Реперфузионный синдром при трансплантации печени и механизмы его развития

Введение

Проблема реперфузионного синдрома (РС) печени на сегодня актуальна во всем мире. Ишемические и реперфузионные поражения органа происходят при трансплантации и частичной резекции печени, при пережатии кровеносных сосудов гепатодуо­денальной связки во время хирургических операций, при шоке различной этиологии (геморрагический, ожоговый и др.) (Ярошенко И.Ф., Каланчина Т.Ю., 2006). При восстановлении крово­снабжения печени воздействие токсических продуктов ишемии, а также функционально-морфологические нарушения являются причиной тяжелых осложнений, таких как отторжение трансплантата, развитие воспалительных процессов, некроз клеток печени (Kluger M.D. et al., 2011). Выявление патофизиологических механизмов этих процессов, исследование возможностей ослабления патологического действия ишемии — реперфузии на печень являются первоочередными задачами современной трансплантологии.

Трансплантация печени

Пересадка печени подразумевает оперативное удаление поврежденного или больного участка печени или всего органа целиком с заменой их здоровой тканью или органом. Впервые успешная трансплантация печени в эксперименте на животных (собаках) проведена в 1955 г. американским ученым Стюартом Уэлчем (C. Stuart Welch), а у человека — в 1963 г. группой американских хирургов под руководством Томаса Е. Старзла (Thomas E. Starzl) (Starzl T.E. et al., 2005). С тех пор количество трансплантаций печени ежегодно возрастает. По частоте проведения операции по пересадке печени занимают 2-е место среди всех трансплантаций (Song A.T. et al., 2014).

Пересадка печени требует наличия донорского органа человека с констатированной смертью головного мозга, с обеспечением тканевой совместимости и совместимости по группе крови донора и реципиента для проведения ортотопической трансплантации (удаление печени пациента с последующей трансплантацией на ее место донорского органа), гетеротопической трансплантации (пересадка донорского органа в другую позицию с сохранением собственной печени пациента), сплит-пересадки (разные части донорского органа пересаживают разным больным), а также для экстракорпорального подключения донорской печени к кровеносным сосудам конечностей пациента для очистки его крови от токсинов (при обратимой утрате функций печени) (Manzini G. et al., 2013). Также возможна пересадка части печени от живого родственного донора (Cheezum M.K., Marzilli M., 2014).

Показания к трансплантации печени

Трансплантацию печени проводят при необратимой острой или терминальной стадии хронической печеночной недостаточности различной этиологии.

Наибольшую долю среди кандидатов на пересадку печени составляют пациенты с циррозом печени, развившимся вследствие алкогольной или иных интоксикаций, дисметаболических процессов, хронического гепатита, холестатических заболеваний и др. (Kluger M.D. et al., 2011). Трансплантация показана в терминальной стадии цирроза при увеличении протромбинового времени на >5 с, содержании альбумина в крови <30 г/л и наличии резистентного к терапии асцита (Ярошенко И.Ф., Каланчина Т.Ю., 2006).

Причиной цирроза также может быть хронический аутоиммунный гепатит, хронический вирусный гепатит (В, С, D и Е). При вирусных гепатитах прогноз относительно выживаемости реципиентов после трансплантации не вполне благоприятный. Хотя при трансплантации печени пациентам с хроническим гепатитом В через 1 год выживаемость составляет 80%, однако через 2 года этот показатель снижается до 50–60%. Это связано с тем, что репликация вируса происходит вне печени, особенно в моноцитах, с последующим реинфицированием гепатоцитов донорской печени, развитием цирроза и рака печени (Olthoff K.M. et al., 2010).

Еще одна распространенная причина цирроза — холестатические заболевания печени, в том числе первичный билиарный цирроз, атрезия внепеченочных желчных протоков (показание к трансплантации печени в детском возрасте в 35–67% случаев). При трансплантации по поводу атрезии внепеченочных протоков прогноз относительно благоприятный; при высокой выживаемости отмечают нормальное физическое и умственное развитие детей. Среди этиологических факторов развития цирроза печени также выделяют синдром Алажиля, первичный склерозирующий холангит, гистиоцитоз, вызванный пролиферацией клеток Лангерганса, недостаточность α₁-антитрипсина, болезнь Вильсона — Коновалова, болезни накопления гликогена (гликогенозы I и IV типов), галактоземию, протопорфирию, тирозинемию, неонатальный гемохроматоз, β-талассемию, муковисцидоз, болезнь Байлера, оксалатурию, гомозиготную гиперхолестеринемию, синдром Криглера — Найяра, первичные нарушения в системе свертывания крови, некоторые врожденные дефекты печени (дефекты дыхательной цепи митохондрий и др.) (Olthoff K.M. et al., 2010).

Результат трансплантации при злокачественных новообразованиях печени неблагоприятен. 60% таких пациентов в течение 2–3 лет умирают, преимущественно от карциноматоза (Ярошенко И.Ф., Каланчина Т.Ю., 2006).

Осложнения после трансплантации печени

Операции по пересадке печени опасны своими осложнениями, которые разделяют на три основные группы:

• первичная недостаточность трансплантата, развивающаяся в течение первых 2 сут;
• инфекции, развивающиеся в течение 3–15 сут;
• отторжение трансплантата, начинающееся с 5–10 сут (Kluger M.D. et al., 2011).

Тем не менее выживаемость больных группы низкого риска достигает в среднем 90%. Например, в США в настоящее время проводится >500 педиатрических трансплантаций печени ежегодно, абсолютное большинство которых имеет положительный долгосрочный результат (Manzini G. et al., 2013). Это объясняется как усовершенствованием хирургической техники и послеоперационного ведения больных с применением современных методик и новейших фармакологических препаратов иммунодепрессивного и антибактериального действия, так и достижениями современной науки, раскрывшей многие аспекты патофизиологических и молекулярных механизмов ишемических повреждений тканей и развития РС. Благодаря этому удалось разработать новые методы профилактики и лечения осложнений, связанных с гипоксией и реперфузией тканей — основными факторами, влияющими на жизнеспособность трансплантата.

Патофизиологические механизмы повреждения печени при ее ишемии — реперфузии

В клинической практике принято считать, что РС печени начинается с момента, когда в орган перестает поступать артериальная кровь, и продолжает развиваться в процессе последующего восстановления кровотока (Cheezum M.K., Marzilli M., 2014).

Ишемия печени и последующая ее реперфузия могут привести к тяжелым повреждениям печеночной ткани (Montalvo-Jave E.E. et al., 2008). Ишемические патологические изменения развиваются уже во время резекции донорской печени, так как во избежание сильного кровотечения во время подобной операции печень выключают из общего кровотока. Дальнейшая реперфузия органа нередко становится причиной значительного повреждения гепатоцитов, эндотелия капилляров и эпителия желчных протоков. Реперфузионное повреждение считают этио­логическим фактором реакций отторжения трансплантата (у 10% реципиентов), а также печеночной недостаточности в послеоперационный период (Manzini G. et al., 2013).

В изучении патофизиологии РС важное место занимают не только исследования клинических данных, накопленных в результате операций по пересадке печени, но также экспериментальные исследования на животных (крысах, кроликах, свиньях) (Song A.T. et al., 2014; Chadi S.A. et al., 2015). Именно таким способом установлено, что маркерами поражения печени при РС являются содержание в крови аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гиалуроновой кислоты, глутатион-S-трансфе­разы, γ-глутамилтранспептидазы, псевдохолинэстеразы, γ-глутатион-S-трансферазы, редуцирующего и оксигенирующего глутатиона, прокальцитонина, интерлейкина (ИЛ)-6, которые высвобождаются в кровь при разрушении гепатоцитов (Szijártó A. et al., 2007). РС сопровождается изменением внутриклеточного кальциевого баланса, избыточной продукцией реактивных радикалов кислорода и нитратов, микроциркуляторными нарушениями во всем органе, активацией купферовских клеток (Ramírez-Bello V. et al., 2014; Crafts T.D. et al., 2015).

Напомним, что купферовские клетки, названные в честь их первооткрывателя Карла Вильгельма Купфера, представляют собой синусоидальные эндотелиальные звездчатые клетки — макрофаги, являющиеся частью ретикулоэндотелиальной системы, которые утилизируют форменные элементы крови и гемоглобин с образованием свободных ионов двухвалентного железа и билирубина (Kulkarni R.M. et al., 2014).

Различают две последовательно развивающиеся фазы реперфузионных повреждений печени. Сначала в гепатоцитах, купферовских клетках в результате резкого изменения редокс-статуса печеночной ткани при восстановлении кровотока в течение первых 6 ч развивается запускаемая ионами Са²⁺ ранняя фаза (Song A.T. et al., 2014), которая затем переходит во вторую, позднюю фазу, где важную роль играет генерация биологически активных веществ, активация системы цито- и хемокинов, провоцирующих воспалительные реакции с последующей инфильтрацией печеночной ткани лимфоцитами. В особо тяжелых случаях может развиться полиорганная недостаточность с поражением легких, почек, сердечно-сосудистой системы (Khandoga A. et al., 2009; Takeuchi D. et al., 2010).

РС в различных органах, наряду с общими характеристиками, имеет и специфические особенности, связанные с различием морфоструктурных и функциональных свойств самого органа. Степень повреждения органа зависит от времени и степени гипоксии (Song A.T. et al., 2014). В печени при РС в первую очередь развиваются значительные нарушения микроциркуляции с последующим развитием патологического процесса в паренхиме органа (Szijártó A. et al., 2007; Li B. et al., 2010).

Известно, что в гепатоцитах, купферовских и эндотелиальных клетках во время ишемии снижение содержания аденозинтрифосфата (АТФ) приводит к нарушению функций Na⁺/K⁺-АТФазы и, как следствие, к повышению концентрации внутриклеточного натрия, отеку клеток и сужению синусоидных капилляров. Д.А. Левит и соавторы (2011) в исследованиях по оптимизированию способов поддержания минутного объема кровообращения на различных этапах операции ортотопической трансплантации печени, выполненной у 32 больных, пришли к заключению, что для коррекции РС целесообразно сочетание инфузионной нагрузки с вазопрессорами.

В цепи патогенеза РС печени важную роль играют свободнорадикальные процессы (Khandoga A. et al., 2003b). В течение нескольких минут после реперфузии в купферовских и синусоидальных клетках при участии ксантиноксидазы и никотинамид­адениндинуклеотидфосфат (НАДФ)-оксидазы происходит генерация супероксида (O⁻), водородного пероксида (HO) и гидроксильных радикалов (Ярошенко И.Ф., Каланчина Т.Ю., 2006; Kulkarni R.M. et al., 2014). Это становится причиной снижения уровня индуцибельных форм NO-синтетазы в синусоидальных клетках печени (Ходосовский М.Н., Зинчук В.В., 2003; Khandoga A. et al., 2003b). По мнению многих исследователей, концентрация NO играет важную роль в прогрессировании ишемии клеток, в то же время ряд авторов считают значение этого фактора не столь очевидным (Khandoga A. et al., 2003a, b; Ярошенко И.Ф., Каланчина Т.Ю., 2006). Они предполагают, что NO, наоборот, обладает протекторным действием в отношении микроциркуляции. В экспериментальных исследованиях, проводимых на модели тепловой ишемии и последующей реперфузии на фоне применения ингибитора NO-синтазы, снижение содержания сывороточной трансаминазы служит подтверждением протекторного свойства NO (Ходосовский М.Н., Зинчук В.В., 2006; 2014; 2015).

Важную роль в развитии РС играют также процессы перекисного окисления липидов. Установлено, что свободные радикалы и продукты перекисного окисления липидов в печени нейтрализуются ферментами системы антиоксидантной защиты: супероксиддисмутазой, каталазой, глутатионпероксидазой. Эти данные подтверждаются исследованиями Г.Ш. Гараева и соавторов (2010), которые выявили положительный эффект супероксиддисмутазы на развитие эндогенной интоксикации при перитонитах при санации брюшной полости.

Продемонстрировано, что повышение концентрации в крови маркеров поражения печени (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы), увеличение воспалительных инфильтратов в синусоидах, ядерной фрагментации, сморщивание клеток и массы хроматина с образованием апоптотических тел в апоптотических клетках напрямую коррелируют с содержанием малонового диальдегида в гепатоцитах (Ярошенко И.Ф., Каланчина Т.Ю., 2006). Доказано, что снижение эффективности системы антиоксидантной защиты печени связано с нарушением ее глутатионсинтезирующей функции (Ярошенко И.Ф., Каланчина Т.Ю., 2006; Song A.T. et al., 2014).

М.А. Шупик (2012) в эксперименте изучала взаимодействие сигнальной системы NO со сфингомиелиновым циклом и пероксидным окислением при проведении токсического сигнала фактора некроза опухоли (ФНО)-α в условиях ишемии — реперфузии печени. В результате установлено, что при РС в печени повышается уровень NO и противовоспалительного цитокина ФНО-α. Накопление последнего в печени мышей происходит более активно, при этом существует непосредственная взаимосвязь между сфингомиелиновым циклом и ФНО-α.

М.Н. Ходосовский, В.В. Зинчук (2003; 2006; 2014; 2015) изучали влияние различных факторов на состояние прооксидантно-антиоксидантного состояния печени при ишемии — реперфузии и пришли к заключению, что для уменьшения выраженности пост­ишемических повреждений печени необходимо поддержание тонкого баланса между повреждающим и протекторным влиянием NO. Выявлено, что при ишемии печени у кроликов, вызванной наложением сосудистого зажима на a. hepatica propria в течение 30 мин с последующей реперфузией в течение 120 мин, накапливаются продукты перекисного окисления липидов (диеновые конъюгаты, основания Шиффа), истощается система антиоксидантной защиты (α-токоферол, активность каталазы), повышается активность трансаминаз в крови. Внутривенное введение нитроглицерина непосредственно перед восстановлением кровотока в эксперименте способствовало снижению содержания продуктов перекисного окисления липидов, улучшению показателей антиоксидантной системы и функционального состояния печени (Ходосовский М.Н., Зинчук В.В., 2006). Этими же авторами установлены механизмы участия системы L-аргинин-NO (в частности нитроглицерина) в поддержании прооксидантно-антиоксидантного равновесия (Ходосовский М.Н., Зинчук В.В., 2003). По их мнению, NO может выступать в роли ловушки радикалов или модифицировать кислородсвязующие свойства крови. Инфузия нитроглицерина при ишемии — реперфузии печени в эксперименте также способствовала улучшению функционального состояния легких и сердца (Ходосовский М.Н., Зинчук В.В., 2006). Согласно результатам исследований этих же авторов, при экспериментальной ишемии — реперфузии печени применение нитропруссида натрия улучшает кислородсвязывающие свойства крови, оказывает протекторное влияние на печень (Ходосовский М.Н., Зинчук В.В., 2015).

Сегодня повреждающее действие супероксида на липидные мембраны является общепризнанным фактом. Повреждение мембран клеток и внутриклеточных органелл приводит к нарушению их проницаемости для воды и ионов, в результате чего развивается прогрессирующий отек и гибель клеток (Li B. et al., 2010; Manzini G. et al., 2013; Song A.T. et al., 2014). Исследования А.С. Разу­мова, А.Я. Евтушенко (2006) подтвердили повреждающий эффект нарушений в системе липопероксидации печени.

Также установлено, что при терминальных состояниях в ткани печени повышается концентрация вазоконстрикторов, таких как эндотелин и тромбоксан А₂ (Montalvo-Jave E.E. et al., 2008). Известно, что адгезия и агрегация форменных элементов крови приводит к микроциркуляторным нарушениям и прогрессированию тканевой ишемии (Ярошенко И.Ф., Каланчина Т.Ю., 2006). A. Khandoga и соавторы (2003a) с помощью флуоресцентной микроскопии выявили роллинг и адгезию тромбоцитов в терминальных артериолах и постсинусоидальных венулах уже через 20 мин после реперфузии. Количество тромбоцитов, взаимодействующих с эндотелиоцитами, возрастало при увеличении времени ишемии с 30 до 60 и 90 мин и сопровождалось повышением активности тромбина. В то же время увеличение времени реперфузии (до 4 ч) не приводило к прогрессированию адгезии тромбоцитов. Таким образом, эндотелиальные клетки в артериолах, венулах и синусоидах взаимодействуют с тромбоцитами уже в ранний период реперфузии, причем интенсивность процесса зависит от длительности ишемии, но не от времени реперфузии (Khandoga A. et al., 2003a).

При РС в гепатоцитах отмечают значительные изменения концентрации внутриклеточного кальция (Montalvo-Jave E.E. et al., 2008). Повышение проницаемости клеточных мембран и активация рианодиновых рецепторов мембранных каналов эндоплазматического ретикулума приводят к накоплению ионов кальция в цитозоле, блокаде мембранных каналов, увеличению концентрации ионов кальция в митохондриях (Song A.T. et al., 2014). Повышение концентрации ионов кальция в митохондриях парализует работу дыхательной цепи и приводит к дефициту синтеза АТФ (Manzini G. et al., 2013). Увеличение числа поврежденных митохондрий активирует цитохром С, инициирующий апоптоз и некроз клеток. Гипоксия вызывает снижение внутриклеточного pH; с целью компенсации этого процесса активируется натриево-водородная помпа с последующим повышением внутриклеточной концентрации натрия. При этом АТФ-зависимые натрий-калиевые каналы вследствие дефицита АТФ блокированы, что приводит к накоплению ионов натрия, повышению осмотического давления, снижению трансмембранного потенциала и гибели гепатоцитов (Li B. et al., 2010).

Купферовские клетки играют ключевую роль в развитии пост­реперфузионных повреждений гепатоцитов. При РС они активируются супероксид-ионами и системой комплемента. При этом купферовские клетки начинают продуцировать провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1β и ФНО-α, способствующие миграции нейтрофилов и CD4+ T-лимфоцитов в печень с развитием воспалительного процесса. Лимфоциты — натуральные киллеры, активированные хемокинами, оказывают прямое повреждающее действие на клетки печени и выделяют γ-интерферон, что приводит к дальнейшей активации купферовских клеток (Khandoga A. et al., 2009). Нейтрофилы, связываясь с межклеточными и сосудистыми молекулами адгезии, мигрируют к реактивному очагу и продуцируют супероксид, вызывая дегрануляцию цитоплазматических везикул, содержащих цитодеструктивные энзимы ФНО-α (Takeuchi D. et al., 2010; Crafts T.D. et al., 2015). При связывании последнего со специфическими R₁– и R₂-рецепторами на поверхности гепатоцитов происходит увеличение синтеза цитокинов и супероксидов, нарастание деструкции гепатоцитов (Hilbert T., Klaschik S., 2015). Наряду с этим активация рецепторов ядерного фактора NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), митогенактивированной протеинкиназы приводит к развитию оксидативного шока с последующим системным воспалением (Khandoga A. et al., 2009; Hilbert T., Klaschik S., 2015). Поддержанию воспаления способствует активация иммунной системы через стимуляцию толл-подобных рецепторов (toll-like receptor — TLR), в особенности специфичного TLR-4, который через соответствующие внутриклеточные сигналы активирует систему воспалительных ИЛ (Ярошенко И.Ф., Каланчина Т.Ю., 2006; Montalvo-Jave E.E. et al., 2008; Hilbert T., Klaschik S., 2015).

Помимо того, опубликованы результаты исследований по изучению роли биогенных факторов, в частности ионов железа и меди, в развитии РС. Так, известно об участии этих элементов в свободнорадикальных процессах, перекисном окислении липидов и цитотоксических процессах (Ярошенко И.Ф., Каланчина Т.Ю., 2006; Song A.T. et al., 2014). Ю.П. Орлов и соавторы (2012) изучали роль железа в развитии РС в эксперименте на крысах. В соответствии с результатами исследования, при ишемии — реперфузии кишечника у подопытных животных на 50% снижается концентрация трансферрина, на 35% повышается концентрация сывороточного железа, в 4,5 раза — ферритина, в 20–23 раза — фактора Виллебранда, отмечаются расстройства реологических свойств крови в сторону увеличения ее вязкости в сосудах микроциркуляторного русла. На основании полученных данных авторы исследования пришли к выводу о том, что развитие эндотелиальной дисфункции при РС имеет связь с нарушением обмена железа.

При РС также происходит резкое снижение белоксинтезирующей функции печени (Ярошенко И.Ф., Каланчина Т.Ю., 2006). Экспериментальные исследования Р.Д. Керимовой и Г.Ш. Гараева (2013) подтвердили, что во время хронической интоксикации нарушается функция синтеза белка в печени, при этом данный патологический процесс усугубляется соответственно сроку ишемии.

Выводы

Таким образом, РС сопровождается дисфункцией микроциркуляторного русла и оксидативным стрессом, приводящим к некрозу и апоптозу клеток печени. Развитие РС печени носит многоступенчатый и мультифакториальный характер, важную роль в его патогенезе играют токсические вещества, поступающие в системный кровоток и приводящие к общей интоксикации. Восстановление кровотока не способствует устранению этих изменений, наоборот, ситуация усугубляется повреждающим действием свободных радикалов и цитокинов, поступающих в печень по мере реперфузии.

Знание механизмов патофизиологических процессов, сопровождающих РС, может стать почвой для разработки новых, научно обоснованных методик, позволяющих улучшить качество трансплантационных и других обширных операций на печени и снизить риск развития послеоперационных осложнений.

Несмотря на достигнутый прогресс в изучении механизмов развития РС, роль биогенных факторов пока недостаточно изучена и требует дальнейших исследований.

Список использованной литературы

• Гараев Г.Ш., Султанов Г.А., Гасымов А.Ш. и др. (2010) Влияние санаций брюшной полости супероксидисмутазой на развитие эндогенной интоксикации при перитонитах. Вестник хирургии Казахстана, 1(21): 33–36.
• Керимова Р.Д., Гараев Г.Ш. (2013) Изменение некоторых показателей белкового обмена в условиях хронической интоксикации в зависимости от продолжительности ишемии печени. Укр. журн. клін. лаб. мед., 4(8): 139–144.
• Левит Д.А., Чванов Е.А., Петрищев Ю.И., Левит А.Л. (2011) Поддержание минутного объема кровообращения при ортотопической трансплантации печени. Общая реаниматология, 3(VII): 23–26.
• Орлов Ю.П., Лукач В.Н., Долгих В.Т. и др. (2012) Роль ионов железа в нарушении микроциркуляции и реологических свойств крови при ишемии/реперфузии в эксперименте. Вест. анестезиол. реаниматол., 3(9): 51–54.
• Разумов А.С., Евтушенко А.Я. (2006) Диагностика и коррекция нарушений липопероксидации при терминальных состояниях (экспериментальное исследование). Общая реаниматология, 5–6(II): 146–152.
• Ходосовский М.Н., Зинчук В.В. (2003) Участие L-аргинин-NO системы в развитии реперфузионных повреждений печени. Эксперимент. клин. фармакол., 3(66): 39–43.
• Ходосовский М.Н., Зинчук В.В. (2006) Влияние нитроглицерина на некоторые показатели прооксидантно-антиоксидантного баланса и функциональное состояние печени при ишемии — реперфузии. Бюл. эксперимент. биол. мед., 12(142): 631–634.
• Ходосовский М.Н., Зинчук В.В. (2014) Влияние эритропоэтина на кислородтранспортную функцию крови и прооксидантно-антиоксидантное состояние при ишемии — реперфузии печени. Рос. физиол. журн. им. И.М. Cеченова, 5(100): 592–601.
• Ходосовский М.Н., Зинчук В.В. (2015) Влияние нитропруссида натрия на кислородсвязывающие свойства крови при ишемии — реперфузии печени у кроликов. Рос. физиол. журн. им. И.М. Cеченова, 5(98): 610–617.
• Шупик М.А. (2012) Взаимодействие сигнальной системы оксида азота со сфингомиелиновым циклом и пероксидным окислением при проведении токсического сигнала фактора некроза опухоли альфа в условиях ишемии — реперфузии печени. Автореф. дисс. … канд. биол. наук, Москва, 122 с.
• Ярошенко И.Ф., Каланчина Т.Ю. (2006) Патогенез ишемии — реперфузии печени (обзор литературы). Волгоград. науч.-мед. журн., 1: 29–34.
• Chadi S.A., Abdo H., Bihari A. et al. (2015) Hepatic microvascular changes in rat abdominal compartment syndrome. J. Surg. Res., 197(2): 398–404.
• Cheezum M.K., Marzilli M. (2014) Microvascular ischemia and the stress of impaired relaxation. Atherosclerosis, 237(2): 379–380.
• Crafts T.D., Jensen A.R., Blocher-Smith E.C., Markel T.A. (2015) Vascular endothelial growth factor: therapeutic possibilities and challenges for the treatment of ischemia. Cytokine, 71(2): 385–393.
• Hilbert T., Klaschik S. (2015) The angiopoietin/TIE receptor system: focusing its role for ischemia — reperfusion injury. Cytokine Growth Factor Rev., 26(3): 281–291.
• Khandoga A., Biberthaler P., Messmer K., Krombach F. (2003a) Platelet-endothelial cell interactions during hepatic ischemia — reperfusion in vivo: a systematic analysis. Microvasc. Res., 65(2): 71–77.
• Khandoga A., Endres G., Luchting B. et al. (2003b) Impact of intraische­mic temperature on oxidative stress during hepatic reperfusion. Free Radic. Biol. Med., 35(8): 901–909.
• Khandoga A., Huettinger S., Khandoga A.G. et al. (2009) Leukocyte transmigration in inflamed liver: a role for endothelial cell-selective adhesion mo­lecule. J. Hepatol., 50(4): 755–765.
• Kluger M.D., Memeo R., Laurent A. et al. (2011) Survey of adult liver transplantation techniques (SALT): an international study of current practices in deceased donor liver transplantation. HPB (Oxford), 13(10): 692–698.
• Kulkarni R.M., Stuart W.D., Waltz S.E. (2014) Ron receptor-dependent gene regulation of Kupffer cells during endotoxemia. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int., 13(3): 281–292.
• Li B., Chen B., Zhang G. et al. (2010) Cell apoptosis and Fas gene expression in liver and renal tissues after ischemia — reperfusion injury in liver transplantation. Transplant. Proc., 42(5): 1550–1556.
• Manzini G., Kremer M., Houben P. et al. (2013) Reperfusion of liver graft during transplantation: techniques used in transplant centres within Eurotransplant and meta-analysis of the literature. Transpl. Int., 26(5): 508–516.
• Montalvo-Jave E.E., Escalante-Tattersfield T., Ortega-Salgado J.A. et al. (2008) Factors in the pathophysiology of the liver ischemia — reperfusion injury. J. Surg. Res., 147(1): 153–159.
• Olthoff K.M., Kulik L., Samstein B. et al. (2010) Validation of a current definition of early allograft dysfunction in liver transplant recipients and analysis of risk factors. Liver Transpl., 16(8): 943–949.
• Ramírez-Bello V., Sevcik C., Peigneur S. et al. (2014) Macrophage alteration induced by inflammatory toxins isolated from Tityus discrepans scorpion venom. The role of Na(+)/Ca(2+) exchangers. Toxicon, 82: 61–75.
• Song A.T., Avelino-Silva V.I., Pecora R.A. et al. (2014) Liver transplantation: fifty years of experience. World J. Gastroenterol., 20(18): 5363–5374.
• Starzl T.E., Murase N., Marcos A., Fung J. (2005) History of liver and multivisceral transplantation. In: Transplantation of the liver. R.W. Busuttil, G.B. Klintmalm (eds.). Elsevier Inc.: 3–22.
• Szijártó A., Hahn O., Batmunkh E. et al. (2007) Short-term alanyl-glutamine dipeptide pretreatment in liver ischemia — reperfusion model: effects on microcirculation and antioxidant status in rats. Clin. Nutr., 26(5): 640–648.
• Takeuchi D., Yoshidome H., Kurosawa H. et al. (2010) Interleukin-18 exa­cerbates pulmonary injury after hepatic ischemia/reperfusion in mice. J. Surg. Res., 158(1): 87–93.

Адрес для переписки:
Гараев Габиль Шалон оглы
AZ1000, Баку, ул. Узеира Гаджибейли, 68
АзГИУВ им. А. Алиева
E-mail [email protected]

Получено 10.01.2017