Место бетаксолола в лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Катехоламины (адреналин, норадреналин, допамин) — главные эффекторы СНС — синтезируются и поступают в кровоток из мозгового слоя надпочечников. Эти вещества участвуют в регуляции множества физиологических функций, в частности именно они отвечают за единую реакцию организма на стресс, направленную на поддержание гомеостаза.

В конце 1940-х годов выявлены и описаны динамические белковые образования в клеточных мембранах, выполняющие роль передатчиков сигналов в клетку для запуска цепи биологических внутриклеточных процессов под воздействием эндогенных катехоламинов, которые назвали α- и β-адренорецепторами (АР). Позднее выделены β₁-АР (расположены в сердце) и β₂-АР (расположены преимущественно в бронхах, гладкомышечных клетках сосудистой стенки, скелетных мышцах, поджелудочной железе), стимуляция которых обусловливает различные физиологические эффекты. Так, стимуляция β₁-АР приводит к учащению синусового ритма, улучшению внутрисердечной проводимости, повышению возбудимости миокарда, усилению его сократимости (положительные хроно-, дромо-, батмо-, инотропный эффекты), снижению моторики желудочно-кишечного тракта и тонуса миометрия, повышению выброса инсулина поджелудочной железой. Стимуляция β₂-АР приводит к расслаблению гладких мышц бронхов и сосудов, повышению выброса ренина почками, увеличению гликогенолиза в мышцах и печени. Существуют также β₃-АР, локализованные преимущественно на мембранах адипоцитов и участвующие в термогенезе и липолизе.

Все нейрогормональные системы, включая СНС, обладают двояким действием на организм человека. С одной стороны проявляется защитный эффект — функциональный, компенсаторный, адаптационный, с другой — разрушающий, пролиферативный, дезадаптационный, приводящий к срыву компенсаторных механизмов. СНС активируется при самых различных физиологических и патологических состояниях — физической нагрузке, эмоциональном напряжении, кровопотере и многих других. Постоянное повышение симпатического тонуса может приводить к неблагоприятным изменениям в сердечно-сосудистой системе вследствие повышенного уровня норадреналина в плазме крови, а также к развитию метаболических нарушений.

Одним из ведущих признаков гиперактивации СНС является повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое. Именно ЧСС является ключевым фактором, определяющим потребление миокардом кислорода и время диастолического расслабления желудочков, когда коронарный синус наполняется кровью (снижение ЧСС благоприятно повышает ишемический порог). Хроническая активация СНС играет существенную роль не только в возникновении ишемии миокарда вследствие рефлекторной тахикардии и коронарной вазоконстрикции, но и в развитии артериальной гипертензии (АГ), повышении коронарного риска, являясь предиктором сердечно-сосудистой и общей смертности (Cohn J.N. et al., 1984; Leimbach W.N.Jr. et al., 1986; Swedberg K. et al., 1990; Julius S., Gudbrandsson T., 1992; Neri Serneri G.G. et al., 1993).

Клинические данные последних десятилетий продемонстрировали наличие существенной связи между ЧСС и смертностью у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и АГ, позволяющей предположить аналогичную тенденцию в популяции в целом (Singh B.N., 2001). Прогностическое значение величины ЧСС показано в крупных эпидемиологических исследованиях (в частности во Фремингемском и исследовании Goteborg), подтвердивших взаимосвязь между риском внезапной смерти и стойким повышением ЧСС (Wilhelmsen L. et al., 1986; Goldberg R.J. et al., 1996).

Влияние уровня ЧСС в покое на общую и сердечно-сосудистую смертность при хронической ИБС изучали в течение 15 лет. Отмечен достоверно более высокий уровень общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с более высокой ЧСС в сравнении с низкой. Показано, что уровень ЧСС в покое >80–85 уд./мин не является нормальным (Diaz A. et al., 2005).

Выявлена тесная корреляционная связь между высокой ЧСС в покое и риском внезапной смерти не только у пациентов с ССЗ, но и у предположительно здоровых лиц (Jouven X. et al., 2005). В Парижском проспективном исследовании с участием 5713 мужчин в возрасте 42–53 лет без признаков заболевания показано, что риск кардиальной смерти при более высокой ЧСС в 3,5 раза выше, чем при более низкой ЧСС (Jouven X. et al., 2005). В недавнем метаанализе 11 исследований, включавших 156 374 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и проведенным коронарным вмешательством определяли ЧСС для оценки прогноза. Установлено, что уровень внутрибольничной смертности значительно выше в группе повышенного ЧСС по сравнению с группой с более низким (суммарный относительный риск (ОР) 2,04; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,80–2,30; р<0,0001). У лиц с повышенным ЧСС возрастал риск долгосрочной смертности по сравнению с пациентами с более низкой ЧСС (ОР 1,63; 95% ДИ 1,27–2,10; р=0,008). Объединенные результаты показали, что повышенная ЧСС во время нагрузки и в покое связана с повышением смертности пациентов с ОКС (объединенный ОР 1,88; 95% ДИ 1,02–3,47; p=0,04 и объединенный ОР 2,14; 95% ДИ 1,37–3,33; p<0,0001 соответственно) (Xu T. et al., 2016).

Цель другого исследования заключалась в изучении изменений в сохранности миокарда по результатам магнитно-резонансной томографии сердца в зависимости от ЧСС при госпитализации у 187 пациентов со STEMI с успешной и своевременно проведенной реперфузией. Полученные результаты свидетельствуют о том, что высокая ЧСС до проведения коронарной ангиопластики у пациентов со STEMI и своевременной реперфузией связана с уменьшением количества спасенного миокарда. В частности зона спасенного миокарда значительно уменьшается при ЧСС >85 уд./мин (Arcari L. et al., 2015).

С активацией СНС связывают развитие поражения органов-мишеней — сердца, почек, сосудистой стенки, головного мозга. Повышение активности симпатической стимуляции сердца способствует не только его гипертрофии и фиброзу, но и развитию нарушений ритма, в том числе опасных для жизни.

В прогрессировании дисфункции и ремоделировании миокарда при ССЗ и хронической сердечной недостаточности (ХСН) значительная роль принадлежит повышению активности не только СНС, но и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), между которыми существует тесная патогенетическая взаимосвязь. Ангиотензин II влияет на высвобождение и обратный захват норадреналина посредством связывания с пресинаптическими АР постганглионарных волокон, а также стимулирует СНС, действуя на центральные механизмы регуляции (Kannan H. et al., 1991; Hilgers K.F. et al., 1993). В то же время стимуляция β₁-АР юкстагломерулярного аппарата клубочков почек приводит к увеличению синтеза ренина и активации РААС, в результате чего повышается уровень АД, а также происходит задержка натрия и жидкости в организме (Weber F. et al., 1983).

Повышенная активность СНС также играет роль в развитии и прогрессировании атеросклеротического процесса (Kaplan J.R. et al., 1991). В эксперименте показано, что адреналин и норадреналин вызывают атеросклероз даже при отсутствии повышения уровней АД и общего холестерина (Pauletto P. et al., 1991).

Кроме этого, гиперактивация СНС приводит к изменению реологических свойств крови, повышению агрегации тромбоцитов (посредством стимуляции β₁-АР тромбоцитов) и способствует тромбогенезу.

Наконец чрезвычайно пагубны метаболические последствия симпатической активации, которая играет важнейшую роль в формировании инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, а также способствует нарушению нормальной функции эндотелия. Гиперактивность СНС играет ключевую роль в развитии метаболического синдрома, характеризующегося сочетанием высокого АД и нарушений метаболизма глюкозы и липидов (Lönnroth P., Smith U., 1983; Bonora E. et al., 2000).

Несомненным прорывом в контроле пагубного влияния хронической симпатической гиперактивации на сердечно-сосудистую систему и течение ССЗ стало открытие Дж. Блеком в середине 1950-х годов нового класса лекарственных препаратов — блокаторов β-АР. Нобелевский комитет сравнил клиническую значимость блокаторов β-АР в кардиологии с открытием 200 лет назад дигиталиса и в 1988 г. присудил Дж. Блеку Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Первым препаратом для эффективной защиты β-АР сердечной мышцы от влияния катехоламинов у пациентов со стенокардией стал пропранолол, клиническое применение которого началось в 1964 г. В современной фармакотерапии блокаторы β-АР занимают ведущее место в лечении при кардиоваскулярной патологии, что нашло подтверждение во многочисленных многоцентровых исследованиях, рекомендациях Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology — ESC), Украинской ассоциации кардиологов по лечению АГ, ИБС, нарушений ритма сердца, ХСН (Beresford R., Heel R.C., 1986; López-Sendón J. et al., 2004; Swedberg K. et al., 2005; Коваленко В.М. та співавт. (ред.), 2007; Mancia G. et al., 2007). Сегодня блокаторы β-АР показаны пациентам с гипертрофической кардиомиопатией, интоксикацией сердечными гликозидами, синдромом удлиненного Q—Т, тетрадой Фалло, митральным стенозом. Перечень показаний к их применению также включает профилактику мигрени, эссенциальный тремор, абстинентный синдром, ситуативную тревогу, тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, глаукому, портальную гипертензию, желудочно-кишечное кровотечение (Hollenberg N.K., 2005).

За годы широкого клинического применения препараты, блокирующие АР, существенно изменились, стали более безопасными и удобными в применении. Наряду с хорошо известными классовыми эффектами каждый блокатор β-АР обладает индивидуальными характеристиками, отличающими его от других представителей группы: селективностью, липо- или гидрофильностью, внутренней симпатомиметической активностью, мембраностабилизирующими свойствами, способностью вызывать периферическую вазодилатацию. Немаловажное значение имеют такие фармакокинетические отличия блокаторов β-АР, как период полувыведения, продолжительность действия, связь с белками плазмы крови, эффект первого прохождения через печень, выделение почками и/или печенью, биодоступность, колебания концентрации в крови (Beresford R., Heel R.C., 1986; Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1996; Белоусов Ю.Б. и соавт., 2003; López-Sendón J. et al., 2004).

Наибольшее распространение получили селективные блокаторы β-АР. Высокая селективность блокаторов β-АР снижает риск развития побочных эффектов и расширяет возможности их применения при некоторых сопутствующих заболеваниях, например при бронхоспастических состояниях (отсутствие блокирования β₂-АР, расположенных преимущественно в легких).

Особое место среди блокаторов β-АР занимает бетаксолол, обладающий рядом фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, которые выделяют его из числа других блокаторов β-АР. Бетаксолол применяют в клинической практике около 30 лет, и, благодаря исключительным качествам, он по-прежнему остается одним из наиболее востребованных блокаторов β-АР. В Украине широко применяют генерик бетаксолола — препарат Бетак («Medochemie Ltd»). Исследование его биоэквивалентности с оригинальным препаратом показало абсолютное совпадение фармакокинетических кривых на протяжении 60 ч после однократного приема генерического и оригинального бетаксолола.

Высокая степень селективности обеспечивает фармакодинамические эффекты бетаксолола — контроль тахикардии покоя и тахикардии, вызываемой физической нагрузкой, что особенно важно у пациентов с АГ, ИБС, нарушениями ритма сердца (Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1996; Белоусов Ю.Б., Малая И.П., 1997). Индекс β₁-селективности бетаксолола составляет 2,4 (бисопролола — 2,4, атенолола — 1,7, метопролола — 1,1). Селективность является дозозависимой и значительно снижается или исчезает при применении в высоких (выше терапевтических) дозах, а β₁-селективность сохраняется даже при высоких дозах препарата (80 мг/сут), не применяемых на практике (López-Sendón J. et al., 2004).

Учитывая различную липофильность клеточных мембран тканей разных органов при равных прочих условиях, органопротекторный эффект характерен для препаратов, обладающих выраженными жирорастворимыми свойствами. Эти свойства особенно важны в лечении пациентов с ССЗ, в первичной и вторичной их профилактике. Фармакокинетические свойства бета­ксолола в определенной мере связаны с его высокой липофильностью, которая обеспечивает не только хорошее всасывание в желудочно-кишечном тракте (>95%), но и быстрое достижение максимальной концентрации в плазме крови (через 2–4 ч после приема в дозе 20 мг). Этот фармакокинетический эффект дополнительно усиливается отсутствием «первого прохождения» через печень, в связи с чем суточные дозы бетаксолола имеют минимальные различия как у одного и того же пациента, так и у разных больных. Не менее важным проявлением липофильности бетаксолола является его способность проникать через гематоэнцефалический барьер в цереброспинальную жидкость, ингибировать центральные β₁-АР и таким образом оказывать антигипертензивное и антиаритмическое действие.

Бетаксолол отличается высоким уровнем биодоступности (80–89%), а также наиболее длительным периодом полувыведения (14–22 ч) и продолжительностью действия (≥24 ч) по сравнению с другими блокаторами β-АР, что обеспечивает эффективность препарата при приеме 1 раз в сутки и, что особенно важно — в предутренние часы (Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1996; Белоусов Ю.Б., Малая И.П., 1997).

Несомненным преимуществом бетаксолола является двойной путь выделения с участием печени (85%) и почек (15%). Сбалансированный клиренс препарата позволяет применять его в общепринятой дозе у пациентов с нарушением функции печени и почек, при этом коррекция дозы необходима только у больных с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

В настоящее время блокаторы β-АР входят в состав пяти основных антигипертензивных препаратов, рекомендуемых экспертами ESC для лечения АГ (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) (López-Sendón J. et al., 2004; Mancia G. et al., 2007). По способности снижать уровень АД они не уступают другим антигипертензивным препаратам. При лечении пациентов с АГ предпочтение следует отдавать высокоселективным блокаторам β-АР с пролонгированным действием (24 ч), предотвращающим утренние подъемы АД. Согласно рекомендациям ESC по лечению АГ, дополнительными показаниями к назначению блокаторов β-АР, то есть делающими их выбор оптимальным, являются наличие стенокардии, перенесенного инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, тахиаритмии (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) (López-Sendón J. et al., 2004; Mancia G. et al., 2007). Блокаторы β-АР показаны для снижения уровня АД у пациентов с предположительным или подтвержденным диагнозом диссекции аорты (класс рекомендаций I, уровень доказательности С). Учитывая особенности патогенеза АГ, а именно участие симпатоадреналовой системы в ее формировании, и воздействие, которое оказывают блокаторы β-АР на ее активность, можно сделать вывод, что их также целесообразно применять на ранних стадиях АГ, в особенности при наличии симптомов гиперсимпатикотонии.

Основными параметрами, контролируемыми бетаксололом, закономерно являются уровень АД, ЧСС, ритм сердца, проявления ишемии миокарда, что подтверждено во многочисленных исследованиях (Beresford R., Heel R.C., 1986; Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1996; Белоусов Ю.Б., Малая И.П., 1997; López-Sendón J. et al., 2004).

Бетаксолол эффективен в лечении при АГ: снижение АД до целевых уровней при его применении достигнуто у 68–84% пациентов (Beresford R., Heel R.C., 1986; Свищенко Е.П. и соавт., 2002; López-Sendón J. et al., 2004; Минушкина Л.О. и соавт., 2007). Причем снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД при применении бетаксолола в течение 28 дней было достоверным не только в покое, но и при максимальной нагрузке на тредмиле (Минушкина Л.О. и соавт., 2007).

Важнейшими современными требованиями, предъявляемыми к антигипертензивным препаратам, являются длительность (≥24 ч) и стабильность антигипертензивного эффекта при однократном приеме с достижением коэффициента Т/Р (through/peak ratio) >50%. В открытом рандомизированном проспективном сравнительном клиническом исследовании проводили амбулаторное суточное мониторирование АД (СМАД) до и после 3 мес применения блокаторов β-АР. Соотношение коэффициента T/P, определенное для бетаксолола, превышало 66%, что гарантирует удовлетворительный антигипертензивный эффект на протяжении суток (Soucek M. et al., 2006). В другом исследовании проводили СМАД больным АГ с целью оценки почасового антигипертензивного эффекта бетаксолола в дозе 15 мг, применяемой 1 раз в сутки, на протяжении 24 ч с использованием индекса сглаженности (smoothness index — SI). Вычисленное значение SI составило 1,03±0,65 (95% ДИ 0,80–1,26) и 1,27±0,89 (95% ДИ 0,95–1,59) для САД и ДАД соответственно, что свидетельствует о стабильном и равномерном на протяжении всех 24 ч антигипертензивном эффекте бетаксолола (Rihácek I. et al., 2007).

СМАД позволяет получить наиболее достоверные данные не только об уровне повышения АД на протяжении суток, но и дает возможность оценить его вариабельность в дневное и ночное время, судить о нарушениях циркадного ритма АД, рассчитать скорость и величину утреннего подъема АД (Rihácek I. et al., 2007). Анализ СМАД при лечении АГ бетаксололом, проведенный в ряде исследований, представляет во многом сходные результаты. Применение препарата в дозе 20 мг/сут способствовало достоверному снижению средних, дневных и ночных значений САД и ДАД, снижению индексов «нагрузки давлением» для САД и ДАД днем в 2,5 раза, ночью — в 1,7 и 2,8 раза для САД и ДАД соответственно, уменьшению индексов времени АГ в течение суток в 2,3 и 2,9 раза по показателям САД и ДАД соответственно (Свищенко Е.П. и соавт., 2002).

Бетаксолол оказывал избирательное влияние на уровень АД ночью, снижал величину утреннего подъема АД, особенно у пациентов с циркадным ритмом АД типа night peaker, снижал уровень АД у пациентов с недостаточным снижением АД в ночные часы (non-dipper) и не влиял на нормальный циркадный ритм АД (Свищенко Е.П. и соавт., 2002; Поливода С.Н. и соавт., 2003; Соболева Г.Н. и соавт., 2006).

Важной особенностью бетаксолола является сохранение низкого уровня САД и ДАД перед очередным приемом препарата, то есть «прикрытие» подъема АД в утренние часы (Белоусов Ю.Б., Малая И.П., 1997). При сравнении эффективности бетаксолола и метопролола у больных АГ в сочетании со стенокардией напряжения установлено, что антигипертензивное действие бета­ксолола в средней суточной дозе 10 мг не уступает действию метопролола в средней суточной дозе 150 мг, однако при пропуске приема бетаксолола отмечено сохранение целевых уровней САД и ДАД у пациентов в течение 48 ч, в то время как уровень АД при пропуске дозы метопролола начинал повышаться уже через 16–18 ч (Андержанова А.А. и соавт., 2009).

Характерное для бетаксолола позитивное действие на уровень ночного АД, способность снижать скорость и величину утреннего подъема АД, феномен «прикрытия» подъема АД являются несомненными достоинствами препарата, позволяющими предупредить сердечно-сосудистые катастрофы, характерные именно для ранних утренних часов.

Сравнение бетаксолола и других блокаторов β-АР (атенолола, пропранолола, метопролола и др.) продемонстрировало сходный по значимости антигипертензивный эффект. Вместе с тем бета­ксолол выгодно отличался от других блокаторов β-АР большей продолжительностью действия, отсутствием синдрома отмены, более существенным контролем уровня АД ночью и в предутренние часы (Beresford R., Heel R.C., 1986; Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1996; Андержанова А.А. и соавт., 2009). В случае недостаточного антигипертензивного ответа при приеме бета­ксолола его комбинация с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, диуретиками или дигидропиридиновыми антагонистами кальция увеличивала число пациентов, достигших целевых уровней АД (Chrysant S.G. et al., 1991).

Целью открытого многоцентрового исследования SELena была оценка терапевтического эффекта и безопасности применения бетаксолола в дозе 20 мг при легкой и умеренной АГ у женщин с климактерическим синдромом в условиях обычной медицинской практики (Глезер М.Г., 2008). Обоснованием для выбора высокоселективного блокатора β-АР в качестве основного антигипертензивного препарата были данные о том, что значительную роль в формировании климактерических проявлений играет, вероятно, повышенная активность СНС (Freedman R.R., 2005). Так, известно, что приливы сопровождаются выраженной тахикардией, кроме того, у женщин в постменопаузальный период отмечают нарушения ортостатической устойчивости, чаще по типу вторичной гиперсимпатикотонии с выраженной ортостатической тахикардией (Москаленко Н.П., Глезер М.Г., 1980). Под наблюдением находились 247 женщин (средний возраст — 57±5 лет) в постменопаузальный период со слабой или умеренной выраженностью климактерической симптоматики и АГ продолжительностью 7,8±6,8 года (в среднем САД — 160±10 мм рт. ст., ДАД — 97±5 мм рт. ст., ЧСС — 76±8 уд./мин). В течение 12 нед женщины получали бетаксолол в суточной дозе 20 мг, при необходимости (78 (32%) женщин) спустя 4 нед терапии дополнительно назначали гипотиазид в дозе 12,5 или 25 мг. Через 3 мес терапии целевой уровень АД достигнут у 88% пациенток, уровень САД составил 126±10 мм рт. ст., ДАД — 78±6 мм рт. ст., ЧСС — 63±6 уд./мин. Отмечено достоверное снижение исходно повышенного пульсового АД (с 62 до 48 мм рт. ст.). Существенных изменений в биохимических показателях крови не выявлено. Нежелательные явления, главным образом брадикардия и гипотония, отмечены у 23 (9%) женщин. Применение бетаксолола в дозе 20 мг (при необходимости в сочетании с гипотиазидом) позволило не только достичь целевых значений АД, но и улучшить самочувствие, качество жизни у большинства пациенток с АГ в период постменопаузы (Москаленко Н.П., Глезер М.Г., 1980).

Наиболее частыми показаниями для назначения блокаторов β-АР являются сочетание АГ со стенокардией, тахикардией, перенесенным инфарктом миокарда (Chobanian A.V. et al., 2003; Mancia G. et al., 2007). Поскольку тахикардию в покое выявляют у >⅓ пациентов с неосложненной АГ, применение блокаторов β-АР целесообразно в большинстве таких случаев (Benn J.J. et al., 1992; Шальнова С.А. и соавт., 2005).

При сравнении антигипертензивной, антиангинальной и антиишемической эффективности селективных блокаторов β₁-АР бетаксолола и метопролола у пациентов с АГ 1–2-й степени в сочетании со стенокардией напряжения II функционального класса установлено, что на фоне монотерапии бетаксололом (n=50) целевой уровень АД был достигнут у 44 (88%) пациентов, из них 34 принимали препарат в дозе 10 мг/сут. При приеме метопролола (n=50) целевой уровень АД регистрировали у 41 (82%) пациента, при этом 30 принимали препарат в дозе 150 мг/сут. Средняя доза бетаксолола составила 10±4 мг/сут, метопролола — 150±27 мг/сут. По данным тредмил-теста толерантность к физической нагрузке достоверно возросла в обеих группах. При проведении суточного мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ) отмечено достоверное уменьшение количества ишемических депрессий сегмента ST у пациентов обеих групп. Достоверных различий в выраженности антигипертензивного, антиангинального, антиишемического действия между бетаксололом и метопрололом не выявлено (Андержанова А.А. и соавт., 2009).

О высокой антиангинальной активности бетаксолола в лечении пациентов с ИБС свидетельствует целый ряд исследований, продемонстрировавших снижение частоты приступов стенокардии, уменьшение числа эпизодов безболевой ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, повышение толерантности к физической нагрузке по данным велоэргометрии (Alpert M.A. et al., 1986; McLenachan J.M. et al., 1992; Белоусов Ю.Б. и соавт., 2003). Сопоставление эффективности бетаксолола и атенолола при лечении пациентов с ИБС убедительно показало более выраженный антиишемический эффект первого, что выражалось в снижении частоты болевых приступов и уменьшении депрессии сегмента ST (Бело­усов Ю.Б. и соавт., 2003).

Наряду с антиишемическими свойствами бетаксолола следует отметить относительно благоприятное его действие на метаболические факторы сосудистого риска по сравнению с другими блокаторами β-АР: менее выраженное влияние на проатерогенные показатели, отсутствие влияния на уровень липопротеидов высокой плотности, метаболизм глюкозы. Эти обстоятельства имеют немаловажное значение при лечении АГ в сочетании с ИБС и сахарным диабетом.

Характерным свойством селективных блокаторов β-АР является угнетение автоматизма синусового узла и снижение частоты возникновения эктопических очагов в миокарде. По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, бетаксолол снижал частоту эпизодов тахикардии на 98,2% и, соответственно, повышал частоту эпизодов брадикардии на 45,6% (Alpert M.A. et al., 1986), вызывал выраженное снижение суточной эктопической желудочковой активности у пациентов с исходными их высокими показателями, превосходящее аналогичные эффекты бисопролола и метопролола (Воронков Л.Г. и соавт., 2006).

Нарушения симпато-парасимпатической регуляции сосудистого тонуса с преобладанием симпатической активности отражает увеличение вариабельности ритма сердца (ВРС), что имеет важное значение в патогенезе АГ, ИБС, нарушений ритма. Симпатическое влияние на ритм сердца осуществляется эфферентной центральной импульсацией, АР артерии синусового узла; в парасимпатической регуляции участвуют рецепторы легочной паренхимы. Несомненную роль в регуляции вегетативного равновесия выполняют барорефлекторные, нейрогуморальные, метаболические факторы (Фуштей И.М. и соавт., 2005).

Бетаксолол как высокоселективный блокатор β-АР с наибольшим периодом полувыведения имеет существенные предпосылки для позитивного влияния на ВРС, что подтверждено в клинических исследованиях. После 4-недельного применения бета­ксолола отмечено снижение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС), недостоверное повышение активности парасимпатического ее сегмента с нормализацией у большинства пациентов симпатико-парасимпатического баланса. Положительная динамика показателей ВРС на фоне лечения бетаксололом свидетельствует о благоприятном влиянии препарата на автономный дисбаланс регуляции ритма сердца (Поливода С.Н. и соавт., 2003; Фуштей И.М. и соавт., 2005). Зарегистрированы отличия влияния бетаксолола на ВРС в зависимости от возраста: у пациентов молодого возраста целевой уровень АД и нормализация ВРС достигнуты в 90,2% случаев, при этом происходило снижение избыточного симпатического действия, повышение парасимпатической активности, нормализация вегетативного баланса; у пациентов пожилого возраста с АГ нормализация АД достигнута в 53,1% случаев, при этом наряду с угнетением автономной регуляции (симпатической и парасимпатической) отмечено повышение роли гуморальной составляющей частотного спектра, что указывает на необходимость проведения комбинированной терапии (Фуштей И.М. и соавт., 2005). При изучении влияния бетаксолола в дозе 10 мг/сут на ВРС у больных инфарктом миокарда также установлено значительное и положительное воздействие на сердечный ритм и объективный статус пациентов (Latfullin I.A., Ishmurzin G.P., 2002).

Открытое многоцентровое исследование у 1352 пациентов с аортокоронарным шунтированием, рандомизированных для применения бетаксолола или метопролола, ставило целью оценить эффективность и безопасность блокаторов β-АР и определить, может ли профилактика фибрилляции предсердий (ФП) бетаксололом снизить госпитализацию и экономические затраты после кардиохирургического вмешательства. Основными конечными точками были 30-дневная смертность, внутрибольничная ФП (конечные точки безопасности), длительность госпитализации и иммобилизации, качество жизни, а также вышеуказанная конечная точка плюс внутрибольничное эмболическое событие, брадикардия, желудочно-кишечные симптомы, нарушения сна. Согласно результатам исследования по эффективности и без­опасности бетаксолол превосходил метопролол в отношении профилактики ранней послеоперационной ФП, поскольку вероятность последней при его применении после проведения аортокоронарного шунтирования была ниже, чем при приеме метопролола (р<0,0001). Приверженность пациентов терапии в группе бетаксолола была хорошей, общее состояние улучшилось из-за сокращения госпитализации и иммобилизации с последующим улучшением психологического статуса, снижением частоты развития аритмии и отсутствием выраженных побочных эффектов (Iliuta L. et al., 2009).

Активация СНС при ХСН исходно направлена на сохранение нормального функционирования сердца. Однако длительное и чрезмерное повышение уровня норадреналина в плазме крови сопряжено с кардиотоксическим влиянием и ухудшением прогноза у больных ХСН. В этой связи назначение блокаторов β-АР у пациентов с ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) является патогенетически обоснованным. В стандартах лечения ХСН рекомендованы такие блокаторы β-АР, как бисопролол, метопролол, карведилол, небиволол, эффективность которых доказана во многочисленных многоцентровых рандомизированных исследованиях (MDS, CIBIS-II, COPERNICUS, MERIT-HF, SENIORS). Бетаксолол не включен в перечень блокаторов β-АР, рекомендованных для лечения при ХСН, вместе с тем результаты ряда многоцентровых исследований подтверждают его позитивное влияние на кардиогемодинамику у больных АГ в сочетании с ИБС при ХСН.

Многоцентровое сравнительное исследование 8-недельной терапии бисопрололом, метопрололом, бетаксололом (ЛОКУС-ЛЖ) включало 90 пациентов в возрасте до 80 лет с ИБС, сопутствующей АГ и эхокардиографически подтвержденной систолической дисфункцией ЛЖ. Установлено благоприятное влияние бетаксолола на систолическую функцию и ремоделирование (дилатация) ЛЖ, сопоставимое с таковым при приеме бисопролола — препарата, включенного в рекомендации ESC по лечению ХСН и систолической дисфункции ЛЖ (Визир В.А., Березин А.Е., 2005; Воронков Л.Г. и соавт., 2006).

В 29 центрах Германии проведено рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование (n=255, средний возраст — 57 лет, 219 мужчин) по оценке влияния бетаксолола и карведилола на пациентов с ХСН II–III функционального класса по NYHA с фракцией выброса ≤35% или конечно-диастолическим размером ЛЖ ≥60 мм и сегментарной сократимостью ≤20% (Neri Serneri G.G. et al., 1993). Дозу назначенных препаратов титровали в течение 8 нед с 3,125 мг 2 раза в сутки с удвоением дозы каждые 2 нед для карведилола (целевая доза — 25 мг 2 раза в сутки) и с 2,5 мг 1 раз в сутки с удвоением каждые 2 нед для бетаксолола (целевая доза — 20 мг/сут). Все пациенты получали адекватное лечение с высокой долей назначения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков. В течение 8 мес терапии фракция выброса ЛЖ (как первичная конечная точка исследования) увеличилась с 30 до 43% в группе карведилола и с 31 до 43% — в группе бетаксолола. Отмечено 6 случаев сердечной смерти в группе карведилола, 2 — в группе бетаксолола; 13 и 15% пациентов в группах соответственно составили повторно госпитализированные и умершие по кардиологической причине. Частота наступления смерти, не относящейся к категории внезапной, составила 3 случая в группе карведилола, 1 — в группе бетаксолола. Результаты теста 6-минутной ходьбы увеличились в среднем на 63 и 61 м соответственно. Средние значения ЧСС снизились на 13,1 уд./мин для карведилола и 13,6 уд./мин — для бетаксолола. Улучшение качества жизни пациентов отмечено в обеих группах лечения. Брадикардия развивалась у 3,8% пациентов, получавших карведилол, и у 7,3% — принимавших бетаксолол, что определяется допол­нительными β₁-блокирующими эффектами карведилола и тропностью бета­ксолола к рецепторам дилтиа­зема; при этом такие дополнительные эффекты добавляют метаболической нейтральности исследуемым препаратам. При применении >6 мес бетаксолол и карведилол оказывали практически одинаковое влияние на показатели фракции выброса ЛЖ, функциональный класс сердечной недостаточности по NYHA, переносимость физической нагрузки и качество жизни пациентов. В связи с полученным подтверждением положительного влияния бетаксолола на систолическую функцию ЛЖ высказано предложение о необходимости проведения мультицентрового испытания влияния бетаксолола на конечные точки при клинически манифестной ХСН (Воронков Л.Г. и соавт., 2006).

Бетаксолол является препаратом первого ряда терапии при глаукоме, одной из важнейших проблем современной офтальмологии. Обладая дополнительным блокирующим действием на L-тип кальциевых каналов (Melena J. et al., 1999), бетаксолол увеличивает скорость линейного кровотока в сосудах сетчатки и диска зрительного нерва (Araie M., Muta K., 1997), снижает сосудистое сопротивление кровотока в а. ophthalmica. Бетаксолол расширяет артерии и артериолы сетчатки, предотвращает гибель ганглиозных клеток у больных глаукомой. Способность бетаксолола взаимодействовать с кальциевыми каналами L-типа может играть роль в его терапевтическом эффекте при лечении пациентов с системной АГ и уменьшении количества случаев нейрональной смерти, возможной при глаукоме.

При лечении пациентов с ССЗ особое значение имеет их приверженность рекомендациям врача и назначенной фармакотерапии. Несоблюдение предписанного приема лекарственных препаратов является причиной неуспешности терапии у 50% амбулаторных пациентов (Roter D.L. et al., 1998). До 10% госпитализаций являются результатом недостаточности соблюдения рекомендаций врача по лечению, становятся дополнительными и необоснованными финансовыми затратами систем здраво­охранения и не только медицинской, но и социальной проблемой (Sullivan S. et al., 1990). По данным L.K. Newby и соавторов (2006), подобная ситуация несоблюдения режима терапии в 56% выявлена даже для пациентов с ангинозной болью (симптомная ИБС).

Принципиален при назначении блокаторов β-АР вопрос поддержания относительного постоянства их концентрации в крови, что достигается большим периодом полувыведения. Применение блокаторов β-АР с коротким периодом полувыведения с ненадлежащей частотой приема, по-видимому, может привести к неадекватной концентрации препарата в ранние утренние часы и обусловить ишемию миокарда. Особенности фармакодинамических характеристик бетаксолола наделяют его особыми клиническими свойствами среди других высокоселективных блокаторов β-АР. Так, препарат:

• обеспечивает эффективный 24-часовый контроль АД при однократном приеме;
• сохраняет целевые уровни АД при пропуске приема препарата >24 ч;
• оказывает избирательное действие на уровень АД в ночное время, не влияя на физиологический циркадный ритм АД;
• способствует уменьшению скорости утреннего прироста АД;
• не оказывает значительного влияния на ЧСС в ночной период;
• эффективно контролирует АД и ЧСС не только в покое, но и при физических, психоэмоциональных нагрузках.

При анализе приверженности пациентов лечению у больных АГ в сочетании с ИБС отмечены достоверные различия между блокаторами β-АР. В группе бетаксолола все рекомендации по приему препаратов соблюдали 86% пациентов, а в группе метопролола — 67%. Частота пропусков приема бетаксолола (по данным дневников пациентов) составила 20%, метопролола — 45% (Андержанова А.А. и соавт., 2009).

При сравнительной оценке эффективности и переносимости бетаксолола и метопролола выявлено отсутствие отрицательного влияния на показатели бронхиальной проходимости и функцио­нальное состояние миокарда, что подтверждено во многоцентровых исследованиях. Ортостатических реакций или случаев выраженной артериальной гипотензии в группах не отмечено. Ни у одного больного не развивалась брадикардия, требовавшая отмены препарата. Не зарегистрированы и случаи ухудшения атриовентрикулярной проводимости в обеих группах, не отмечены побочные эффекты, свойственные блокаторам β-АР: изменения зрения, депрессия, диспепсия, метеоризм, кожная сыпь и др. (Андержанова А.А. и соавт., 2009).

Данные представленных отечественных и зарубежных исследований в очередной раз продемонстрировали высокую клиническую эффективность бетаксолола при АГ, ИБС, нарушениях сердечного ритма, открытоугольной глаукоме, что расширяет врачебные возможности его применения в клинической практике.

Список использованной литературы

• Андержанова А.А., Гаврилов Ю.В., Сулимов В.А. (2009) Применение бетаксолола и метопролола тартрата у больных артериальной гипертонией в сочетании со стенокардией напряжения. Рац. фармакотер. кардиол., 2: 59–64.
• Белоусов Ю.Б., Вилковыский Ф.А., Леонова М.В., Маклакова Е.В. (2003) Сравнительная эффективность кардиоселективных пролонгированных бета-адреноблокаторов у больных артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца. Фарматека, 6(69): 48–51.
• Белоусов Ю.Б., Малая И.П. (1997) Клиническая фармакология бетаксолола (Локрена®). Москва, с. 25–28.
• Визир В.А., Березин А.Е. (2005) Эффективность бетаксолола у пациентов с асимптомной сердечной недостаточностью, развившейся вследствие ишемической болезни сердца. Укр. кардиол. журн., 3: 107–111.
• Воронков Л.Г., Визир В.А., Волков В.И. и др. (2006) Сравнительное исследование селективных бета-адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией и дисфункцией левого желудочка: результаты многоцентрового исследования ЛОКУС-ЛЖ (Локрен® в Украине при Систолической дисфункции Левого Желудочка). Укр. кардіол. журн., 2: 43–47.
• Глезер М.Г. (2008) Подтверждение безопасности и терапевтического эффекта бетаксолола при лечении легкой и умеренной артериальной гипертензии у женщин с климактерическим синдромом. Пробл. жен. здор., 2(3): 12–22.
• Коваленко В.М., Лутай М.І., Сіренко Ю.М. (ред.) (2007) Серцево-судинні захворювання. Класифікація, стандарти діагностики та лікування кардіологічних хворих. Київ, 128 с.
• Минушкина Л.О., Савельева Е.Г., Затейщиков Д.А. (2007) Эффективность бетаксолола у больных артериальной гипертонией. Кардиоваск. тер. профил., 6(5): 204–208.
• Москаленко Н.П., Глезер М.Г. (1980) Изменение кровообращения в ортостатическом положении и при физической нагрузке у женщин с климактерическим синдромом. Кардиология, 5: 65–68.
• Поливода С.Н., Черепок А.А., Соловьюк А.О. (2003) Динамика суточного профиля артериального давления и вариабельность сердца у пациентов с гипертонической болезнью под влиянием бетаксолола. Укр. кардиол. журн., 3: 66–70.
• Свищенко Е.П., Безродная Л.В., Мищенко Л.А. и др. (2002) Оценка влияния бетаксолола (Локрена) на суточный профиль артериального давления и церебральную динамику у пациентов с гипертонической болезнью. Укр. мед. часопис, 3(29): 46–51.
• Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. (1996) β-адреноблокаторы. Информатик, Москва, 95 с.
• Соболева Г.Н., Карпов Ю.А., Рогоза А.Н., Кухарчук В.А. (2006) Влияние β-блокатора пролонгированного действия бетаксолола на суточный профиль артериального давления больных гипертонической болезнью. Кардиология, 5: 26–30.
• Фуштей И.М., Медведев В.В., Богослав Т.В. (2005) Влияние бетаксолола на вегетативную дисрегуляцию у больных разного возраста с гипертонической болезнью. Укр. кардиол. журн., 2: 48–51.
• Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. и др. (2005) Частота пульса и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования. Кардиология, 10: 45–50.
• Alpert M.A., Singh A., Holmes R.A. et al. (1986) Effect of beta blockade with betaxolol on left ventricular systolic function in chronic stable angina pectoris and left ventricular dysfunction. Am. J. Cardiol., 57(10): 721–724.
• Araie M., Muta K. (1997) Effect of long-term topical betaxolol on tissue circulation in the iris and optic nerve head. Exp. Eye Res., 64(2): 167–172.
• Arcari L., Cimino S., De Luca L. et al. (2015) Impact of Heart Rate on Myocardial Salvage in Timely Reperfused Patients with ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: New Insights from Cardiovascular Magnetic Resonance. PLoS One, 10(12): e0145495.
• Benn J.J., Brown P.M., Beckwith L.J. et al. (1992) Glucose turnover in type I diabetic subjects during exercise. Effect of selective and nonselective beta-blockade and insulin withdrawal. Diabetes Care, 15(11): 1721–1726.
• Beresford R., Heel R.C. (1986) Betaxolol. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in hypertension. Drugs, 31(1): 6–28.
• Bonora E., Kiechl S., Oberhollenzer F. et al. (2000) Impaired glucose tolerance, Type II diabetes mellitus and carotid atherosclerosis: prospective results from the Bruneck Study. Diabetologia, 43(2): 156–164.
• Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al.; National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee (2003) The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA, 289(19): 2560–2572.
• Chrysant S.G., Chrysant C., Sadeghi M., Berlin L. (1991) Cardiac changes from beta-blocker, diuretic and minoxidil combination in hypertension. Cardiology, 78(1): 45–52.
• Cohn J.N., Levine T.B., Olivari M.T. et al. (1984) Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N. Engl. J. Med., 311(13): 819–823.
• Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M.C., Tardif J.C. (2005) Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur. Heart J., 26(10): 967–974.
• Freedman R.R. (2005) Hot flashes: behavioral treatments, mechanisms, and relation to sleep. Am. J. Med., 118 Suppl. 12B: 12–130.
• Goldberg R.J., Larson M., Levy D. (1996) Factors associated with survival to 75 years of age in middle-aged men and women. The Framingham Study. Arch. Intern. Med., 156(5): 505–509.
• Hilgers K.F., Veelken R., Rupprecht G. et al. (1993) Angiotensin II facilitates sympathetic transmission in rat hind limb circulation. Hypertension, 21(3): 322–328.
• Hollenberg N.K. (2005) The role of beta-blockers as a cornerstone of cardiovascular therapy. Am. J. Hypertens., 18(12 Pt. 2): 165S–168S.
• Iliuta L., Christodorescu R., Filpescu D. et al. (2009) Prevention of perioperative atrial fibrillation with betablockers in coronary surgery: betaxolol versus metoprolol. Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg., 9(1): 89–93.
• Jouven X., Empana J.P., Schwartz P.J. et al. (2005) Heart-rate profile during exercise as a predictor of sudden death. N. Engl. J. Med., 352(19): 1951–1958.
• Julius S., Gudbrandsson T. (1992) Early association of sympathetic overactivity, hypertension, insulin resistance, and coronary risk. J. Cardiovasc. Pharmacol., 20 Suppl. 8: S40–S48.
• Kannan H., Nakamura T., Jin X.J. et al. (1991) Effects of centrally administered angiotensin on sympathetic nerve activity and blood flow to the kidney in conscious rats. J. Auton. Nerv. Syst., 34(2–3): 201–210.
• Kaplan J.R., Pettersson K., Manuck S.B., Olsson G. (1991) Role of sympathoadrenal medullary activation in the initiation and progression of atherosclerosis. Circulation, 84(6 Suppl.): VI23–VI32.
• Latfullin I.A., Ishmurzin G.P. (2002) Autonomic nervous system function and effects of beta-adrenoblockers on heart rhythm variability in patients with myocardial infarction. Klin. Med. (Mosk.), 80(9): 22–27.
• Leimbach W.N.Jr., Wallin B.G., Victor R.G. et al. (1986) Direct evidence from intraneural recordings for increased central sympathetic outflow in patients with heart failure. Circulation, 73(5): 913–919.
• Lönnroth P., Smith U. (1983) beta-Adrenergic dependent downregulation of insulin binding in rat adipocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun., 112(3): 972–979.
• López-Sendón J., Swedberg K., McMurray J. et al.; Task ForceOn Beta-Blockers of the European Society of Cardiology (2004) Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. Eur. Heart J., 25(15): 1341–1362.
• Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al.; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology (2007) 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens., 25(6): 1105–1187.
• McLenachan J.M., Findlay I.N., Wilson J.T., Dargie H.J. (1992) Twenty-four-hour beta-blockade in stable angina pectoris: a study of atenolol and betaxolol. J. Cardiovasc. Pharmacol., 20(2): 311–315.
• Melena J., Wood J.P., Osborne N.N. (1999) Betaxolol, a beta1-adrenoceptor antagonist, has an affinity for L-type Ca2+ channels. Eur. J. Pharmacol., 378(3): 317–322.
• Neri Serneri G.G., Boddi M., Arata L. et al. (1993) Silent ischemia in unstable angina is related to an altered cardiac norepinephrine handling. Circulation, 87(6): 1928–1937.
• Newby L.K., LaPointe N.M., Chen A.Y. et al. (2006) Long-term adherence to evidence-based secondary prevention therapies in coronary artery disease. Circulation, 113(2): 203–212.
• Pauletto P., Scannapieco G., Pessina A.C. (1991) Sympathetic drive and vascular damage in hypertension and atherosclerosis. Hypertension, 17(4 Suppl.): III75–III81.
• Rihácek I., Soucek M., Frána P. (2007) The smoothness index of betaxolol hydrochloride in patients with newly diagnosed hypertension. Vnitr. Lek., 53(1): 25–30.
• Roter D.L., Hall J.A., Merisca R. et al. (1998) Effectiveness of interventions to improve patient compliance: a meta-analysis. Med. Care, 36(8): 1138–1161.
• Singh B.N. (2001) Morbidity and mortality in cardiovascular disorders: impact of reduced heart rate. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., 6(4): 313–331.
• Soucek M., Rihacek I., Frana P. (2006) A comparison of the trough-to-peak ratio of cardio-selective beta-blockers in patients with newly diagnosed hypertension. Blood Press Monit., 11(6): 337–342.
• Sullivan S., Kreling D., Hazlet T. (1990) Noncompliance with medication regimens and subsequent hospitalizations: a literature analysis and cost of hospitalization estimate. J. Res. Pharmaceut. Econ., 2: 19–33.
• Swedberg K., Cleland J., Dargie H. et al.; Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology (2005) Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 26(11): 1115–1140.
• Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Wilhelmsen L. (1990) Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. CONSENSUS Trial Study Group. Circulation, 82(5): 1730–1736.
• Weber F., Brodde O.E., Anlauf M., Bock K.D. (1983) Subclassification of human beta-adrenergic receptors mediating renin release. Clin. Exp. Hypertens. A., 5(2): 225–238.
• Wilhelmsen L., Berglund G., Elmfeldt D. et al. (1986) The multifactor primary prevention trial in Göteborg, Sweden. Eur. Heart J., 7(4): 279–288.
• Xu T., Zhan Y., Xiong J. et al. (2016) The relationship between heart rate and mortality of patients with acute coronary syndromes in the coronary intervention era: meta-analysis. Medicine (Baltimore), 95(46): e5371.

Адрес для переписки:
Колесник Татьяна Владимировна
49044, Днепропетровск, ул. В. Вернадского, 9
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины»,
кафедра внутренней медицины № 3

Получено 05.05.2017