Вплив розувастатину на структурні показники серця і функціональний стан нирок у пацієнтів із гіпертонічною хворобою

Вступ

В сучасному світі гіпертонічна хвороба (ГХ) є домінуючим фактором ризику серцево-судинних захворювань і смерті від них. Саме це визначає мету лікування хворих на ГХ — максимальне зниження ризику серцево-судинних катастроф. Досягнення та утримання цільового рівня артеріального тиску (АТ) є першочерговим, але не єдиним завданням при лікуванні пацієнтів високого ризику. Загальновідомо, що навіть за умов ефективного контро­лю АТ резидуальний ризик серцево-судинних подій залишається високим. Застосування статинів у цих пацієнтів зумовлює суттєвий позитивний вплив на прогноз, що продемонстровано в дослідженні ASCOT-LLA, в якому зниження відносного ризику мозкового інсульту становило 27%, а інфаркту міокарда — 29% порівняно з пацієнтами, які не отримували статин. Результати цього масштабного дослідження стали підґрунтям для застосування статинів із метою первинної профілактики серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з АГ високого ризику (Sever P.S. et al., 2003). Згодом за результатами досліджень JUPITER і HOPE-3 виявлено переваги первинної профілактики статинами за умов не лише високого, але й помірного серцево-­судинного ризику (Rid­ker P.M., et al., 2008; Yusuf S. et al., 2016).

Статини реалізують свій вплив на прогноз через запобігання атеротромботичним ускладненням шляхом зниження вмісту в крові атерогенних ліпопротеїдів низької щільності, а також завдяки чисельним плейотропним ефектам, які відіграють суттєву роль у сповільненні прогресування атеросклерозу (Zhou Q., Liao J.K., 2010). Такі плейотропні ефекти статинів, як поліпшення функції ендотелію, пригнічення проліферації гладко­м’язових клітин судинної стінки, зниження активності системного запалення низької градації, можуть мати сприятливий вплив і на перебіг ГХ. Експериментальні дані свідчать, що ефекти статинів не обмежуються дією на судинну стінку, а поширюються також на міокард. Встановлено, що статини здатні запобігати розвитку гіпертрофії міокарда за рахунок впливу на сигнальні молекули, які модулюють процеси клітинного росту та функціонування міжклітинного матриксу, що створює теоретичні передумови для вивчення кардіопротекторних ефектів статинотерапії (Burridge K., Wennerberg K., 2004; Kudo S. et al., 2016). Також доведено, що дисфункція ендотелію та активація системного запалення асоційовані з розвитком і прогресуванням гіпертензивного субклінічного ураження серця і нирок, що також дає підстави для дослідження впливу статинотерапії на структурні показники серця і функціональний стан нирок у пацієнтів із ГХ (Міщенко Л.А., 2012; 2015; Poulikakos D. et al., 2014).

Мета дослідження — вивчити вплив розувастатину на структурні показники лівого шлуночка (ЛШ) та функціональний стан нирок у хворих на ГХ.

Об’єкт і методи дослідження

У дослідження включено 40 пацієнтів із ГХ І та ІІ стадії 1-го (n=9) та 2-го ступеня (n=31), середній вік — 55,6±1,5 року, чоловіків — 17 (42,5%). До включення в дослідження пацієнти не застосовували статинів; переважна більшість (n=36) отримували антигіпертензивну терапію, проте лікування було неефективним.

Після 7-денного безмедикаментозного періоду проводили комплексне обстеження, яке включало вимірювання офісного АТ, добове моніторування АТ (ДМАТ), ехокардіографічне дослідження, забір венозної крові для визначення біохімічних параметрів і показників системного запалення та збір добового зразка сечі для кількісної оцінки екскреції альбуміну з сечею. Після завершення первинного обстеження всім хворим призначено антигіпертензивну терапію фіксованою комбінацією валсартан/амлодипін в дозі 80/5 мг/добу з підвищенням до 160/5 мг/добу у разі недосягнення цільового АТ (140/90 мм рт. ст.) за даними офісних вимірювань через 1 міс терапії. Пацієнтів рандомізовано на дві групи: у 1-й (n=19) — застосовували антигіпертензивну терапію без додавання статину, у 2-й (n=21) — розува­статин в дозі 10 мг/добу протягом 6 міс.

Повторні лабораторні та інструментальні дослідження проводили після завершення лікувального періоду.

ДМАТ проводили для оцінки характеристик циркадного ритму АТ за допомогою монітору «ABPM-04» («Meditech», Угорщина) згідно зі стандартним протоколом: вимірювання АТ кожні 15 хв у період денної активності (з 07:00 до 22:00) і кожні 30 хв під час нічного сну (з 22:00 до 07:00).

Імунотурбідиметричним методом визначали вміст високочутливого С- реактивного протеїну (СРП) у крові та альбуміну в добовому зразку сечі. Імуноферментний метод ELISA застосований для визначення вмісту в крові інтерлейкіну (ІЛ)-6 та фактора некрозу пухлини (ФНП)-α. Рівень у плазмі крові глюкози, глікозильованого гемоглобіну (HbА1с), креатиніну, сечової кислоти (СК) визначали з використанням відповідних тест-систем. Усі біохімічні тести проводили на біохімічному автоматичному аналізаторі «Biosystems A25» (Іспанія). Вміст базального імунореактивного інсуліну визначали радіоімунним методом із використанням стандартних ІРМА-наборів («Immunotech», Чехія).

Інсулінорезистентність оцінювали за індексом НОМА, який розраховували за формулою:

Функціональний стан нирок оцінювали за швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ), яку розраховували за формулою CKD-EPI, використовуючи електронний калькулятор за посиланням https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator (Levey A.S. et al., 2009).

Структурно-функціональні показники ЛШ досліджували методом ехокардіографії в режимах М- і секторального сканування на приладах «Sonoline SL-1» («Siemens», Німеччина) та «Sonoline-Omnia» («Siemens», Німеччина) за загальноприйнятою методикою. Масу міокарда ЛШ (ММЛШ) розраховували за формулою Penn Convention:

де КДР ЛШ— кінцево-діастолічний розмір ЛШ; ТЗС ЛШ — товщина задньої стінки ЛШ; ТМШП — товщина міжшлуночкової перегородки.

Індекс ММЛШ (ІММЛШ) вираховували як відношення ММЛШ до площі поверхні тіла. Критеріями гіпертрофії ЛШ (ГЛШ) були показники ІММЛШ, що перевищували значення 125 і 110 г/м² у чоловіків і жінок відповідно.

Статистичну обробку результатів проводили за допомогою програми «SPSS», версія 13. Усі змінні, що підлягали аналізу, підпорядковували нормальному розподіленню за результатом тесту Колмогорова — Смірнова для однієї вибірки. При порівняльному аналізі використовували t-критерій Стьюдента. Усі значення наведено у вигляді M±m, де М — середнє арифметичне значення показника, m — стандартна помилка середньої величини. Різницю між сукупностями порівнюваних даних вважали достовірною при р<0,05. Для визначення наявності та ступеня взаємозв’язку між незалежними змінними застосовували парний кореляційний аналіз за Пірсоном; з метою виключення взаємодій між незалежними змінними використовували метод часткових кореляцій.

Результати та їх обговорення

Згідно з даними офісних вимірювань АТ, через 6 міс терапії фіксованою комбінацією валсартан/амлодипін цільовий АТ досягнуто у 31 (77,5%) хворого; при цьому 11 хворих приймали валсартан/амлодипін в дозі 80/5 мг, решта — 160/5 мг. Вихідні показники офісних і амбулаторних вимірювань АТ були зіставні у пацієнтів, які отримували та не отримували розувастатин. В обох групах зафіксовано рівнозначне зниження офісного систолічного (САТ) (15,8 та 16,1% відповідно) і діастолічного АТ (ДАТ) (14,8 та 14,9% відповідно). Зіставна також величина зменшення САТ і ДАТ в цілому за добу і в денний період, тоді як в нічні години спостерігали незначну, але достовірну різницю динаміки САТ — у групі розувастатину зниження становило 13,6%, у групі порівняння — 11,2% (р=0,04) (табл. 1).

Аналіз динаміки структурних показників ЛШ свідчив, що на тлі ефективного контролю АТ в обох групах спостерігали зниження ІММЛШ, проте достовірно більшим воно було у пацієнтів, які отримували розувастатин (9,6±0,2 та 5,7±0,1% відповідно; р=0,04). Зазначимо, що регрес ГЛШ у групі статинотерапії відбувся переважно за рахунок зменшення ТЗС ЛШ з 1,05±0,03 до 0,96±0,03 см (р=0,001), про що свідчить і динаміка відносної товщини стінки ЛШ, яка зменшилася з 0,40±0,01 до 0,37±0,01 у.о. (р=0,003). Змін інших структурних і функціональних показників серця протягом лікувального періоду не було (табл. 2).

При аналізі показників, що відображають функціональний стан нирок, також встановлено позитивний ефект розувастатину. У пацієнтів, які отримували статинотерапію протягом 6 міс, відзначено достовірне зростання ШКФ з 78,9±2,2 до 84,2±2,1 мл/хв/1,73 м² (р=0,03) на тлі зниження рівня креатиніну в крові з 84,0±2,3 до 77,8±2,3 мкмоль/л (р=0,02), тоді як у групі порівняння спостерігали лише тенденцію до поліпшення функції нирок (див. табл. 2). Розувастатин також сприяв більш вираженому регресу мікроальбумінурії (МАУ). У групі статинотерапії екскреція альбуміну з сечею зменшилася на 28,0% (з 19,9±2,2 до 14,3±1,7 мг/л; p=0,01) порівняно з 15,7% (з 18,5±2,0 до 15,6±2,3 мг/л; p=0,02) у хворих, які не отримували статин (p=0,001).

Також вивчено особливості впливу розувастатину на показники системного запалення, вуглеводного і пуринового обміну. Як і очікували, у групі статинотерапії спостерігали значне зниження показників, що характеризують активність запалення низької градації, проте вплив на ці показники продемонструвала й фіксована комбінація валсартан/амлодипін. Так, рівень СРП знизився у групі розувастатину на 29,2% (з 4,48±0,2 до 3,17±0,2 мг/л; р<0,001) проти 11,0% (з 4,24±0,1 до 3,77±0,2 мг/л; р=0,01) у пацієнтів, які не отримували статину. Аналогічні закономірності спостерігали й у динаміці вмісту в крові прозапальних цитокінів ІЛ-6 і ФНП-α, зниження рівня яких було більше ніж у 2 рази суттєвішим у групі розувастатину. Так, вміст ІЛ-6 знизився на 25,4% (із 4,17±0,2 до 3,11±0,3 пг/мл; р=0,01) проти 10,3% (4,24±0,1 до 3,77±0,1 пг/мл; р=0,03), а ФНП-α — на 10,9% (із 0,64±0,01 проти 0,57±0,01 пг/мл; р=0,03) і 4,9% (із 0,61±0,02 проти 0,58±0,01 пг/мл; р>0,05) відповідно у групах із/без застосування розувастатину (рисунок).

Рисунок

Динаміка показників активності системного запалення у групах порівняння

Результати аналізу динаміки показників вуглеводного метаболізму свідчать про відсутність будь-якого негативного впливу розувастатину протягом дослідження. В обох групах спостерігали поліпшення чутливості тканин до інсуліну, про що свідчить зниження індексу НОМА (з 2,97±0,3 до 2,47±0,3 у.о. (р=0,03) та з 2,96±0,2 до 2,41±0,3 у.о. (р=0,02) в 1-й та 2-й групах відповідно) на тлі зниження рівня базального інсуліну (з 12,2±1,3 до 10,5±1,1 мкОд/мл (р=0,02) та з 10,8±0,8 до 8,8±1,0 мкОд/мл (р=0,02) в 1-й та 2-й групах відповідно). Під впливом розувастатину відзначено достовірне, на 10,5%, зниження рівня СК у плазмі крові з 344,8±21,3 до 308,7±15,5 мкмоль/л (р=0,03), чого не спостерігали у хворих, які отримували виключно антигіпертензивну терапію (321,5±22,4 проти 325,1±20,3 мкмоль/л до і після 6 міс лікування; р>0,05).

З метою дослідження наявності та особливостей зв’язку між динамікою характеристик стану органів-мішеней та показниками АТ, системного запалення, вуглеводного і пуринового метаболізму проведено парний кореляційний аналіз за Пірсоном. Його результати свідчать про наявність прямої асоціації між зниженням ІММЛШ та зниженням рівня середньонічного САТ (r=0,41; p=0,03), ФНП-α (r=0,56; p=0,01) і ІЛ-6 (r=0,43; p=0,02). Зв’язок між змінами ІММЛШ та динамікою прозапальних цитокінів носить незалежний від динаміки САТ характер — після поправки на динаміку САТ ці кореляції залишилися достовірними. Поліпшення функції нирок також асоційоване зі зниженням САТ у нічний період (r=–0,39; p=0,02), зі зниженням рівня СК у плазмі крові (r=–0,46; p=0,002), регресом МАУ (r=–0,34; p=0,003), зі зниженням індексу НОМА (r=–0,37; p=0,03) і рівня СРП у крові (r=–0,29; p=0,04). Після поправки на динаміку САТ у нічні години збереглися всі вищезазначені асоціації, крім зв’язку з динамікою СРП та НОМА, що втратили достовірність.

Встановлені асоціації дозволяють обговорювати ймовірні механізми впливу розувастатину на ГЛШ та функцію нирок. З одного боку, незначна, проте достовірна перевага розувастатину в контролі САТ у нічний період може створювати сприятливі умови для регресу ГЛШ і поліпшення ниркового кровотоку, наслідком чого є підвищення ШКФ. У ряді досліджень продемонстровано, що рівень АТ у нічні години тісно корелює з гіпертензивним ураженням органів-мішеней, а його зниження сприяє поліпшенню структурно-функціональних показників серця і нирок і покращенню прогнозу в пацієнтів із ГХ (Hermida R. et al., 2011; Cuspidi C. et al., 2013; Dolan E., O’Brien E., 2016).

Результати досліджень щодо впливу статинів на рівень АТ носять дещо супереч­ливий характер. У дослідженні ASCOT аторвастатин продемонстрував прогностичні переваги на тлі зіставного зниження АТ у групах порівняння (без та з додаванням статину). Проте згідно з дизайном дослідження, рішення щодо антигіпертензивної терапії для досягнення цільового АТ залишається за лікарем, тому оцінювати вплив аторвастатину на рівень АТ в цьому дослідженні некоректно (Sever P.S. et al., 2003). Результати менш масштабних клінічних досліджень свідчать про незначне, в межах 3–5 мм рт. ст., проте достовірне зниження САТ і ДАТ під впливом статинів (Pena M. et al., 2010; Kanaki A.I. et al., 2012). Так, продемонстровано, що застосування ввечері розувастатину в дозі 10 мг паці­єнтам з АГ та дисліпідемією сприяє зниженню середньоденного САТ і ДАТ на 4,7 і 5 мм рт. ст. та середньонічного САТ і ДАТ — на 7,6 і 4,5 мм рт. ст. відповідно (р<0,001 для всіх показників) (Pena M. et al., 2010). У проведеному нами дослідженні пацієнти також застосовували розувастатин у вечірні години, що сприяло більш вираженому зниженню САТ у нічний період і, можливо, стало підґрунтям для органопротекторних ефектів цього статину.

З іншого боку, зниження ІММЛШ при застосуванні розувастатину було прямо, незалежно від динаміки АТ, асоційоване зі зниженням активності системного запалення. Розувастатин сприяв значному зниженню вмісту в крові прозапальних цитокінів і СРП, що може зумовлювати сприятливий вплив на міокард. У ряді досліджень показано, що прозапальні цитокіни (ІЛ-6, ІЛ-17, ФНП-α) здатні індукувати гіпертрофію та фіброз, тоді як пригнічення їх синтезу має позитивні наслідки щодо кардіоміоцитів та екстрацелюлярного матриксу (Sano M. et al., 2010; Wang G. et al., 2010). Молекулярні механізми цього впливу ще остаточно не з’ясовані та є предметом активного вивчення. Один із можливих механізмів полягає у пригніченні синтезу ФНП-α, який є тригером продукції матрикс­них металопротеїназ, що регулюють процеси деградації екстрацелюлярного матриксу і, відповідно, гіпертрофії та фіброзу міокарда (Savarese G. et al., 2013). Крім того, встановлено, що ключовим медіатором кардіопротекторного ефекту статинів є обмінний фактор гуанінового нуклеотиду SmgGDS, який регулює активність білків (маленьких G-протеїнів), що виконують сигнальні функції в розвитку гіпертрофії та фіброзу міокарда (Kudo S. et al., 2016).

Результати метааналізу G. Savarese та співавторів (2013) не залишають сумнівів щодо нефропротекторного потенціалу статинів, а саме аторва- та розувастатину. Цей метааналіз охопив 23 дослідження, в які загалом включено 29 147 пацієнтів із високим ризиком серцево-судинних ускладнень, і мав за мету порівняти вплив аторвастатину і розувастатину на ШКФ та розвиток протеїнурії. Показано, що в гілці плацебо темпи зниження ШКФ знач­но вищі, ніж у групі статинотерапії, при цьому нефропротекторні ефекти аторвастатину і розувастатину достовірно не відрізнялися. У проведеному нами дослідженні також відзначено підвищення ШКФ та зменшення екскреції альбуміну з сечею у групі розувастатину, однак, на відміну від ситуації з ІММЛШ, поліпшення функції нирок не було самостійно асоційоване зі зниженням активності системного запалення. Підвищення ШКФ пов’язане зі зниженням рівня СК у плазмі крові під впливом розувастатину, що також продемонстровано в поодиноких дослідженнях як із розувастатином, так і з аторва- та симвастатином. При цьому зазначимо, що цей ефект імовірно не є наслідком поліпшення функції нирок, оскільки спостерігається й за відсутності динаміки ШКФ (Ogata N. et al., 2010). Ймовірно, зниження рівня СК у плазмі крові робить додатковий внесок у нефропротекцію завдяки поліпшенню функції ендотелію через зниження інтенсивності окисного стресу.

Підсумовуючи, можна зробити висновок, що застосування розувастатину в пацієнтів із ГХ сприяє регресу ГЛШ і поліпшенню функціонального стану нирок. Органопротекторні властивості розува­статину, ймовірно, зумовлені не лише більш вираженим впливом на рівень АТ у нічні години, а й позитивними протизапальними і метаболічними ефектами.

Висновки

1. Додавання розувастатину до фіксованої комбінації валсартан/амлодипін сприяє більш вираженому зниженню САТ у нічний період, проте не впливає на середньоденний, а також офісний АТ.

2. У пацієнтів із ГХ під впливом розува­статину спостерігається більш суттєвий регрес ГЛШ порівняно із хворими, які отримували лише антигіпертензивну терапію: зниження ІММЛШ на 9,6 та 5,7% відповідно (р=0,04).

3. Регрес ГЛШ прямо корелює зі зниженням рівня середньонічного САТ та зменшенням вмісту ФНП-α і ІЛ-6 у крові. Зв’язок між змінами ІММЛШ та динамікою прозапальних цитокінів носить незалежний від динаміки САТ характер.

4. Розувастатин сприяє поліпшенню функції нирок, що проявляється у достовірному підвищенні ШКФ на 6,7% та суттєвому регресі МАУ на 28%, тоді як у групі виключно антигіпертензивної терапії ШКФ достовірно не змінилась, а рівень екскреції альбуміну з сечею знизився на 15,7%.

5. Підвищення ШКФ зворотно асоційоване зі зниженням САТ у нічний період, а також зі зниженням рівня СК у плазмі крові та екскреції альбуміну з сечею незалежно від динаміки САТ.

Список використаної літератури

• Міщенко Л.А. (2012) Предиктори прогресування гіпертрофії лівого шлуночка у хворих на гіпертонічну хворобу. Укр. кардіол. журн., 6: 110–116.
• Міщенко Л.А. (2015) Предиктори погіршення функціонального стану нирок у хворих на гіпертонічну хворобу. Укр. кардіол. журн., 4: 47–52.
• Burridge K., Wennerberg K. (2004) Rho and Rac take center stage. Cell, 116(2): 167–179.
• Cuspidi C., Facchetti R., Bombelli M. et al. (2013) Nighttime blood pressure and new-onset left ventricular hypertrophy: findings from the Pamela population. Hypertension, 62(1): 78–84.
• Dolan E., O’Brien E. (2016) Nocturnal blood pressure relates more closely to kidney disease in the Dublin outcome study. J. Hypertens., 34 Suppl. 2, 23 p.
• Hermida R., Ayala D., Mojon A. et al. (2011) Decreasing sleeptime blood pressure determined by ambulatory monitoring reduces cardiovascular risk. J. Am. Coll. Cardiol., 58: 1165–1167.
• Kanaki A.I., Sarafidis P.A., Georgianos P.I. et al. (2012) Low-dose atorvastatin reduces ambulatory blood pressure in patients with mild hypertension and hypercholesterolaemia: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. J. Hum. Hypertens., 26(10): 577–584.
• Kudo S., Satoh K., Nogi M. et al. (2016) SmgGDS as a Crucial Mediator of the Inhibitory Effects of Statins on Cardiac Hypertrophy and Fibrosis: Novel Mechanism of the Pleiotropic Effects of Statins. Hypertension, 67(5): 878–889.
• Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H. et al., CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) (2009) A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann. Intern. Med., 150(9): 604–612.
• Ogata N., Fujimori S., Oka Y., Kaneko K. (2010) Effects of three strong statins (atorvastatin, pitavastatin, and rosuvastatin) on serum uric acid levels in dyslipidemic patients. Nucleosides Nucleotides Nucleic. Acids., 29(4–6): 321–324.
• Pena M., Lopez J.E., Hermida A. (2010) Effects of rosuvastatin on blood pressure in hypertensive subjects with dyslipidemia. J. Hypertens., 28, (Suppl. A) 145 p.
• Poulikakos D., Ross L., Recio-Mayoral A. et al. (2014) Left ventricular hypertrophy and endothelial dysfunction in chronic kidney disease. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging., 15(1): 56–61.
• Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. et al., JUPITER Study Group (2008) Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N. Engl. J. Med., 359(21): 2195–2207.
• Sano M., Fukuda K., Kodama H. et al. (2000) Interleukin-6 family of cytokines mediate angiotensin II-induced cardiac hypertrophy in rodent cardiomyocytes. J. Biol. Chem., 275(38): 29717–29723.
• Savarese G., Musella F., Volpe M. et al. (2013) Effects of atorvastatin and rosuvastatin on renal function: a meta-analysis. Int. J. Cardiol., 167(6): 2482–2489.
• Sever P.S., Dahlöf B., Poulter N.R. et al.; ASCOT investigators (2003) Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 361(9364): 1149–1158.
• Wang G., Hamid T., Keith R.J. et al. (2010) Cardioprotective and antiapoptotic effects of heme oxygenase-1 in the failing heart. Circulation, 121(17): 1912–1925.
• Yusuf S., Bosch J., Dagenais G. et al., HOPE-3 Investigators (2016) Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N. Engl. J. Med., 374(21): 2021–2031.
• Zhou Q., Liao J.K. (2010) Pleiotropic effects of statins. Basic research and clinical perspectives. Circ. J., 74(5): 818–826.

Адреса для листування:
Міщенко Лариса Анатоліївна
03680, Київ, вул. Народного ополчення, 5
Державна установа «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України»
E-mail: [email protected]