Синдром избыточного бактериального роста в тонком кишечнике у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, синдромом раздраженного кишечника и при их сочетании

Введение

В последнее десятилетие предпринято немало усилий для уточнения роли изменений кишечной микробиоты в патогенезе заболеваний желудочно-кишечного тракта (Tojo R. et al., 2014). В основном исследовали микрофлору пациентов с кишечной патологией, в первую очередь — синдромом раздраженного кишечника (СРК), реже — при заболеваниях желудка (Bennet S.M. et al., 2015; Chung C.S. et al., 2016). В то же время у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) исследовали только внутрипищеводную флору (Загорский С.Э. и соавт., 2010; Yang L. et al., 2014). Состав кишечной флоры при сочетании СРК и ГЭРБ также не исследован. При таком сочетании основное внимание уделяли возможному развитию синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в тонком кишечнике при кислотосупрессии, обусловленной длительным приемом ингибиторов протонной помпы (ИПП) (Freedberg D.E. et al., 2015; Rangel I. et al., 2015). Однако в нескольких недавно опубликованных работах такой взаимосвязи не выявлено (Fujiwara Y. et al., 2015; Giamarellos-Bourboulis E.J. et al., 2016).

Объект и методы исследования

Цель исследования — изучить распространенность СИБР у пациентов с ГЭРБ (n=31), СРК (n=32), их сочетанием (n=29) и сравнить с контрольной группой практически здоровых лиц (n=30). Для диагностики использовали водородный дыхательный тест с разными субстратами и золотой стандарт диагностики СИБР — посев тонкокишечного содержимого, полученного при проведении эндоскопии. Клинически значимым считали выявление >10⁴ КОЕ/мл содержимого обычной тонкокишечной или >10³ КОЕ/мл — толстокишечной флоры. В качестве субстрата при водородном тесте использовали глюкозу, лактулозу, сорбитол и фруктозу.

В зависимости от частоты применения ИПП на протяжении предшествующих 3 мес пациентов распределили на три группы: не принимавших (1-я группа), принимавших нерегулярно (<30 дней подряд) (2-я группа) и регулярно (>30 дней подряд) (3-я группа). Участники контрольной группы и больные СРК не принимали ИПП. Среди больных ГЭРБ 14 (45,2%) пациентов регулярно и 9 (29,0%) нерегулярно принимали ИПП. Среди участников с сочетанием ГЭРБ и СРК 6 (20,7%) регулярно и 10 (34,5%) нерегулярно принимали ИПП (рис. 1).

Рис. 1. Частота приема ИПП (%) у пациентов с ГЭРБ и сочетанием ГЭРБ и СРК

Результаты и их обсуждение

Как видно из табл. 1, у пациентов с ГЭРБ частота выявления СИБР почти вдвое выше, чем в контрольной группе, хотя различия недостоверны (р>0,05). У больных СРК посев выявил СИБР в 37,5% случаев, что достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,01), в том числе у 3 из 13 (23,1%) больных СРК с преобладанием запора (СРК-З), 6 из 10 (60%) — с преобладанием диареи (СРК-Д), 2 из 6 (33,3%) пациентов со смешанным (СРК-С) и 1 из 3 (33,3%) — недифференцированным вариантом СРК (СРК-Н). У пациентов с сочетанием ГЭРБ и СРК при посеве СИБР выявлен более чем в половине случаев (51,7%), что достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,001) и у пациентов с ГЭРБ (р<0,01), хотя достоверно не отличалось от группы пациентов с СРК (р>0,05).

Как видно из рис. 2, у пациентов с сочетанной патологией при всех вариантах СРК, кроме СРК-Н, СИБР выявляли чаще, чем при изолированном СРК, однако различия между группами были недостоверны (р>0,05).

Рис. 2. Частота положительного посева тонкокишечного содержимого у пациентов с СРК и сочетанием ГЭРБ и СРК в зависимости от варианта СРК

Результаты посева тонкокишечного содержимого показали, что СИБР чаще выявляли у больных СРК, чем ГЭРБ, и у пациентов с сочетанной патологией чаще, чем при изолированных заболеваниях. Вполне закономерно, что при СРК-Д частота положительного результата посева оказалась выше, чем при СРК-З. Распространенность СИБР при СРК-С занимала промежуточную позицию.

Среди высеваемых микроорганизмов преобладала Escherichia coli (E. coli), реже выявлены Enterococcus, Proteus, Klebsiella, Acinetobacter, Citrobacter, Staphylococcus, Pasteurella и Enterobacter (у 15; 9; 6; 5; 2; 1; 2; 1 и 2 пациентов соответственно). У 7 больных отмечен одновременный рост двух микроорганизмов: сочетание E. coli/Klebsiella, E. coli/Enterococcus, Enterobacter/Enterococcus и Proteus/Acinetobacter (3; 2; 1 и 1 случай соответственно). Эти данные достаточно близки к результатам исследования E. Pyleris и соавторов (2012), согласно которым положительный результат посева тонкокишечного содержимого выявлен у 37,5% больных СРК (у 60,0% с СРК-Д и лишь у 27,3% — с СРК-З), при этом чаще всего высевали E. coli, Enterococcus spp. и Klebsiella pneumoniae.

У больных ГЭРБ частота положительного результата посева тонкокишечного содержимого оказалась недостоверно выше, чем в группе контроля. Это можно объяснить разной частотой применения ИПП, поэтому мы проанализировали частоту выявления СИБР в зависимости от применения ИПП в обеих группах пациентов с ГЭРБ.

При анализе подгрупп частоты выявления СИБР в зависимости от приема ИПП получены такие результаты. Среди пациентов с ГЭРБ из 14 регулярно принимавших ИПП в 4 (28,6%) случаях посев выявил СИБР, а в подгруппах нерегулярного приема и отсутствия приема ИПП было по 1 больному с СИБР (11,1 и 12,5% соответственно). Значимость различий в этих подгруппах оказалась недостоверной — критерий Пирсона χ²=1,395 (р>0,05). В группе больных с сочетанием ГЭРБ и СРК среди 6 пациентов, регулярно принимавших ИПП, было 4 (66,7%) с положительным результатом посева, среди пациентов, принимавших ИПП нерегулярно — 4 из 10 (40%), а среди не принимавших ИПП — 7 (53,8%). Как и в предыдущей группе, различия в подгруппах принимавших и не принимавших ИПП оказались недостоверными (χ²=1,11; р>0,05). Как видно из приведенных данных внутри подгрупп больных как с ГЭРБ, так и с сочетанной патологией, у пациентов, принимавших ИПП, дуоденальный посев оказался положительным чаще, чем у не принимавших эти препараты. Однако среди больных СРК (вообще не принимавших ИПП) посев выявлял СИБР даже несколько чаще, чем у лиц с ГЭРБ, регулярно принимавших ИПП. А среди больных с сочетанием ГЭРБ и СРК даже при отсутствии приема ИПП частота положительного результата посева оказалась вдвое выше, чем у лиц с ГЭРБ, регулярно принимавших ИПП. Полученные данные, казалось бы, противоречат концепции важной роли кислотосупрессии в развитии СИБР. Однако в опубликованных в последнее время работах показано, что такая взаимосвязь прослеживается преимущественно у больных ГЭРБ, принимающих ИПП на протяжении многих лет (Jeffery I.B. et al., 2012; Lo W.K., Chan W.W., 2013). В то же время у больных СРК такой закономерности не прослеживается. Большее значение в развитии СИБР у них имеет вариант СРК, а не применение ИПП (Crouzet L. et al., 2013; Giamarellos-Bourboulis E.J. et al., 2016).

Учитывая то что эндоскопия, используемая для диагностики СИБР, носит инвазивный характер, а время, необходимое для получения результатов посева дуоденального содержимого, весьма велико, нами оценены достаточно быстрые неинвазивные водородные дыхательные тесты.

Первым из них был Н₂-дыхательный тест с глюкозой в качестве субстрата. В настоящее время в мировой клинической практике именно этот тест чаще всего используют для диагностики СИБР (Rana S.V., Malik A., 2014).

Как видно из приведенных в табл. 2 данных, частота выявления СИБР при помощи Н₂-глюкозного дыхательного теста достаточно близка к данным, полученным при посеве тонкокишечного содержимого. Отмечена достоверно бо`льшая частота выявления СИБР у больных СРК и сочетанием СРК и ГЭРБ по сравнению со здоровыми лицами (р<0,01 и <0,001 соответственно), а также между группой пациентов с ГЭРБ и сочетанием ГЭРБ и СРК (р<0,01). В то же время отсутствовали достоверные различия в частоте выявления СИБР между лицами с ГЭРБ и контрольной группой, а также между группой сочетания ГЭРБ и СРК и больными СРК (р>0,05).

Нами также проанализированы чувствительность и специфичность Н₂-дыхательного теста с использованием в качестве субстрата глюкозы по сравнению с посевом тонкокишечного содержимого. При проведении этого теста ложноположительными оказались 13 исследований, ложноотрицательными — 6. Чувствительность теста составила 83,3%, специфичность — 84,9%. При анализе взаимосвязи результатов тонкокишечного посева и глюкозного водородного дыхательного теста показатель χ² с поправкой Йейтса оказался равным 48,797 (при минимальном ожидаемом показателе 12,69; p<0,01). Нормированное значение коэффициента Пирсона (C’) составило 0,772, что соответствует сильной связи между посевом тонкокишечного содержимого и глюкозного дыхательного теста в диагностике СИБР.

По данным литературы, глюкозный тест положителен у 4–10% здоровых лиц и 6–46% — больных СРК. Примечательно, что в развитых странах этот тест оказывался положительным чаще, чем, в частности, в Индии (Rana S.V., Malik A., 2014). Наши данные о частоте выявления СИБР при помощи глюкозного теста у здоровых лиц и пациентов с СРК близки к европейским. Чувствительность глюкозного дыхательного теста, по данным J. Bures и соавторов (2010), несколько ниже, чем полученная нами (62,5 и 83,3% соответственно), а специфичность почти идентична (82,0 и 84,9%).

Следующим применявшимся нами дыхательным тестом был водородный тест с лактулозой в качестве субстрата. В настоящее время это самый широко применяемый дыхательный тест. Однако его информативность в последние годы оценивается неоднозначно. Высказывают мнение, что лактулозный дыхательный тест в большей мере отражает не выраженность СИБР, а скорость тонкокишечного транзита (Rana S.V., Malik A., 2014).

Как видно из табл. 3, результаты лактулозного дыхательного теста достаточно близкие к таковым тонкокишечного посева. С его помощью достоверное повышение частоты СИБР по сравнению с контрольной группой выявлено у больных с СРК и сочетанием ГЭРБ и СРК (р<0,01 и р<0,001). В то же время при ГЭРБ частота диагностики СИБР достоверно не отличалась от контрольной группы. Также с помощью этого теста не выявлено достоверного различия в частоте СИБР между больными СРК и сочетанием ГЭРБ и СРК (р>0,05). При сравнении значимости различий положительного результата посева и лактулозного дыхательного теста показатель χ²=38,052 (при минимальном ожидаемом 11,51; p<0,01). Нормированное значение коэффициента Пирсона (C’) составило 0,69, что соответствует сильной связи между этими двумя методами диагностики СИБР.

По данным литературы, этот тест дает более завышенные данные (56–84%) по сравнению с глюкозным и посевом тонкокишечного содержимого (Rana S.V., Malik A., 2014). Однако, по нашим данным, результаты всех трех тестов сопоставимы. При анализе чувствительности и специфичности лактулозного дыхательного теста по сравнению с посевом установлено, что ложноположительных тестов было 13, ложноотрицательных — 10. Чувствительность теста составила 72,2%, специфичность — 84,9%. Согласно данным литературы, лактулозный тест менее чувствителен (52%) при сопоставимой специфичности (86%) (Bures J. et al., 2010).

Менее чувствителен в диагностике СИБР, по нашим данным, водородный дыхательный тест с сорбитолом в качестве субстрата. В настоящее время этот тест применяют не столько для диагностики СИБР, сколько для выявления непереносимости сорбитола (Saad R.J., Chey W.D., 2014).

Как видно из табл. 4, при помощи водородного теста с сорбитолом в качестве субстрата достоверные различия (р<0,05) со здоровыми лицами в выявлении СИБР получены только для группы сочетанной патологии ГЭРБ и СРК. Во всех остальных группах распространенность СИБР достоверно не отличалась от контрольной группы и между группами больных (р>0,05). Отметим, что частота выявления СИБР во всех обследуемых группах оказалась на 33–47% ниже, чем при посеве тонкокишечного содержимого. При сравнении этого дыхательного теста с посевом тонкокишечного содержимого показатель χ² с поправкой Йейтса оказался равным 14,749 (при минимальном ожидаемом 6,2; p<0,01). Нормированное значение коэффициента Пирсона (C’) составило 0,493, означающее наличие умеренной по силе связи между этими методами диагностики СИБР.

При использовании этого теста ложноположительными были 7 результатов, ложноотрицательными — 22. Чувствительность дыхательного теста с сорбитолом составила 38,9%, специфичность — 91,9%. Полученные нами данные подтверждают низкую чувствительность сорбитолового теста в диагностике СИБР при высокой специфичности, поэтому целесообразно использовать его для определения непереносимости сорбитола с развитием вторичного СИБР как одной из возможных причин усиления симптоматики СРК.

Наиболее низкая чувствительность в диагностике СИБР установлена для водородного дыхательного теста с фруктозой в качестве субстрата.

Как видно из табл. 5, положительный фруктозный дыхательный тест во всех исследуемых группах не превышал 13%, причем достоверных различий в частоте его выявления между группами не отмечено (р>0,05). При сравнении водородного дыхательного теста с фруктозой в качестве субстрата и посева тонкокишечного содержимого показатель χ² с поправкой Йейтса составил 3,89 (при минимальном ожидаемом 3,54; p<0,05). Нормированное значение коэффициента Пирсона (C’) составило 0,289, соответствующее наличию средней связи между этими методами диагностики СИБР.

Ложноположительных результатов при использовании этого теста было 5, ложноотрицательных — 29. Чувствительность фруктозного дыхательного теста составила лишь 19,4%, в то время как специфичность — 94,2%.

Водородный дыхательный тест с фруктозой в первую очередь показывает фруктозную непереносимость/мальабсорбцию (Saad R.J., Chey W.D., 2014). По данным литературы, его результат зависит от нагрузочной дозы фруктозы и снижается по мере взросления обследуемых и при одновременном приеме глюкозы (Ebert K., Witt H., 2016). При использовании 25 г фруктозы у здоровых лиц этот тест положителен в 10% случаев, что близко к полученным нами данным. У пациентов с СРК частота положительного теста значительно варьировала (36–75%), в то же время симптоматика после приема фруктозы развивалась лишь у 30% больных (DiNicolantonio J.J., Lucan S.C., 2015). По нашим данным, отсутствовали достоверные различия в частоте выявления положительного водородного дыхательного теста с фруктозой между группами исследуемых больных и здоровыми лицами. Это свидетельствует о невысокой распространенности непереносимости фруктозы в украинской популяции и об отсутствии существенного влияния такой непереносимости на симп­томатику ГЭРБ и СРК.

Как видно из табл. 1–5 и рис. 3, с диагностикой СИБР достаточно хорошо справляются водородные дыхательные тесты с глюкозой и лактулозой в качестве субстрата. По нашим данным, чувствительность и специфичность этих достаточно доступных неинвазивных тестов позволяют использовать их с целью экспресс-диагностики СИБР как у здоровых лиц, так и у пациентов с разными вариантами СРК и ГЭРБ. В то же время дыхательные тесты с сорбитолом и фруктозой, несмотря на высокую специфичность, обладают низкой чувствительностью в диагностике СИБР. Поэтому два последних теста целесообразно использовать для выявления пациентов с непереносимостью сорбитола и фруктозы с последующей коррекцией их пищевого рациона.

Таблица 1. Положительный результат посева тонкокишечного содержимого в обследуемых группах

Таблица 2. Положительный результат Н₂-глюкозного теста и посева тонкокишечного содержимого в исследуемых группах

Таблица 3. Положительный результат Н₂-лактулозного теста и посева тонкокишечного содержимого в исследуемых группах

Таблица 4. Положительный результат Н₂-сорбитолового теста и посева тонкокишечного содержимого в исследуемых группах

Таблица 5. Положительный результат Н₂-фруктозного теста и посева тонкокишечного содержимого в исследуемых группах

Рис. 3. Частота выявления СИБР (%) при проведении разных водородных дыхательных тестов и посева тонкокишечного содержимого в исследуемых группах

Заключение

По результатам тонкокишечного посева установлено, что у пациентов с СРК и сочетанием ГЭРБ с СРК достоверно чаще, чем у здоровых лиц, отмечается СИБР. При ГЭРБ такого отличия не выявлено. При посеве тонкокишечного содержимого чаще выявлены E. coli, Enterococcus, Proteus, Klebsiella, в 19% случаев высеяны несколько микроорганизмов. СИБР чаще выявляли при СРК-Д и СРК-С, чем при СРК-З и СРК-Н. Применение ИПП достоверно не влияло на частоту выявления СИБР. Водородные дыхательные тесты с глюкозой и лактулозой высокоинформативны в диагностике СИБР и дают результаты, близкие к результатам посева. Водородные тесты с сорбитолом и фруктозой обладают недостаточной чувствительностью в диагностике СИБР и могут использоваться для выявления непереносимости этих субстратов с развитием вторичного СИБР.

Список использованной литературы

• Загорский С.Э., Войтович Т.Н., Зенова Н.Г., Манкевич Р.Н. (2010) Состояние биоценоза кишечника у детей и подростков с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Мед. журн., 2: 9.
• Bennet S.M., Ohman L., Simren M. (2015) Gut microbiota as potential orchestrators of irritable bowel syndrome. Gut Liver, 9(3): 318–331.
• Bures J., Cyrany J., Kohoutova D. et al. (2010) Small intestinal bacterial overgrowth syndrome. World J. Gastroenterol., 16(24): 2978–2990.
• Chung C.S., Chang P.F., Liao C.H. et al. (2016) Differences of microbiota in small bowel and faeces between irritable bowel syndrome patients and healthy subjects. Scand. J. Gastroenterol., 51(4): 410–419.
• Crouzet L., Gaultier E., Del’Homme C. et al. (2013) The hypersensitivity to colonic distension of IBS patients can be transferred to rats through their fecal microbiota. Neurogastroenterol. Motil., 25(4): e272–e282.
• DiNicolantonio J.J., Lucan S.C. (2015) Is fructose malabsorption a cause of irritable bowel syndrome? Med. Hypotheses., 85(3): 295–297.
• Ebert K., Witt H. (2016) Fructose malabsorption. Mol. Cell Pediatr., 3(1): 10.
• Freedberg D.E., Toussaint N.C., Chen S.P. et al. (2015) Proton pump inhibitors alter specific taxa in the human gastrointestinal microbiome: a Crossover trial. Gastroenterology, 149(4): 883–885.
• Fujiwara Y., Watanabe T., Muraki M. et al. (2015) Association between chronic use of proton pump inhibitors and small- intestinal bacterial overgrowth assessed using lactulose hydrogen breath tests. Hepatogastroenterology, 62(138): 268–272.
• Giamarellos-Bourboulis E.J., Pyleris E., Barbatzas C. et al. (2016) Small intestinal bacterial overgrowth is associated with irritable bowel syndrome and is independent of proton pump inhibitor usage. BMC Gastroenterol., 16(1): 67.
• Jeffery I.B., O’Toole P.W., Öhman L. et al. (2012) An irritable bowel syndrome subtype defined by species-specific alterations in faecal microbiota. Gut, 61(7): 997–1006.
• Lo W.K., Chan W.W. (2013) Proton pump inhibitor use and the risk of small intestinal bacterial overgrowth: a meta-analysis. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 11(5): 483–490.
• Pyleris E., Giamarellos-Bourboulis E.J., Tzivras D. et al. (2012) The prevalence of overgrowth by aerobic bacteria in the small intestine by small bowel culture: relationship with irritable bowel syndrome. Dig. Dis. Sci., 57(5): 1321–1329.
• Rana S.V., Malik A. (2014) Breath tests and irritable bowel syndrome. World J. Gastroenterol., 20(24): 7587–7601.
• Rangel I., Sundin J., Fuentes S. et al. (2015) The relationship between faecal-associated and mucosal-associated microbiota in irritable bowel syndrome patients and healthy subjects. Aliment. Pharmacol. Ther., 42(10): 1211–1221.
• Saad R.J., Chey W.D. (2014) Breath testing for small intestinal bacterial overgrowth: maximizing test accuracy. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 12(12): 1964–1972.
• Tojo R., Suárez A., Clemente M.G. et al. (2014) Intestinal microbiota in health and disease: role of bifidobacteria in gut homeostasis. World J. Gastroenterol., 20(41): 15163–15176.
• Yang L., Chaudhary N., Baghdadi J., Pei Z. (2014) Microbiome in reflux disorders and esophageal adenocarcinoma. Cancer J., 20(3): 207–210.

Адрес для переписки:
Матяш Людмила Александровна
04070, Киев, бульв. Тараса Шевченко, 17
Национальный медицинский университет
имени А.А. Богомольца,
кафедра внутренней медицины № 1
E-mail: [email protected]

Получено 20.04.2017