органні та системні):

• ураження шкіри;
• токсикодермії з ураженням внутрішніх органів (синдром Лайєлла, Стівенса — Джонсона);
• гематологічні ураження;
• васкуліт;
• вісцеральні (внутрішніх органів) ураження;
• ураження слизової оболонки і дихальної системи;
• ураження нервової системи (Gell P.G. et al., 1975; Davies D.M. et al., 1977; Сергеев Ю.В., 2001; Powell R.J. et al., 2007).

Слід зазначити, що при розвитку алергічних реакцій найчастіше страждають шкірні покриви та респіраторний шлях.

Реакції з боку шкіри

Приблизно 30% усіх ПР ЛЗ мають шкірні прояви і відзначаються у 2–3% госпіталізованих пацієнтів (Bigby M. et al., 1986; Drake L.A. et al., 1996; Svensson C.K. et al., 2001). Клінічними проявами алергічних ПР є кропив’янка, мультиформна токсична еритема, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синд­ром Лайєлла) (Bastuji-Garin S. et al., 1993; Roujeau J.C., Stern R.S., 1994; Зайков С.В., 2009).

Ураження респіраторного апарату

Порушення з боку дихальних шляхів при медикаментозній алергії є результатом набряку гортані, що призводить до обструкції верхніх дихальних шляхів, або набряку бронхів, або ж одного й іншого. Симптоматика цих станів різноманітна.

Третина всіх ангіоневротичних набряків виникає внаслідок застосування інгібіторів АПФ (Banerji A. et al., 2008). Ймовірніше за все, ця ПР розвивається в результаті зниження інактивації брадикініну, як і кашель, який частіше виникає у жінок (Molinaro G. et al., 2002; Morimoto T. et al., 2004).

У осіб із гіперчутливістю гостра астма та риніт можуть виникнути при прийомі НПЗП, особливо — ацетилсаліцилової кислоти, через інгібування циклооксигенази-1 (Stevenson D.D., 1998; Szczeklik A., Stevenson D.D., 2003).

Легенева еозинофілія проявляється лихоманкою, висипами, периферичною еозинофілією крові та інфільтратами в легенях, що на рентгенограмі грудної клітки ідентифікуються як перехідні тіні. Її можуть спричиняти такі препарати: НПЗП, бензилпеніцилін, міноциклін, нітрофурантоїн і сульфасалазин. Такі захворювання, як пневмосклероз, альвеоліт, пневмоніт та легеневий фіброз також можуть бути результатом застосування ЛЗ. Поява інтерстиціального захворювання легень із залученням плеври також може бути результатом ПР ЛЗ (Rosenow E.C. et al., 1992).

За тяжкістю клінічних проявів і несприятливістю прогнозу слід виділити такі прояви алергічних ПР, як анафілактичний шок, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром, який характеризується появою еозинофілії та системними ураженнями (часто — гепатитом, інколи — панкреатитом, інтерстиціальними захворюваннями легень, колітом, міокардитом, плевритом, перикардитом, нефритом), гострий генералізований екзематозний пустульоз, летальність при яких дуже висока (Mirakian R. et al., 2008; www.worldallergy.org/index.php) (табл. 4).

Алергічні ПР можуть виникати у будь-якому віці, вони не залежать від хімічних і фармакологічних властивостей алергену, його дози та шляхів введення. Однак існують дані щодо особливостей виникнення алергічних ПР від вищезазначених факторів.

Так, парентеральний та місцевий способи застосування ЛЗ частіше можуть призводити до сенсибілізації організму (Adkinson N.F.Jr., 1984; Vervloet D., Durham S., 1998).

Тривалий прийом і часте застосування ЛЗ частіше призводять до сенсибілізації, ніж однократний прийом ЛЗ у високій дозі (deShazo R.D., Kemp S.F., 1997; Gruchalla R.S., 2003). Однак відомі випадки анафілактичних реакцій при першому введенні антибіотика в організм без попередньої його сенсибілізації (Сергеев Ю.В., 2001). Ризик виникнення алергічних ПР суттєво зростає у медичних і фармацевтичних працівників (до 30%) (Пухлик Б.М., 2004).

У жінок на 35% вища частота виникнення шкірних ПР. Також у цієї категорії хворих у 2 рази вища частота виникнення анафілактичних реакцій на введення рентгеноконтрастних ЛЗ (Lang D.M. et al., 1995; deShazo R.D., Kemp S.F., 1997; Wiffen P. et al., 2002).

Серед міського населення лікарська алергія відзначається частіше у жінок, де на 1000 чоловік такі ПР виникають у 30 жінок та у 14 чоловіків, у сільській місцевості — відповідно 20 і 11.

У людей молодого віку (31–40 років) частіше виникають ПР, ніж у дітей і людей похилого віку (deShazo R.D., Kemp S.F., 1997; Сергеев Ю.В., 2001).

Схильність до атопії не підвищує ймовірності розвитку ПР, однак може впливати на розвиток більш тяжких алергічних ПР (Adkinson N.F. Jr., 1984; Haddi E. et al., 1990; Ponvert C. et al., 1999; Bousquet P.J. et al., 2007).

Генетичний поліморфізм системи HLA (лейкоцитарні антигени людини) може свідчити про схильність до гіперчутливості (Dams L.E., Mongey A.B., 1994; Hughes A.R. et al., 2004; Pirmohamed M., 2006).

Вірусні інфекції, такі як вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), герпес також пов’ язані з підвищеною ймовірністю розвитку ПР (Gordin F.M. et al., 1984 ; van Arsdel Р.P. Jr., 1991). Таке захворювання, як кістозний фіброз, асоційоване з підвищеним ризиком розвитку ПР до антибіотиків, можливо, внаслідок застосування їх у цих пацієнтів (Parmar J.S., Nasser S., 2005).

Протеїни, високомолекулярні пептиди і ЛЗ, що можуть гаптенувати протеїни сироватки крові, частіше викликають IgЕ-опосередковані реакції (deShazo R.D., Kemp S.F., 1997). Ацетилсаліцилова кислота і НПЗП можуть спричиняти загострення хронічної кропив’янки (Mathelier-Fusade P., 2006), інгібітори АПФ — викликати та погіршувати перебіг ангіоневротичного набряку у осіб із підвищеною чутливістю (Slater E.E. et al., 1988; Vleeming W. et al., 1998; Agostoni A., Cicardi M., 2001; Kostis J.B. et al., 2005).

Найнебезпечнішим ризик-фактором розвитку алергічної ПР є наявність в анамнезі пацієнта ПР на такий самий або схожий компонент ЛЗ (Adkinson N.F.Jr., 1984).

Ризик-фактори, які сприяють виникненню ПР, наведені у табл. 5.

Із вищенаведеного витікає, що серед усього загалу ПР найчастіше виникають ПР типу В (які не залежать від дози) та реакції типу А (які залежать від дози) (Delage C., Irey N.S., 1972; Овчинникова Е.А., 2003; Астахова А.В., Лепахин В.К., 2004; Викторов А.П. и соавт. (ред.), 2007).

Важливим завданням, яке постає перед лікарем, у разі виникнення ПР, є оцінка ПР та її диференціація. У контексті подальшої тактики ведення хворого має значення вміння лікаря відрізняти реакції типу В (які не залежать від дози) від реакцій типу А (які залежать від дози).

Якщо прояви ПР зумовлені механізмом дії ЛЗ, його токсичність зменшується при зниженні дози ЛЗ, це вірогідніше за все свідчитиме про належність цієї ПР до типу А. Якщо все ж таки встановлено, що ПР не залежить від дози, то за можливістю реакції гіперчутливості повинні бути диференційовані на дійсно алергічні, тобто імунологічні, та неімунологічні. Клінічна оцінка випадку має найважливіше значення для оцінки ПР, разом із відповідними шкірними пробами та лабораторними тестами, якщо такі валідовані та доступні. Оцінка фахівця потрібна:

• для ранньої оцінки можливих ПР ЛЗ, коли механізм реакції неясний;
• для консультаційної допомоги, щоб відрізнити реакції на сірковмісні антибіотики від реакцій на сірковмісні ЛЗ, які не містять антибіотиків, або дієтичні сульфіти;
• для оцінки тяжких реакцій, таких як токсичний епідермальний некроліз;
• у разі, якщо неможливо уникнути призначення окремих препаратів;
• для вибору прийнятного НПЗП, коли в анамнезі у пацієнта реакція на препарат цього класу;
• при можливій гіпосенсибілізації.

Проте, поки ми не зможемо краще зрозуміти механізми, які спричиняють реак­ції гіперчутливості, наш вплив на такі реакції буде залишатися обмеженим.

У будь-якому разі, якщо у пацієнта виникла ПР при медичному застосуванні ЛЗ, підхід до її ідентифікації щодо типу має бути методологічним. Перш за все потрібно встановити, чи пов’язаний розвиток ПР із ЛЗ у часі. Згодом, якщо це можливо, встановити тип реакції, діючи за алгоритмом, наведеним на рис. 1 (Mirakian R. et al., 2008).

Щодо реакцій типу В, то є декілька варіантів їх менеджменту. Після розвитку серйозних життєвозагрозливих реакцій прийом препарату необхідно припинити і ніколи не поновлювати. У менш серйозних випадках, можливо, потрібно провести провокаційне тестування. Менеджмент алергічних ПР типу В напряму залежить від механізму їх розвит­ку. Якщо існує валідований підтверджуючий тест для певного ЛЗ, то необхідно провести тестування. Якщо ж такого тесту немає (а в більшості випадків саме так і є), існує декілька підходів до управління алергічними ПР. Найпростіший (за наявності альтернативного ЛЗ) — уникати застосування цього ЛЗ. Якщо ж альтернативного ЛЗ не існує і при цьому ПР не була життєвозагрозливою та не-IgE-опосердкованою, то можна провести провокаційну пробу. Однак, якщо саме цей ЛЗ є препаратом вибору для цього пацієнта, тоді необхідно проводити гіпосенсибілізацію (Gruchalla R.S., 2003) (рис. 2).

На нашу думку (див. рис. 1 та 2), авторами представлено порядок дій лікаря у близь­ких за змістом формах (алгоритм, менедж­мент) при різних типах ПР (типу А та В).

Гіпосенсибілізацію можна проводити для багатьох ЛЗ. Її проводять після позитивного провокаційного тесту шляхом повторного застосування ЛЗ, починаючи з дуже низької дози і підвищуючи її щоразу у 2 рази, аж до досягнення терапевтичної дози. Але це можна здійснювати лише у спеціалізованому стаціонарі під наглядом алерголога. Процес гіпосенсибілізації ідентичний до провокаційного тесту, окрім того, що провокаційний тест припиняється після появи реакції, а при гіпосенсибілізації застосування ЛЗ продовжується, незважаючи на появу не дуже серйозних ПР. Механізм гіпосенсибілізації/десенсибілізації до кінця не зрозумілий. Відомо, що у деяких випадках спостерігається контро­льована дегрануляція опасистих клітин. Однак стан десенсибілізації непостійний (на відміну від специфічної імунотерапії стандартними алергенами), він підтримується лише добовою підтримувальною дозою ЛЗ. Відмова від підтримувальної добової дози призводить до повернення гіперчутливості (зазвичай протягом декількох днів), а отже, наступне застосування препарату необхідно починати з повторної гіпосенсибілізації. ЛЗ, для яких гіпосенсибілізація може бути успішною, включають алопуринол, ко-тримоксазол, β-лактамні антибіотики та ацетилсаліцилову кислоту (Thien F.C., 2006), протитуберкульозні препарати.

Висновки

Проаналізувавши сучасний стан щодо класифікації ПР ЛЗ, можна зробити висновок, що у практичній діяльності лікарів можна використовувати мікс-класифікацію ПР ЛЗ, представлену у цій статті. Ця публікація дозволить лікарям зорієнтуватися, які ЛЗ можуть спричинити виникнення певних ПР, та оцінити механізми їх розвитку. Також у статті наведено алгоритм дій лікаря, який дозволяє диференціювати ПР ЛЗ різного генезу.

Література

• Акимов В.Г. (2005) Побочные эффекты лекарственных средств: кожные проявления аллергических реакций. Журн. доказательной медицины для практикующих врачей, 7(3): 168–172.
• Астахова А.В., Лепахин В.К. (2004) Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств. Руководство по фармаконадзору. Когито-Центр, Москва, 200 с.
• Викторов А.П., Мальцев В.И., Белоусов Ю.Б. (ред.) (2007) Безопасность лекарств. Руководство по фармаконадзору. МОРИОН, Киев, 240 с.
• ВОЗ (2005) Безопасность лекарственных средств: неблагоприятные реакции на лекарства. Информационный бюллетень ВОЗ, № 293, сентябрь 2005 г.
• Дюкс М.Н. (ред.) (1995) Исследования по использованию лекарственных средств. Методы и применение. Региональные публикации ВОЗ, Европейская серия, 45. ВОЗ, Европейское региональное бюро, Копенгаген, Дания, Кыргызстан, Бишкек, 219 с.
• Зайко Н.Н., Быць Ю.В., Атаман А.В.и др. (1996) Патологическая физиология. Учебник для студентов медицинских вузов. «Логос», Киев, 548 с.
• Зайков С.В. (2009) Крапивница — актуальная проблема аллергологии и дерматологии. Новости медицины и фармации, 280 (novosti.mif-ua.com/archive/issue-8834/article-8858/).
• Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. (2003) Осложнения фармакотерапии. Медицина, Моск­ва, 544 с.
• Змушко Е.И., Белозеров Е.С. (2001) Медикаментозные осложнения. Питер, Санкт-Петербург, 448 с.
• Йегер Л. (ред.) (1986) Клиническая иммунология и аллергология. Т. 2. Медицина, Москва.
• Купчинская Ю.К., Василяуская Б.Л., Кемпенская В.В. (1972) Побочное действие лекарств. Медицина, Москва, 383 с.
• Лопатин А.С. (1992) О проблеме побочного действия лекарств. Тер. архив, 10: 5–9.
• МОЗ України (2006) Наказ від 27.12.2006 р. № 898 «Про затвердження Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування» (www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20061227_898.html).
• Мурзич А.В., Голубев М.А., Кручинин А.Д. (1999) Лекарственная аллергия. Южно-Рос. мед. журн., 2–3: 38–43.
• Овчинникова Е.А. (2003) Роль мониторинга безопасности лекарственных средств в решении проблемы их рационального использования. Качественная клин. практика, 4: 88–95.
• Пухлик Б.М. (2004) Алергічні захворювання. Навчальний посібник. Нова книга, Вінниця, 240 с.
• Пухлик Б.М., Викторов А.П., Зайков С.В. (2008) Лекарственная аллергия и побочные эффекты лекарственных средств в аллергологии. Медицина світу, Львів, 107 с.
• Пухлик Б.М., Пухлик С.М., Анисимов М.В. (2010) Лекарственная аллергия в стоматологии. Одесса, 109 с.
• Пыцкий В.И., Адрианова Н.В, Артомасова А.В. (1984) Аллергические заболевания. Медицина, Москва, 272 с.
• Сергеев Ю.В. (2001) Лекарственная алергія. Лечащий врач, 3: 15–20.
• Чекман И.С. (1980) Осложнения фармакотерапии. Здоров’я, Киев, 236 с.
• Чекман І.С., Горчакова Н.О., Туманов В.А. та ін. (2001) Фармакологія. Вища школа, Київ, 598 с.
• Adkinson N.F.Jr. (1984) Risk factors for drug allergy. J. Allergy Clin. Immunol., 74(4 Pt. 2): 567–572.
• Agostoni A., Cicardi M. (2001) Drug-induced angioedema without urticaria. Drug Saf., 24(8): 599–606.
• Banerji A., Clark S., Blanda M. et al. (2008) Multicenter study of patients with angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema who present to the emergency department. Ann. Allergy Asthma Immunol., 100(4): 327–332.
• Bastuji-Garin S., Rzany B., Stern R.S. et al. (1993) Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens — Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch. Dermatol., 129(1): 92–96.
• Bigby M., Jick S., Jick H., Arndt K. (1986) Drug-induced cutaneous reactions. A report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program on 15,438 consecutive inpatients, 1975 to 1982. JAMA, 256(24): 3358–3363.
• Borda I.T., Slone D., Jick H. (1968) Assessment of adverse reactions within a drug surveillance program. JAMA, 205(9): 645–647.
• Boston Collaborative Drug Surveillance Program (1973) Drug-induced anaphylaxis: a cooperative study. JAMA, 224: 613–615.
• Bousquet P.J., Kvedariene V., Co-Minh H.B. et al. (2007) Clinical presentation and time course in hypersensitivity reactions to betalactams. Allergy, 62(8): 872–876.
• Bush W.H., Swanson D.P. (1995) Radiocontrast. Immunol. Allergy Clin. North Am., 15(3): 597–612.
• Clement P.A., Van Dishoek A., van de Wal J. et al. (1981) Nasal provocation and passive anterior rhinomanometry (PAR). Clin. Allergy, 11(3): 293–301.
• Co Minh H.B., Bousquet P.J., Fontaine C. et al. (2006) Systemic reactions during skin tests with beta-lactams: a risk factor analysis. J. Allergy Clin. Immunol., 117(2): 466–468.
• Dams L.E., Mongey A.B. (1994) Role of genetic factors in drug-related autoimmunity. Lupus, 3(6): 443–447.
• Davies D.M., Rawlings M.D., Thomson J.W. (1977) Pathogenesis of adverse drug reactions. In: D.M. Davies (ed.). Textbook on adverse drug reactions. Oxford University Press, Oxford, р. 10–31.
• De Swarte R.D. (1993) Drug allergy. In: R. Patterson, L.C. Grammer, P.A. Greenberger, C.R. Zeiss. Allergic Diseases Diagnosis and Management, 4^th ed. JB Lippincott, Philadelphia, р. 396–551.
• Delage C., Irey N.S. (1972) Anaphylactic deaths: a clinicopathologic study of 43 cases. J. Forensic Sci., 17(4): 525–540.
• deShazo R.D., Kemp S.F. (1997) Allergic reactions to drugs and biologic agents. JAMA, 278(22): 1895–906.
• Drake L.A., Dinehart S.M., Farmer E.R. et al. (1996) Guidelines of care for cutaneous adverse drug reactions. American Academy of Dermatology. J. Am. Acad. Dermatol., 35 (3 Pt. 1): 458–461.
• Gell P.G., Coombs R.R., Lachmann P.J. (1975) Clinical aspects of immunology, 3^rd ed. Blackwell Scientific Publications, Oxford, p. 1754.
• Gordin F.M., Simon G.L., Wofsy C.B., Mills J. (1984) Adverse reactions to trimethoprim-sulfamethoxazole in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Ann. Intern Med., 100(4): 495–499.
• Gruchalla R.S. (2001) Drug metabolism, danger signals, and druginduced hypersensitivity. J. Allergy Clin. Immunol., 108(4): 475–488.
• Gruchalla R.S. (2003) 10. Drug allergy. J. Allergy Clin. Immunol., 111(2 Suppl.): S548–S559.
• Haddi E., Charpin D., Tafforeau M. et al. (1990) Atopy and systemic eactions to drugs. Allergy, 45(3): 236–239.
• Hughes A.R., Mosteller M., Bansal A.T. et al. (2004) Association of genetic variations in HLA-B region with hypersensitivity to abacavir in some, but not all, populations. Pharmacogenomics, 5(2): 203–211.
• Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology (2005) The diagnosis and management of anaphylaxis: an updated practice parameter. J. Allergy Clin. Immunol., 115(3 Suppl. 2): S483–S523.
• Kostis J.B., Kim H.J., Rusnak J. et al. (2005) Incidence and characteristics of angioedema associated with enalapril. Arch. Intern. Med., 165(14): 1637–1642.
• Lang D.M., Alpern M.B., Visintainer P.F., Smith S.T. (1995) Gender risk for anaphylactoid reaction to radiographic contrast media. J. Allergy Clin. Immunol., 95(4): 813–817.
• Mathelier-Fusade P. (2006) Drug-induced urticarias. Clin. Rev. Allergy Immunol., 30(1): 19–23.
• Mirakian R., Ewan P.W., Durham S.R. et al. (2008) BSACI guidelines for the management of drug allergy. Clin. Exp. Allergy, 39(1): 43–61.
• Molinaro G., Cugno M., Perez M. et al. (2002) Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated angioedema is characterized by a slower degradation of des-arginine(9)-bradykinin. J Pharmacol. Exp. Ther., 303(1): 232–237.
• Moneo I., Alday E., Sanchez-Agudo L. et al. (1995) Skin-prick tests for hypersensivity to alfa-amylase preparations. Occup. Med. (Lond.), 45(3): 151–155.
• Morimoto T., Gandhi T.K., Fiskio J.M. et al. (2004) Development and validation of a clinical prediction rule for angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough. J. Gen. Intern. Med., 19(6): 684–691.
• Parmar J.S., Nasser S. (2005) Antibiotic allergy in cystic fibrosis. Thorax, 60(6): 517–520.
• Pawankar R., Canonica G.W., Holgate S.T., Lockey R.F. (2011) WAO White Book on Allergy 2011–2012: Executive Summary (www.worldallergy.org/publications/wao_white_book.pdf).
• Pirmohamed M. (2006) Genetic factors in the predisposition to druginduced hypersensitivity reactions. AAPS J., 8(1): E20–26.
• Ponvert C., Le Clainche L., de Blic J. et al. (1999) Allergy to beta-lactam antibiotics in children. Pediatrics, 104(4): e45.
• Powell R.J., Du Toit G.L., Siddique N. et al. (2007) BSACI guidelines for the management of chronic urticaria and angio-oedema. Clin. Exp. Allergy, 37(5): 631–650.
• Rosenow E.C. 3rd, Myers J.L., Swensen S.J., Pisani R.J. (1992) Drug-induced pulmonary disease. An update. Chest, 102(1): 239–250.
• Roujeau J.C., Stern R.S. (1994) Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N. Engl. J. Med., 331(19): 1272–1285.
• Royer R.J. (1997) Mechanism of action of adverse drug reactions: an overview. Pharmacoepidemiol. Drug Saf., 6(Suppl. 3): S43–50.
• Slater E.E., Merrill D.D., Guess H.A. et al. (1988) Clinical profile of angioedema associated with angiotensin converting-enzyme inhibition. JAMA, 260(7): 967–970.
• Stevenson D.D. (1998) Adverse reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Immunol. Allergy Clin. North Am., 18: 773–798.
• Svensson C.K., Cowen E.W., Gaspari A.A. (2001) Cutaneous drug reactions. Pharmacol. Rev., 53(3): 357–379.
• Szczeklik A., Stevenson D.D. (2003) Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis, and management. J. Allergy Clin. Immunol., 111(5): 913–921.
• Thien F.C. (2006) 3. Drug hypersensitivity. Med. J. Aust., 185(6): 333–338.
• Van Arsdel Р.P. Jr. (1991) Pseudoallergic drug reactions. Immunol. Allergy Clin. North Am., 11: 635–644.
• Vervloet D., Durham S. (1998) Adverse reactions to drugs. BMJ, 316(7143): 1511–1514.
• Vleeming W., van Amsterdam J.G., Stri­cker B.H., de Wildt D.J. (1998) ACE nhibitor-induced angioedema. Incidence, prevention and management. Drug Saf., 18(3): 171–188.
• Wade O.L., Beelley L. (1976) Adverse reactions to drugs. 2^nd ed., London.
• Wiffen P., Gill M., Edwards J., Moore A. (2002) Adverse drug reactions in hospital patients: a systematic review of the prospective and retrospective studies. Bandolier Extra (www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/Extraforbando/ADRPM.pdf).
• World Allergy Organization (2007) Global Issues in Allergy: Answers for a Worldwide Problem. Allergic Emergencies. In: World Allergy Congress 2007 Symposium. 2–6 December 2007, Bangkok, Thailand, 44 p. (www.worldallergy.org/educational_programs/world_allergy_forum/philadelphia2006/syllabus_book.pdf).

Адреса для листування:
Матвєєва Олена Валеріївна
03151, Київ, вул. Ушинського, 40
Державний експертний центр МОЗ України, Управління післяреєстраційного нагляду